Дефицит на витамин В12 – диагноза, симптоми, лечение



01/06/2016

Най-често срещаната форма на дефицит на витамин В12 е автоимунното заболяване пернициозна анемия; диагностицирането на дефицита се базира на определяне на серумните нива на витамина и на стойностите на метилмалоновата киселина или на хомоцистеина; освен за парентерално лечение, вече има възможност и за провеждане на перорална терапия с витамин В12, според статия, публикувана в New England Journal (1).

Навременното разпознаване и лечение на дефицита на витамин В12 са от особена важност, тъй като това е една обратима причина за костномозъчна недостатъчност и за демиелинизиращо заболяване на централната нервна система (ЦНС).

Витамин В12 (cobalamin) се синтезира от микроорганизми и се установява в минимални количества предимно в храните от животински произход. Абсорбцията в гастроинтестиналния тракт (ГИТ) зависи от наличието на интристик фактор (intrinsic factor - IF), който се продуцира от париеталните клетки на стомаха, както и от наличието на рецептор (cubam receptor) в дисталния илеум.

Най-честата причина за дефицит на витамин B12 е понижение на нивата на IF поради автоимунен атрофичен гастрит. В миналото дефицитът се означаваше като „пернициозна анемия“ („pernicious“ - пагубна, увреждаща, летална), въпреки че при повечето пациенти се наблюдават предимно неврологични прояви.

Патофизиология на дефицита на витамин B12

Витамин B12 е кофактор на два ензима: метионинсинтаза и 1-метилмалонил-коензим А мутаза. Взаимодействието между фолата и витамин B12 е отговорно за мегалобластната анемия, която се наблюдава при дефицит и на двата витамина.

Нарушен синхрон между съзряването на цитоплазмата и на ядрото води до макроцитоза, незрялост на ядрата и хиперсегментация на гранулоцитите в периферната кръв.

Костният мозък става хиперцелуларен и диспластичен и измененията в него могат да бъдат погрешно отдадени на остра левкемия.

Витамин B12 е необходим за развитието и първоначалната миелинизация на ЦНС, както и за поддържането на нормалните й функции. При негов дефицит може да се наблюдава демиелинизиране на цервикалните и торакалните дорзални и латерални колони на гръбначния мозък, понякога демиелинизация на краниалните и на периферните нерви и демиелинизация на бялото мозъчно вещество (субакутна комбинирана дегенерация).

При патоанатомично изследване се установява спонгиозна дегенерация поради загуба на и оток на миелиновите обвивки. Тази дегенерация се визуализира при магнитно резонансно изобразяване (MRI).

Поради все още неизяснени причини, тежестта на мегалобластната анемия е обратно пропорционална на степента на неврологична дисфункция. По-редки състояния, асоциирани с дефицит на витамин B12, включват глосит, малабсорбция, инфертилитет и тромбоза (включително и тромбоза в необичайни локализации, като например церебралните венозни синуси).

Тромбозата се отдава на изразената хиперхомоцистеинемия, която се наблюдава при тежките случаи на дефицит на витамин В12. Понякога болните имат хиперпигментация, която търпи обратно развитие на фона на терапията.

Причини за дефицит на витамин B12

По-долу е обсъдена пернициозната анемия, която е най-често срещаната причина за дефицит на витамина в световен мащаб.

Пернициозна анемия

Пернициозната анемия (ПА, синоними: анемия на Addison***, анемия на Biermer, анемия на Addison-Biermer) е автоимунен гастрит, възникващ в резултат на разрушаване на париеталните клетки на стомаха и липса на IF, който да свързва приетия витамин В12. Имунният отговор е насочен срещу стомашната H/K-аденозинтрифосфатаза, което води до ахлорхидрия.

ПА често е свързана и с други автоимунни нарушения - болест на Graves, болест на Crohn, диабет тип 1, витилиго. Дали Helicobacter pylori участва във възникването на патологичния процес все още не е уточнено.

Честотата на ПА варира от 50 до 4000 случаи на 100 000 души, в зависимост от използваните диагностични критерии. Всички възрастови групи са засегнати, но средната възраст на пациентите е 70-80 години. Заболяването е по-често при хората от африкански и европейски произход, отколкото при тези от азиатски.

По-леки форми на атрофичен гастрит с хипохлорхидрия и неспособност за освобождаване на приетия с храната, свързан с протеини витамин В12, се срещат при около 20% от по-възрастните пациенти.

Хранителен дефицит на витамин В12 при кърмачетата и децата

Децата на майки с недостиг на витамина могат да бъдат родени с дефицит на В12 или той може да настъпи впоследствие, ако детето е на изключително кърмене, като обикновено клинични прояви се наблюдават между четири- и шестмесечна възраст.

Типичните изяви при децата включват нарушено развитие на мозъка, смущения в цялостния растеж и развитие, хипотония, нарушения на храненето, летаргия, тремор, повишена раздразнителност и кома. Образните изследвания на мозъка показват атрофия и забавена миелинизация. Може да е налице и анемия.

Приложението на витамин B12 води до бързо подобрение на симптомите, като при голяма част от децата се наблюдава пълно възстановяване. Колкото е по-продължителен периодът с недостиг на витамина, толкова е по-голяма вероятността за трайни нарушения.

Майките на децата с дефицит на витамин B12 често имат неразпозната пернициозна анемия или може да са с анамнеза за извършен стомашен байпас, за синдром на късото тънко черво или за продължителна вегетерианска или веганска диета.

Други причини за дефицит на витамин B12 при децата могат да бъдат резекции на илеума, синдром на Imerslund-Grasbeck (автозомно-рецесивен дефект на рецептора за витамина в терминалния илеум).

Оценка на дефицита на витамин В12

Както клиничното разпознаване на витаминния дефицит, така и потвърждаването на диагнозата чрез изследвания, могат да бъдат трудни.

Анамнезата на пациента може да включва обусловени от анемията симптоми, гастроинтестинални заболявания и други рискови фактори за малабсорбция (веганска диета), подлежащи нарушения или неврологични симптоми. Най-често срещаните неврологични симптоми са симетрични парестезии или скованост и нарушения на походката.

При физикалния преглед могат да се установят бледост, отоци, пигментни изменения на кожата, иктер или неврологични симптоми, като нарушена чувствителност за вибрации, нарушена позиционна и кожна чувствителност, атаксия, слабост.

Биопсията и аспирацията на костен мозък не са необходими при диагностицирането на мегалобластната анемия и могат да бъдат подвеждащи при случаите с тежка панцитопения с хиперцелуларност; може дори да има цитогенетични абнормности. Всичко това може да доведе до погрешното поставяне на диагнозата остра левкемия.

Образно изследване на гръбначния мозък не е показано при пациентите с известен дефицит на витамин B12, но при случаите с тежка миелопатия, чиято етиология не е уточнена първоначално, се установява характерен хиперинтензитет на T2-изобразяването.

Тестове за изследване на витамин B12

Серумни нива на витамин В12. Първото изследване, което се извършва за потвърждаване на дефицита на витамин В12, е измерване на серумните му нива. Въпреки че екстремно ниските стойности (<100 pg/ml или <73.8 pmol/l) обикновено са асоциирани с клинични симптоми, толкова ниски нива рядко се наблюдават.

Често има както фалшиво позитивни, така и фалшиво негативни стойности (при до 50% от изследванията) при използване на съобщената от лабораторията долна граница на нормата като критерий за дефицит.

Високата честота на фалшиво негативни и фалшиво позитивни резултати може да се дължи на факта, че само 20% от общия измерен витамин B12 е върху носещия клетъчен протеин транскобаламин; останалата част е свързана с хаптокотин - протеин с неизвестна функция.

В повечето лаборатории се извършват автоматизирани тестове за определяне на стойностите на витамин В12. Често няма съответствие между резултатите, когато пробите се изследват от различни лаборатории чрез различни методи.

Тъй като IF се използва като свързващ протеин при провеждането на изследване, насочените срещу него антитела (които са често срещани при пернициозна анемия) трябва да бъдат отстранени химично от пробата, а това може да бъде проблем при автоматизираните тестове.

Резултатите от наскоро проведени проучвания показват нормални или фалшиво високи стойности на витамин В12 при много пациенти с пернициозна анемия. Новите тестове за холотранскобаламин (измерващи насищането на транскобаламина с витамин B12) са умерено подобрение на специфичността в сравнение с изследването на серумните нива на витамина, но все още не са клинично валидирани.

Като се имат предвид ограниченията на наличните в момента изследвания, лекарите не бива да използват съобщената от лабораторията долна граница на нормата за изключване на диагнозата дефицит на витамин В12 при пациентите с типични клинични прояви. Трябва да се вземе предвид и фактът, че често нивата на витамина са ниски при пациенти без метаболитни или клинични данни за неговия дефицит.

Измерване на серумната метилмалонова киселина и на общия хомоцистеин или и на двете е от полза при поставяне на диагнозата дефицит на витамин В12 при нелекувани преди това пациенти.

Техните стойности са значително повишени при почти всички (>98%) болни с клинични симптоми на дефицит на витамин B12, включително и при тези, които имат само неврологични прояви, но не и анемия.

Повишените нива на метилмалонова киселина и на общия хомоцистеин се понижават незабавно след провеждането на лечение и могат да се използват за докуметиране на адекватността на заместителната терапия.

Като се имат предвид ограниченията на изследванията на витамин B12 при потвърждаването на неговия дефицит, може да е оправдано да се определят стойностите на метилмалоновата киселина, на общия хомоцистеин или и на двете при пациентите със суспектни клинични симптоми.

Повишението на метилмалоновата киселина е специфично за дефицит на витамин В12 и нивата й винаги се понижават след провеждането на терапия с витамин В12. Умерено увеличаване (300 до 700 nmol/l) може да се наблюдава при бъбречна недостатъчност.

Но при почти всички болни с мегалобластна анемия или миелопатия стойностите на метилмалоновата киселина са >500 nmol/l, като в 86% от случаите те са >1000 nmol/l.

Нивата на общия серумен хомоцистеин са по-малко специфични, тъй като те са повишени и при дефицит на фолат, при класическата хомоцистинурия и при бъбречна недостатъчност.

Изследвания за установяване на причината за дефицит на витамин В12. Ако пациентът приема достатъчно витамин В12 с храната и е с клинично потвърден дефицит, то тогава може да става дума на случай с малабсорбция.

Позитивният резултат за анитела срещу IF или срещу париеталните клетки е показателен за пернициозна анемия; при тези болни е добре да се проведат изследвания за автоимунни тиреоидни заболявания.

Хроничният атрофичен гастрит може да се диагностицира на базата на повишените серумни нива на гастрина на гладно и на понижените нива на пепсиноген. Някои експерти препоръчват провеждането на ендоскопия за потвърждаване на гастрита и за изключване на стомашен карциноид или други злокачествени заболявания, тъй като рискът за тях е повишен при болните с пернициозна анемия.

Тестът на Schilling, базиран на абсорбцията на радиоактивно белязан витамин В12, вече не се използва.

Лечение на дефицита на витамин B12

Дневните нужди от витамин B12 са 2.4 mcg, но по-високите количества - 4 до 7 mcg на ден, които са характерни за хората, консумиращи месо, или приемащи мултивитамини всеки ден, са асоциирани с по-ниски стойности на метилмалоновата киселина.

По-голямата част от пациентите с клинично изявен дефицит на витамин В12 имат малабсорция и при тях е необходимо да се провежда парентерално или високодозирано перорално заместване на витамина. Адекватната заместителна терапия води до обратно развитие на мегалобластната анемия и до обратно развитие или подобрение на миелопатията.

Парентерално приложение на витамин B12. Съществуват различни схеми за инжекционно приложение на витамин В12 (наричан цианкобаламин в САЩ и хидроксикобаламин в Европа). В организма се задържа около 10% от приложената доза (100 oт 1000 mcg).

Пациентите с тежко изразена симптоматика трябва да получават 1000 mcg от витамина поне няколко пъти седмично за една-две седмици, след това всяка седмица до настъпването на пълно подобрение, последвано от еднократно месечно приложение.

Хематологичният отговор е бърз, с повишение на ретикулоцитния брой след една седмица и с коригиране на мегалобластната анемия след 6-8 седмици. При случаите с тежка анемия и кардиални симптоми е необходимо провеждането на трансфузионна терапия и приложението на диуретици, като стойностите на електролитите трябва да се мониторират.

Първоначално е възможно да настъпи преходно влошаване на неврологичните симптоми, но степента на тяхната изява се понижава в хода на следващите седмици до месеци. Тежестта и давността на неврологичните нарушения преди започването на лечение повлияват евентуалната степен на възстановяване.

Лечението на пернициозната анемия е доживотно. Пациентите, при които допълнителният прием на витамин В12 се прекрати след настъпването на клинично възстановяване, се наблюдава рецидив на неврологичните симптоми след около шест месеца и на мегалобластната анемия - след няколко години.

Високодозирано перорално лечение. Високодозираното перорално лечение е ефективно и става все по-популярно. В проведено преди 45 години проучване е демонстрирано, че 0.5 до 4% oт радиоактивно белязания витамин В12, приет през устата, може да бъде абсорбиран чрез пасивна дифузия както при здравите контроли, така и при пациентите с пернициозна анемия.

Приетите през устата дози от 1000 mcg от витамина доставят ефективно 5 до 40 mcg, дори и когато се приемат с храната. В рандомизирано изпитване е сравнена перорално приетата доза от 2000 mcg дневно с парентералната терапия (седем инжекции на 1000 mcg cyanocobalamin в хода на един месец, последван от еднократно месечно приложение).

Участниците са били пациенти с пернициозна анемия, атрофичен гастрит или анамнеза за резекция на илеума. Резултатите на четвъртия месец показват сходно понижение на средния обем на еритроцитите (mean corpuscular volume - MCV) и повишение на хематокрита и при двете терапевтични групи.

При всички включени в проучването болни (по четири във всяка група) с парестезии, атаксия или нарушения на паметта е настъпило обратно развитие или подобрение на симптоматиката на фона на лечението.

В друго рандомизирано клинично проучване, сравняващо пероралното с интрамускулното приложение на витамин B12 (дози от 1000 mcg, прилагани всекидневно за 10 дни, след това всяка седмица за четири седмици и впоследствие един път месечно), и при двете групи е настъпило сходно подобрение на хематологичните нарушения и повишение на стойностите на витамин В12 след 90 дни на лечение.

При проследяването на пациенти, лекувани с перорално приложен витамин B12, са получени вариабилни резултати - съобщава се за повишени нива на метилмалоновата киселина, хомоцистеина или и на двете при около половината от пациентите с малабсорбция, които два пъти седмично са приемали витамина перорално в дози от 1000 mcg.

При болните с гастректомия, приемали витамин В12 всекидневно в доза от 1500 mcg, нивата на хомоцистеина са били нормални.

Все още липсват данни от дългосрочни проучвания, които да оценят дали пероралното лечение е ефективно, когато витаминът не се приема всеки ден. Изпитвания, проведени с възрастни хора, много от които са били с хроничен атрофичен гастрит, показват, че в 60% от случаите са необходими по-високи дневни дози (>500 mcg дневно), за да се нормализират повишените нива на метилмалонова киселина.

Според поддръжниците на парентералната терапия, този вид лечение е асоцииран с подобрени комплайънс и наблюдение на пациентите, в резултат на по-честите контакти с лекуващия им лекар, докато поддръжниците на пероралната терапия смятат, че тя е свързана с по-добро спазване на лечението поради по-голямото удобство и понижените разходи.

Както в САЩ, така и в Европа (включително и в България) се продават без рецепта таблетки, съдържащи висока доза витамин B12 (500 до 1500 mcg). Съществуват и инжекции, които самият пациент може да си поставя - те са лесни за приложение, на приемлива цена и са ефективни.

Болните трябва да бъдат информирани за предимствата и недостатъците на пероралната и на парентералната терапия, като при тези с пернициозна анемия или малабсорбция трябва да се подчертае необходимостта от провеждането на дългосрочна заместителна терапия.

Изводи за клиничната практика:

- Дефицитът на витамин В12 причинява обратима мегалобластна анемия, демиелинизиращи неврологични заболявания или и двете

- Автоимунният гастрит (пернициозна анемия) е най-често срещаната причина за тежък недостиг на витамиан

- Методологични проблеми могат да компрометират чувствителността и специфичността на съвременните тестове за витамин В12

- Измерването на метилмалоновата киселина, хомоцистеина или и на двете се използва за потвърждаване на дефицита на витамин B12 при нелекуваните пациенти

- За болните с пернициозна анемия или малабсорбция е показана доживотна терапия с витамин B12

- Таблетките, съдържащи високи доза витамин B12 (1000 до 2000 mcg), приемани всекидневно, са също толкова ефикасни, колкото и месечните интрамускулни инжекции, за коригиране на хематологичните и неврологичните нарушения (ЗВ)

* Тестът на Romberg се използва за оценка на проприорецепцията (чувството за позиция на тялото), която изисква нормална функциониране на дорзалните колони на гръбначния стълб.

Пациентът стои изправен със затворени очи. Ако се забележи поклащане, то тогава тестът е положителен. Позитивният тест на Ромберг сочи, че атаксията е сетивна, т.е. обусловена от загубата на проприорецепция. Ако при болния е налице атаксия, но Romberg e отрицателен, то тогава се касае за церебеларна дисфункция.

** Признакът на Lhermitte (наричан още феномен на barber chair) е чувство на преминаване на ток през гърба и крайниците; при много болни той се провокира от навеждане на главата напред. Когато е позитивен, това говори за увреждане на задните колони на гръбначния стълб.

*** През 1850 година английският лекар Thomas Addison описва летална (пернициозна) форма на анемия, която е свързана с патологични промени в стомашната лигавица и липсата на стомашна киселина в стомашния сок (ахлорхидрия). Според Адисон, пациентите с това заболяване имат макроцитоза и макроцитна анемия, глосит и неврологични прояви като парестезии, нарушена походка и други невропсихиатрични симптоми. На този етап е липсвало лечение на заболяването, което бавно, но неминуемо е водело до летален изход.

През 1926 американските лекари Georges Richard Minot и William Parry Murphy (Харвард) докладват за постигнато от тях клинично подобрение при 45 пациенти с пернициозна анемия, консумирали в продължение на две седмици голямо количество черен дроб. През 1934 година Minot, Murphy и George Whipple (който има по-ранни изследвания в тази област, болница Джон Хопкинс) получават Нобеловата награда за медицина за своето откритие.

Tри години по-късно William Castle, също от Харвард, установява, че най-вероятната причина за пернициозната анемия се дължи на липсващо в стомаха вещество, тъй като пациентите с тотална гастректомия често умират от тази анемия. Той нарича това вещество “intrinsic factor” (вътрешен фактор), който се секретира от стомашната лигавица и е необходим за нормалната абсорбция на “extrinsic factor” (външния фактор), доставян с хранителния прием на черен дроб.

През 1948 година почти едновременно два изследователски екипа изолират кристална форма на “extrinsic factor” от черен дроб (K. Folkers и сътр., фирма Merck и E. Lester-Smith и сътр., фирма Glaxo), който е наречен vitamin B12.

През 1956 британската химичка Dorothy Hodgkin описва структурата на голямата молекула на витамин В12, за което получава Нобелова награда за химия през 1964. През 1971 органичният химик Robert Woodward (Нобелова награда през 1965) съобщава, че е синтезирал успешно витамина след 10-годишни усилия. Така, едно фатално заболяване получава лесно за приложение лечение чрез инжектиране на витамин В12. Този подход води до пълно възстановяване на пациентите с пернициозна анемия, без нежелани странични действия.

Д-р Georges Richard Minot е страдал от диабет тип 1, като е един от първите пациенти в света, лекуван с инсулин директно от канадския лекар д-р Фредерик Бантинг - един от двамата откриватели на екстракта от панкреас през 1921 година в Торонто, наречен по-късно инсулин. Това откритие също е отличено с Нобелова награда за медицина през 1923 година. По повод на изследователската работа на Мино в областта на пернициозната анемия, Бантинг коментира: „Инсулинът спаси Мино, а сега неговото откритие ще спаси много други хора“...

Използван източник:

1. Stabler S. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-60 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1113996