Хепатоцелуларен карцином



01/06/2016

Д-р Соня Банова, проф. д-р Искрен Коцев, д.м.н.

УМБАЛ Св. Марина - Варна

Клиника по гастроентерология

Еmail: s_banova@abv.bg

Хепатоцелуларният карцином е първичен злокачествен тумор на черния дроб с нарастваща честота и висока смъртност. Необходимостта от подобряване на ранната диагностика налага по-задълбочено познаване на канцерогенезата и рисковите фактори на заболяването, като и използването на нови образни и морфологични методи за откриването му. Лечението в по-ранен стадий на хепатоцелуларния карцином подобрява качеството и продължителността на живота на болните.

Хепатоцелуларният карцином (ХЦК, hepatocellular carcinoma - HCC) е най-честият първичен рак на черния дроб. Нарастващата честота (от 626 000 болни в света през 2002 година до 782 451 - за 2012 година) и смъртност от над 746 000 души за 2012 година го поставят на второ място при мъжете и на шесто място при жените като причина за смърт от онкологично заболяване (1).

Смъртността е най-висока в напредналия стадий на ХЦК - 5-годишната преживяемост е под 10% (2). Много често тогава се появяват и първите симптоми, които не се различават от тези при основното заболяване - чернодробна цироза.

Подозрение за ХЦК възниква при внезапна декомпенсация на компенсирана до този момент цироза, изразяваща се с асцит, енцефалопатия, иктер, кървене от варици. Най-честият и първи симптом е болка в десен хипохондриум и/или в епигастриума - при 59-95% от случаите.

Останалите симптоми са: загуба на тегло - 34-71%, слабост - 22-53%, подуване на корема - 28-43%, неспецифични гастроинтестинални симптоми - 25-28%, жълтеница - 5-26% (3).

При ХЦК са известни и някои редки паранеопластични синдроми: В-хипогликемия - при <5%, резултат на повишените метаболитни нужди от страна на тумора и на секреция на инсулиноподобен растежен фактор-II; еритроцитоза <10%, тромбоцитоза, хиперкалциемия при костни метастази; кожни прояви - дерматомиозит, пемфигоид, акантозис нигриканс, питириазис ротунда, мигриращ тромбофлебит (3).

Туморът нараства бавно и незабелязано, поради което остава недиагностициран дълго време. Това се обяснява с естеството на протичане на патогенезата при ХЦК, която има три основни фази:

1. Инициация: поява на генетичен дефект, по правило поправим

2. Промоция: при инициираните хепатоцити започва митоза и генетичният дефект се предава на дъщерните клетки

3. Прогресия: клонова експанзия на малигнизирали (ракови) клетки

В този процес участват разнообразни стимули както от околната среда, така и от микро средата на черния дроб: инфекциозни патогени, включващи хепатоторопни вируси, интрахепатални клетъчни субпопулации и не-клетъчни фактори, включващи хипоксия и ектрацелуларен клетъчен матрикс.

Рискови и протективни фактори за ХЦК

В 80-90% от случаите, ХЦК възниква на база на хроничен вирусен хепатит В или С и чернодробна цироза, независимо от нейната етиология - хроничен хепатит В (HBV), хроничен хепатит С (HCV), етанолова злоупотреба и хемохроматоза (1, 4).

От 3 до 5% от пациентите с цироза развиват ХЦК годишно (5). Други, по-редки заболявания на фона на които се развива ХЦК, са болест на Уилсън и алфа1 антитрипсинов дефицит.

Международната агенция за изследване на рака (IARC) приема, че експозицията на тютюн, етанол, радиация, професионални експозиции и медикаменти също повишават карциногенния риск.

Световният фонд за проучвания на рака/Американски институт за изследване на рака (WCRF/AICR) включват като рискови и диета, наднормено тегло, затлъстяване и ниска физическа активност (6).

Nanji A. и сътр. за първи път свързват консумацията на свинско месо с повишаване на риска за развитие на ХЦК (7). Друго голямо европейско кохортно изследванe показа, че рискът за развитие на ХЦК е обратно пропорционален на консумацията на риба, но не открива такава корелация с приема на червено месо (8).

Според мета-анализи, вероятността за развитие на ХЦК е 51-56% по-висока при настоящи пушачи в сравнение с непушачите. Комбинацията на никотина с HCV инфекция има мултиплициращ ефект върху риска за ХЦК (9).

Това се отнася и за алкохолната злоупотреба при пушачи (10). Мета анализ на 19 кохортни проучвания, включващи общо 4445 случая и 5550 починали от рак на черния дроб, доказа 16% по-висок риск при консуматорите на три и повече алкохолни единици* дневно в сравнение с въздържателите.

Установено е, че рискът за ХЦК е право пропорционален на дозата чист етанол, достигайки 46% при 50 g/дневно и 66% при 100 g/дневно (11).

Диабет тип 2 повишава риска за развитие на ХЦК 2.5 пъти, а затлъстяването 17-18% при индекс на телесна маса (BMI) 25-30 и 83-89% при BMI >30 kg/m2 (12). Според някой проучвания, захарният диабет действа като промотър за развитието на ХЦК, влошавайки прогнозата за изхода от заболяването (6, 13).

Важен протективен ефект имат провежданите ваксинационни програми срещу HBV. Последните проучвания установяват, че повишената консумация на чай и кафе намалява риска от ХЦК - съответно с 41% и със 72% (14).

Прогнозата при пациенти с карцином на черния дроб зависи основно от стадия, в който е открито заболяването. Тя е лоша и поради високата честота на рецидиви след лечение - до 70% до петата година (15).

Затова, ранната диагностика и стриктното проследяване на пациентите са изключително важни.

Диагноза

За диагностика на ХЦК се използват серологични маркери, морфологични и образни методи.

Най-широко използван туморен маркер е алфа фетопротеинът (AFP), но той е с ниска чувствителност и специфичност - повишава се и при цироза (11-47%), и при хроничен хепатит (15-58%).

Проучвания установиха и други биомаркери като: Дес-гама карбокси протромбин (DCP, PIVKAII), Голджи протеин 73 (GP73) (16). Цитокератин 19 (CK19) се експресира в случаите на напреднал ХЦК и се смята за лош прогностичен маркер (16-18).

Глипикан-3 (GPC3) при здрави хора и при пациенти с хроничен хепатит липсва в хепатоцитите, но силно се експресира на повърхността на клетките на ХЦК.

Той е с висока чувствителност (54.2%) и специфичност (99.4%). При комбиниране с AFP, диагностичната му стойност се повишава до 90.6%. Пациентите с висока (и циркумферентна) глипикан-3 експресия имат по-лоша прогноза (19).

ХЦК е единственият тумор, който може да бъде доказан само чрез образни методи.

Успехът им се обяснява с процеса на канцерогенеза, при който настъпва неоангеогенеза (образуване на нови съдове) и туморната тъкан има артериално кръвоснабдяване за разлика от околния паренхим, който е с портално.

Типичната образна характеристика на ХЦК по време на контрастиране е хиперехогенен в артериална фаза (wash in феномен) и хипоехогенен в късна фаза (wash out феномен).

Освен компютърна томография (КТ) и магнитно резонансна томография (МРТ) с контраст, място в диагностиката на ХЦК намира и контрастно-усилената ехография (КУУЗ). (20).

Точността на КУУЗ, според резултатите от мултицентрови проучвания, е от 90 до 75%. 90.3% от нодулите при пациенти с хронични чернодробни заболявания проявяват wash in феномен в артериална фаза, но само 69.3% имат wash out в късна фаза.

Трудности има при разграничаване на добре диференциран ХЦК от регенераторни и диспластични възли (13% от случаите) и от интрахепаталния холангиоцелуларен карцином. При тази ситуация се използва друг образен метод - КТ с контраст или МРТ с контраст.

КУУЗ може да се използва като първа стъпка при диагностицирането на чернодробни лезии защото е безвреден, с добра поносимост и по-евтин метод в сравнение с КТ или МРТ (21).

Чувствителността на KT с контраст корелира с размера на туморната лезията: при нодул >2 cm е почти 100%, при 1-2 cm е 40-44%, а при нодули <1 cm спада до 10-33% (22). Този образен метод дава информация за кръвоснабдяването на туморната лезия, за засягането на чернодробни и порталните вени, както и за наличието на локални и далечни метастази.

Полезен е за оценка на ефекта като от локална терапия, така и след резекция и аблация. Персистирането на wash in феномен показва наличие на витална туморна тъкан или рецидив на малигнения процес.

МРТ си приема за най-точния образен метод за ХЦК с чувствителност ~100% за лезии >2 cm; 61.7% при нодули <2 cm (23).

За подобряване на информативността на метода се използват хепатоспецифични контрастни вещества, като Gd-EOB-DTPA (Primovist) или едновременно два контраста, или DWI (diffusion weighted imaging, дифузионна техника при магнитно резонансно изследване), повишаващи чувствителността за малки ХЦК (<2 cm) на 91-93% (24).

При двойно контрастното изследване двете контрастни вещества предоставят допълнителна информация: гадолиновите хелати изобразяват кръвоснабдяването, а SPIO (superparamagnetic iron oxide) - плътността на Купферовите клетки (25).

DWI е магнитно резонансно изследване, базирано на разлики в мобилността на протони между тъканите. В многоклетъчните тъкани, като например в туморните формации, дифузията на водните протони е ограничена. Така, качествени (интензитет на сигнала) и количествени (видим коефициент на дифузия) променливи отразяват тъканния целуларитет и целостта на клетъчните мембрани на тъканите (23).

Според актуалните европейски (EASL) и американски (AASLD) консенсуси, диагнозата ХЦК може да се постави с образни методи, при пациенти с цироза, използвайки 4-фазов мултидетекторен КТ или динамично контрастно усилен МРТ, ако е налице типичен образ за ХЦК. В останалите случай морфологичното потвърждение е задължително (5).

Морфологичната диагностика на ХЦК е с редица трудности. Имунохистохимичната детекция на някои протеини в биопсичен материал и/или резектат подпомагат разграничаването на ранния ХЦК от нодули с високостепенна дисплазия и/или холангиоцелуларен карцином.

Имунохистохимията на глипикан-3 показва висока чувствителност 68-72% и специфичност до 92%. Чувствителността и специфичността се повишават при комбинацията му с други протеинови маркери като: HSP70 (топлинно шоков протеин 70) и GS (глутамин синтетаза), съответно със 72% и със 100% (5).

Стадиране и лечение

Разработени са много класификационни системи за ХЦК: TNM се прилага все по-рядко; други като CLIP (Cancer of Liver Italian Program), GRETCH (Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hеpatocellulaire) и JIS (Japanese Integrated System) са валидирани в съответните страните.

Системата BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) е най-пълната и точна класификация за ХЦК, защото оценява едновременно размера и броя на нодулите, чернодробната функция и общото състояние на пациента (26).

Всеки стадий на ХЦК има съответната първа линия на терапия (3).

В ранния стадий А по BCLC пациентите подлежат на чернодробна резекция/трансплантация. За чернодробна трансплантация са подходящи пациенти, изпълняващи Миланските критерии, които включват: единичен тумор с диаметър </=5 cm или с до 3 тумора, всеки с диаметър </=3 cm; без извън чернодробно разпространение; без съдова инвазия.

За резекция са подходящи тумори, ограничени в един лоб, без подлежаща цироза - експертни хирургични центрове могат да постигнат 5 и 10 години преживяемост съответно от 40% и 26% (среден диаметър на тумора 8.8 cm). За съжаление, тези пациенти са по-малко от 5% от случаите.

Сегментна резекция е ефективна и ако пациентът е с цироза стадий A по Child-Pugh, нивото на серумния билирубин е нормално и няма портална хипертония (отхвърлена чрез образни методи, с нормален брой на тромбоцитите и липса на варици при ендоскопия или при директно измерване на градиента на налягане в чернодробната вена) - тогава 5-годишната преживяемост може да достигне 50% (3).

При пациентите, които не подлежат на резекция, се прилага интра-артериална терапия, при която емболизиращи или терапевтични вещества се вкарват директно в тумора, чрез съответната хранеща артерия.

Уникалното двойно кръвоснабдяване на черния дроб позволява реализирането на този терапевтичен подход. Най-често използваните техники са трансартериална хемоемболизация (transarterial chemoembolization - TACE), със или без лекарствено натоварени частици (DEB), и трансартериална радиоемболизация (TARE).

TARE e форма на брахиотерапия, при която интра-артериално се инжектират микросфери, натоварени с yttrium 90 (90Y) (27).

При пациентите с нерезактабилни туморни маси или такива с противопоказания за операция се използват нови локални методи за лечение с обещаващи резултати.

Популярност набира микровълновата термоаблация (МWA), при която чрез микровълнов генератор, под ехографски контрол, се извършва директно „изгаряне“ на туморната лезия с минимално засягане на околната здрава тъкан. Пълна некроза се постига до 100% от случаите с лезии <3 cm, а средната преживяемост е 19.5 месеца след процедурата (28).

Пациентите в стадий B са хетерогенна група, с различен размер и локализация на тумора и в различна степен нарушена чернодробна функция. Затова експерти разделят В стадия на четири под-групи.

За разграничаването на максимално от минимално туморно засягане се използва „up-to 7“ критерият - броят на нодулите и техните размери не трябва да е >7. Изградените подгрупи на В стадия включват пациенти без сегментна портална тромбоза.

При В1 подгрупата, чернодробната трансплантация (ЧТ) дава много добри резултати - 5-годишна преживяемост - 40%. Но малкото подходящи донори ограничават извършването й, ето защо основният метод е ТАСЕ (29).

При В2 подгрупата, първа линия на терапия е TACE. Отговорът на лечението е 57.5% и 63.9% съответно на трети и шести месец. Средният период на прогресия на заболяването е 18 месеца (26).

При В3 подгрупата, ТАСЕ може да се проведе сред претегляне на риска от декомпенсация. Започването на системна терапия със sorafenib е показано при пациенти в стадий В по Child и компенсирана цироза (26).

При болните от В4 подгрупата, очакваната продължителност на живота е по-скоро свързана с чернодробна дисфункция, в резултат на цирозата, а не с тумора. След ЧТ очакваната 5-годишна преживяемост при тази подгрупа е много добра - 50% (26).

Пациентите в стадий C по BCLC подлежат на терапия със сорафениб - малка перорална молекула мултикиназен инхибитор, който инхибира серин/треонин кинази и BRaf CRAF RTKs, рецепторите на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGFR)-1, -2 и -3 и рецепторите на получения от тромбоцити растежен фактор (PDGFR)-alpha и -beta. Също така е установено, че той има активност и срещу Ckit, Flt-3, и RET пътища (30).

Cорафениб подобрява преживяемостта с 3-4 месеца при тези пациенти (30).

Пациентите в последния стадий (BCLC D) са с лоша прогноза. Те подлежат единствено на палиативни грижи. При тях трансплантация е противопоказна.

* Една алкохолна единица (1АЕ) = 80 милилитра сухо вино (при 12.5% алкохолно съдържание) = 25 милилитра концентрат: водка, ракия, уиски, джин (при 40% алкохолно съдържание) = 200 милилитра бира (при 5% алкохолно съдържание) = 50 милилитра шери, порт (при 20% алкохолно съдържание). При жените е допустим максимален прием на 1 АЕ дневно, а при мъжете - 1 до 2 АЕ.

Използвани източници:

1. Bosch F., Ribes J., Diaz M., Cleries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S5-S16

2. Han L., Lv Y., Guo H. et al. Implications of biomarkers in human hepatocellular carcinoma pathogenesis and therapy. World journal of gastroenterology - WJG. 2014;20(30):10249-61

3. Sleisenger, Fordtran’s. Tumors and Cysts of the Liver. Gastrointestinal and Liver Disease pathophysiology/diagnosis/management. 2010. p. 1569-82

4. Ellervik C., Birgens H., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B. Hemochromatosis genotypes and risk of 31 disease endpoints: meta-analyses including 66,000 cases and 226,000 controls. Hepatology. 2007;46(4):1071-80

5. European Association for the Study of the Liver EOfRaToC. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology. 2012;56(4):908-43

6. Chen J., Han Y., Xu C. et al. Effect of type 2 diabetes mellitus on the risk for hepatocellular carcinoma in chronic liver diseases: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer Prev. 2014

7. Nanji A., French S. Hepatocellular carcinoma. Relationship to wine and pork consumption. Cancer. 1985;56(11):2711-2

8. Fedirko V., Trichopolou A., Bamia C. et al. Consumption of fish and meats and risk of hepatocellular carcinoma: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24(8):2166-73

9. Lee Y., Cohet C., Yang Y. et al. Meta-analysis of epidemiologic studies on cigarette smoking and liver cancer. International journal of epidemiology. 2009;38(6):1497-511

10. Trichopoulos D., Bamia C., Lagiou P. et al. Hepatocellular carcinoma risk factors and disease burden in a European cohort: a nested case-control study. Journal of the National Cancer Institute. 2011;103(22):1686-95

11. Turati F., Galeone C., Rota M. et al. Alcohol and liver cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Annals of Oncology. 2014;25(8):1526-35

12. Chen Y., Wang X., Wang J. et al. Excess body weight and the risk of primary liver cancer: an updated meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer. 2012;48(14):2137-45

13. Abdalla A., Darwish A., Elbanhawy R., Ghouraba A. Hepatocellular carcinoma: An overview of disease epidemiology and risk factors. International Journal of Allied Medical Sciences and Clinical Research (IJAMSCR). 2014;2(3):205-9

14. Bamia C., Lagiou P., Jenab M. et al. Coffee, tea and decaffeinated coffee in relation to hepatocellular carcinoma in a European population: Multicentre, prospective cohort study. International journal of cancer, 2014

15. Poon R. Prevention of recurrence after resection of hepatocellular carcinoma: a daunting challenge. Hepatology. 2011;54(3):757-9

16. Abd El Gawad I., Mossallam G., Radwan N. et al. Comparing prothrombin induced by vitamin K absence-II (PIVKA-II) with the oncofetal proteins glypican-3, Alpha feto protein and carcinoembryonic antigen in diagnosing hepatocellular carcinoma among Egyptian patients. Journal of the Egyptian National Cancer Institute. 2014;26(2):79-85

17. Yang X., Xu Y., Shi G. et al. Cytokeratin 10 and cytokeratin 19: predictive markers for poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients after curative resection. Clinical Cancer Research 2008;14(12):3850-9

18. Zhu K., Dai Z., Zhou J. Biomarkers for hepatocellular carcinoma: progression in early diagnosis, prognosis, and personalized therapy. Biomarker research. 2013;1(1):10

19. Yu J., Xu X., Ma R. et al. Development of a clinical chemiluminescent immunoassay for serum GPC3 and simultaneous measurements alone with AFP and CK19 in diagnosis of hepatocellular carcinoma. Journal of clinical laboratory analysis. 2014

20. Malek N., Schmidt S., Huber P. et al. The diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Deutsches Arzteblatt international. 2014;111(7):101-6

21. Dumitrescu C., Gheonea I., Sandulescu L. et al. Contrast enhanced ultrasound and magnetic resonance imaging in hepatocellular carcinoma diagnosis. Medical Ultrasonography. 2013;15(4):261-7

22. Choi J., Lee J., Sirlin C. CT and MR imaging diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma: Part II. Extracellular Agents, Hepatobiliary Agents, and Ancillary Imaging Features. Radiology. 2014;273(1):30-50

23. Piana G., Trinquart L., Meskine N. et al. New MR imaging criteria with a diffusion-weighted sequence for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in chronic liver diseases. Journal of hepatology. 2011;55(1):126-32

24. Granito A., Galassi M., Piscaglia F. et al. Impact of gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA)-enhanced magnetic resonance on the non-invasive diagnosis of small hepatocellular carcinoma: a prospective study. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013;37(3):355-63

25. Hanna R., Kased N., Kwan S. et al. Double-contrast MRI for accurate staging of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. AJR American journal of roentgenology. 2008;190(1):47-57

26. Bolondi L., Burroughs A., Dufour J. et al. Heterogeneity of patients with intermediate (BCLC B) Hepatocellular Carcinoma: proposal for a subclassification to facilitate treatment decisions. Seminars in liver disease. 2012;32(4):348-59

27. Kennedy A., Sangro B. Nonsurgical treatment for localized hepatocellular carcinoma. Current oncology reports. 2014;16(3):373

28. Poggi G., Montagna B. et al. Microwave ablation of hepatocellular carcinoma using a new percutaneous device: preliminary results. Anticancer research. 2013;33(3):1221-7

29. Yang T., Lin C., Zhai J. et al. Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging. Journal of cancer research and clinical oncology. 2012;138(7):1121-9

30. Patel A., Sun W. Molecular targeted therapy in hepatocellular carcinoma: from biology to clinical practice and future. Current treatment options in oncology. 2014;15(3):380-94