Hовости за възпалителните чревни заболявания



01/06/2016

Възможността за предсказване на развитието на болест на Крон чрез серологични маркери; ефикасност на methotrexate при стероид-зависим колит; профил на безопасност на биологичните средства по време на бременност и кърмене; експериментални медикаменти за лечение на възпалителните чревни заболявания (inflammatory bowel disease - IBD) бяха част от новостите, представени на Седмицата на храносмилателните заболявания (Digestive Disease Week - DDW) (1).

Напредък в ранната диагноза на болестта на Crohn

Choung и сътр. представиха анализ на проучването PREDICTS. Те са проследили лонгитудинално промените в серологичните маркери при 100 души от персонала на американската армия, при които се е развила болестта на Crohn.

Пробите за изследване са взети при всеки участник приблизително 2, 4 и 6 години преди и в момента на поставяне на диагнозата. Изследвани са шест маркера: ASCA-имуноглобулини (Ig)A, ASCA-IgG, anti-OmpC, anti-CBir1, anti-A4-Fla2 и anti-FlaX*. Авторите са оценили връзката между асоциираните с болестта на Crohn антитела и усложненото и неусложненото заболяване.

Резултатите показват, че титрите на ASCA-IgA, ASCA-IgG, anti-A4-Fla2 и anti-FlaX преди поставянето на диагнозата са били по-високи при случаите с болест на Crohn с компликации, в сравнение с групата с неусложнено заболяване.

За отбелязване е, че акумулирането на серумни маркери, които са били установими преди поставянето на диагнозата болест на Крон, е предсказвало повишен риск за по-късни усложнения.

И според по-стари данни от войници в израелската армия и от европейски регистри, определена серология, асоциирана с болестта на Крон, може да предскаже последващото развитие на характерния за заболяването фенотип.

Потвърждаването на наличието на установими серологични маркери, предшестващи поставянето на диагнозата IBD, показва, че хората, които са с повишен риск за развитие на заболяването, могат да бъдат диагностицирани в предклиничната фаза.

Евентуално, биха могли да влязат в съображение по-нататъшни диагностични изследвания или интервенции при тези пациенти преди развитието на симптоми.

Хистологично нормализиране при улцеративния колит и степен на клиничен отговор

След потвърждаването на диагнозата хроничен улцеро-хеморагичен колит (ХУХК), едно от дългосрочните усложнения на заболяването е развитието на колоректален карцином.

В по-рано проведени изследвания бяха идентифицирани различни рискови фактори за възникването на онкологично заболяване в условията на ХУХК, включително степента на разпространеност на колита, наличието на първичен склерозиращ холангит, начало в ранна възраст и наличието на персистиращо възпаление.

Според по-ранни наблюдения се смяташе, че задържането на хистологичните изменения с нарушаване на архитектониката на чревните крипти са характерна особеност на ХУХК, която го отличава от остър самоограничаващ се колит.

През последните години данни от Университета в Чикаго показаха, че чрез по-ефективни терапии е възможно да се постигне пълно хистологично нормализиране на мукозата при ХУХК.

Изследователите са оценили дали при пациентите в клинична ремисия, които са постигнали пълно хистологично нормализиране, рискът за релапс е бил по-нисък, отколкото при хората с хистологично “затишие” (липса на остро възпаление, но остатъчна деформация на структурата на криптите).

Проследени са 300 болни, при които е проведена колоноскопия, като при 77 от тях е настъпил клиничен рецидив. Вероятността за такъв е била най-висока при участниците с остатъчна хистологична активност, включително и тези с хистологично „затишие“, в сравнение с хората с пълно нормализиране на хистологията.

Никакви други фактори от страна на болестта, демографски или свързани с медикаментите характеристики, не са показали статистически значима връзка с честотата на клиничен релапс.

Важността на пълната хистологична нормализация се подкрепя и от ретроспективно проучване на възрастни пациенти с улцеративен колит, които са имали ендоскопско затишие на болестта и които са проследени за поне 12 месеца.

Сред 77 участници времето за настъпване на релапс е било по-кратко при тези с остатъчна хистологична активност. Данните от мултивариационния анализ показват, че наличието на базална плазмацитоза е свързано с по-кратък период от време до настъпването на релапс и с релапс на заболяването в рамките на 18 месеца.

Methotrexate при стероид-зависим улцеративен колит

Carbonnel и сътр. съобщават резултатите от проспективно, мултицентърно, рандомизирано контролирано проучване, сравняващо подкожното или интрамускулното приложение на methotrexate (MTX) с плацебо при пациентите със стероид-зависим улцеративен колит.

Превъзходството МТХ спрямо плацебо при постигането на успех на 16-ата седмица (дефиниран според скора на Mayo clinic** 1 и с пълно прекратяване на стероидите) не е било статистически значимо.

Вторичните показатели за ефективност като клинична ремисия без стероиди на 16-ата седмица са наблюдавани при 42% oт пациентите, лекувани с метотрексат, в сравнение с 23.5% от болните, получавали плацебо.

Въпреки че парентерално приложеният МТХ не е превъзхождал сигнификантно плацебо по отношение на първичния краен показател, ремисии без прием на стероиди са наблюдавани при значително по-голям брой пациенти.

Резултатите от проучването MERIT-UC за лечение с МТХ при стероид-зависим улцеративен колит се очакват с нетърпение.

Ускорено адаптиране на дозата при IBD

Мониторирането на биологичната терапия навлиза все повече в клиничната практика като ефективен подход за оценка и лечение на вторичната загуба на отговора към анти-TNF (тумор некротичен фактор) медикаментите при пациентите с IBD.

Но проследяването на терапевтичните нива на лекарствените средства на базата на минималните концентрации е свързано с някои затруднения, включително забавяне между определянето им и адаптиране на дозата на следващата апликация.

В опит да покажат, че не е необходимо отлагане на адаптирането на дозата, Hoekman и сътр. са изследвали връзката между минималните и интермедиерните концентрации на infliximab на седмици 4 и 6 след провеждането на поддържащи инфузии при пациенти с болест на Crohn в клинична ремисия.

Предварителният линеарен регресионнен анализ показва отлична корелация между концентрациите на инфликсимаб на четвъртата и на шестата седмица след вливането му и минималните концентрации на осмата седмица.

Специалистите се надяват, че тези и други данни ще помогнат за създаването на алгоритъм, предсказващ минималните нива предварително и във времеви диапазон, позволяващ навременно адаптиране на дозата.

Безопасност на биологичните средства при бременност и кърмене

Julsgaard и сътр. са изследвали кръв от пъпна връв на 80 новородени, които са били изложени на infliximab или adalimumab, и са анализирали връзката между лекарствените нива при майката и при бебето.

Използвани са както мултивариационен, така и логистичен регресионен анализ за определяне на факторите, повлияващи нивата на медикамента при новородените. Изследователите са установили силно изразена корелация между тези стойности в серума на майката и в кръвта от пъпна връв.

Както се очаква, е наблюдавана обратнопропорционална зависимост между времето на последната експозиция на лекарственото средство и нивата му при майката и в умбиликалната кръв. За отбелязване е, че средното време за настъпване на клирънс е било шест месеца както за infliximab, така и за adalimumab.

Серумните нива са били сигнификантно по-ниски, когато лечението е прекратено преди 30-ата гестационна седмица, и средното време до настъпване на клирънс е било шест месеца.

Изследователите не са установили повишен риск за неблагоприятен изход от бременността или по отношение на развитието на детето, но отбелязват, че настъпването на клирънс е отнело до 12 месеца при някои новородени, което може да повлияе препоръките за приложение на живи ваксини, с изключение на случаите с документиран клирънс.

Все още продължаващото проучване PIANO изследва голяма кохорта бременни жени с IBD. Една от неговите цели е да се определи дали биологичните средства са установими в кърмата и дали кърменето по време на лечение с тези лекарствени средства или с имуносупресивни медикаменти оказва влияние върху растежа, развитието или възникването на инфекции при децата, родени от майки с IBD.

Тези изследователи са успели да получат проби от 20 майки (11 получавали infliximab, 6 - adalimumab и 3 - certolizumab). Те съобщават, че жените на имуносупресивна терапия е по-малко вероятно да кърмят, отколкото жените, които получават биологични средства или които не приемат медикаменти, въпреки че продължителността на кърменето е сходна при двете групи (приблизително седем месеца).

Средното наддаване на тегло и нарастването на дължина при бебетата през първата година не се е различавало на базата на лекарствената експозиция in utero, по време на третия триместър или кърменето, като показателите за растежа са били сходни при всички групи във възрастта до 12 месеца.

Честотата на инфекции след първата година е била сходна при кърмените бебета, независимо от това дали те са били изложени на медикаментозна терапия или не. Въпреки че обсервационното проучване все още продължава, тези резултати са окуражаващи по отношение на безопасността на TNF инхибиторите по време на бременност и кърмене.

Болест на Crohn в постоперативния период

Мултицентърно изпитване, оценяващо приложението на infliximab в постоперативния период при болест Crohn, беше представено от Regueiro и сътр. PREVENT е глобално, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изследване, в което са включени пациенти с „повишен риск“ за рецидив на болестта на Крон след илеоколична резекция.

Участниците са рандомизирани да получават infliximab 5 mg/kg или плацебо на всеки осем седмици в продължение на почти четири години. Не е приложена натоварваща доза. Първичният краен показател е бил настъпване на клиничeн рецидив преди 76-ата седмица. Главният вторичен краен показател е бил ендоскопският рецидив.

Въпреки че първичният краен показател не е постигнат на седмици 76 или 104, е имало ясни данни за по-леко изразени ендоскопски изменения на 76-ата седмица при лекуваните с infliximab.

Резултатите са разочароващи от клинична гледна точка, но изглежда, че постоперативното приложение на медикамента отлага последващите клинични рецидиви. За да се получат обективни данни за клиничните ползи, ще са необходими повече от няколко години на наблюдение.

Експериментални медикаменти за IBD

Бяха представени резултатите от фаза 2 проучване за три потенциални медикамента, които се разработват за IBD.

Данните от по-рано проведени и продължаващи в момента проучвания с антитела, насочени срещу p40 субединицата, която е обща за интерлевкин (IL)-12 и IL-23, показаха, че те са ефективни при пациентите с болест на Крон, при които не е постигнат терапевтичен успех с инхибитори на TNF.

MEDI2070 е специфично IgG2 моноклонално антитяло, което се свързва с p19 единицата и е насочено срещу IL-23. То e оценено в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при хора с болест на Крон, при които анти-TNF терапията е била неуспешна.

Изследователите са демонстрирали статистически сигнификантни предимства по отношение на клиничния отговор, настъпването на ремисия и понижаването на стойностите на C-реактивния протеин (CRP) и на фекалния калпротектин на осмата седмица.

Представени бяха и две фаза 2 изследвания върху инхибирането на мукозната васкуларна адресин клетъчна адхезионна молекула (mucosal vascular addressin cell adhesion molecule -MAdCAM 1).

PF-00547659 е напълно човешко моноклонално антитяло, което свързва MAdCAM към ендотелните клетки. Sandborn и Reinisch докладваха резултатите от проучвания съответно при болест на Крон (проучване OPERA) и при улцеративен колит (изпитване TURANDOT).

При пациентите с болест на Крон не е бил постигнат първичният краен показател поради по-висок от очаквания отговор към плацебо. Но при случаите с повишени изходни нива на CRP са наблюдавани по-добри резултати с PF-00547659, отколкото с плацебо.

В проучването TURANDOT, обаче, са установени сигнификантни различия между анти-MAdCAM антитялото и плацебо след 12 седмици на лечение, въпреки че степените на клинична ремисия са били относително ниски (11-17% спрямо 2.7% за плацебо).

Друг подход за инхибиране на преминаването на лимфоцити към червата включва блокиране на рецепторите 1 и 5 за сфингозин-1-фосфатаза (sphingosine-1-phosphate - S1P), което предотвратява излизането на тези клетки към кръвотока и тъканите.

RPC 1063 (ozanimod) е модулатор на S1P-рецепторите за перорално приложение, който е в клинична фаза на развитие за приложение при множествена склероза и улцеративен колит.

Проучването TOUCHSTONE е фаза 2, осемседмично проучване, оценяващо ефекта на ниски и на високи дози ozanimod при 197 пациенти с умерено тежък до тежък улцеративен колит. Активното лечение е превъзхождало плацебо по отношение на честотата на клинична ремисия и степента на терапевтичния отговор.

Профилът на безопасност на ozanimod е бил отличен, като най-често наблюдаваните нежелани явления са били свързани с подлежащото заболяване. Тези резултати са обещаващи за лекарствено средство с нов механизъм на действие при улцеративния колит. (ЗВ)

Акроними на клиничните проучвания:

PREDICTS - Proteomic Research and Discovery in Crohn’s disease Translational Science

Merit-UC - Methotrexate in Induction and Maintenance of Steroid Free Remission in Ulcerative Colitis

PIANO - Multicenter National Prospective Study of Pregnancy and Neonatal Outcomes in Women with Inflammatory Bowel Disease

IBD OPERA Database: Inflammatory Bowel Disease - Outcomes, Preferences, Education, Resource Utilization, Assessment Database - Crohn’s Protocol

* ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies) - антитела срещу Saccharomyces cerevisiae

аnti-OmpC (outer membrane protein C) - антитела срещу външен мембранен протеин С

аnti-CBir1 (Clostridium species antibodies) - антитела срещу Clostridium

anti-A4-Fla2 и anti-FlaX - антитела срещу флагелин 2 и Х

** Мayo Clinic Score за активността на улцеративния колит се изчислява на базата на следните показатели: честота на изхожданията, ректално кървене, ендоскопска находка и оценка на заболяването от лекаря. Стойността му може да бъде от 0 до 12, като по-високите стойности говорят за по-голяма активност на заболяването.

Използван източник:

1. Hanauer S. Highlights in clinical inflammatory bowel disease. Digestive Disease Week (DDW) 2015. Medscape Gastroenterology www.medscape.com/viewarticle/851368