Dapagliflozin e с благоприятни сърдечносъдови ефекти



01/06/2016

Приложението на dapagliflozin* при пациенти със захарен диабет тип 2 (ДТ2) и повишен сърдечен риск е свързано с потенциални ползотворни сърдечносъдови ефекти, показаха резултатите от нов мета-анализ публикуван в списание Cardiovascular Diabetology (1).

Сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) са водеща причина за заболеваемост и смъртност при пациентите с ДТ2, които имат два пъти по-висок сърдечен риск, в сравнение с останалата популация. Връзката между ефективния гликемичен контрол и микросъдовия краен изход е добре установена. Всяко повишаване на гликирания хемоглобин (HbA1c) с 1% се свързва с увуличаване на честотата на исхемичната болест на сърцето или на инсулта с 18% (което означава 1.18 пъти).

От друга страна, интензивната глюкозо-понижаваща терапия може да е свързана с повишен риск за епизоди на хипогликемия, които да контрабалансират ползите от приложението й.

Dapagliflozin e селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SLGT2), който блокира реабсорбцията на глюкоза в проксималните тубули на бъбреците и повишава екскрецията й с урината (води до загуба на 60-80 g глюкоза дневно).

С отстраняването на излишната глюкоза в кръвта, медикаментът регулира хипергликемията при пациентите с ДТ2, независимо от наличието на инсулинова резистентност или на дисфункция на бета-клетките (независим от инсулина механизъм).

Ефикасността и профилът на безопасност на dapagliflozin са изследвани в редица клинични проучвания като монотерапия или в комбинация с други антидиабетни медикаменти. Установено е, че той повлиява различни сърдечносъдови рискови фактори, като намаляване на артериалното налягане (основно чрез редукция на телесната мастна тъкан, включително на висцералната адипозна тъкан), намаляване на обиколката на талията, понижаване на нивата на албуминурия и нисък риск за епизоди на хипогликемия.

В настоящия мета-анализ са включени 21 фаза 2b/3 клинични проучвания с общо 9339 пациенти с ДТ2 и разностепенен сърдечносъдов риск, от които 5936 са били на терапия с dapagliflozin 2.5-10 mg самостоятелно или в комбинация с metformin, сулфонилурейно производно като glipizide или glimepiride, тиазолидиндион, инсулин, инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (6668 пациенто-години), а 3403 са получили плацебо или друга сравнителна терапия (3882 пациенто-години).

3214 участници са имали данни за ССЗ (1856 в групата на dapagliflozin и 1358 от контролните случаи), а в напреднала възраст (=/>65 години) и с данни за ССЗ и артериална хипертония са били 707 (в групата с dapagliflozin) и 556 (в контролната група).

Възвикнали са общо 176 значими неблагоприятни сърдечносъдови събития (MACE) плюс нестабилна стенокардия (UA). При анализ на данните в двете групи е установено, че честотата на MACE+UA, както и само на MACE, е намалява прогресивно по време на терапията с dapagliflozin.

Това се е изразило в ползотворен или неутрален ефект по отношение на всички сърдечносъдови събития, включително хоспитализация по повод на сърдечна недостатъчност.

Сърдечносъдовият профил на безопасност на dapagliflozin е изследван и в предрегистационен мета-анализ, който включва всички фаза 2b и фаза 3 клинични изпитвания, според изискванията на американската FDA за оценка на сърдечносъдовия риск при новите терапевтични средства при ДТ2 от EMDAC (Endocrinologic and Metabolic Drug Advisory Committee) (2).

Две нови проучвания с dapa-gliflozin при пациенти с недостатъчно добре контролирана АХ и ДТ2 също показват подобрение в артериалното налягане, телесното тегло и албуминурията.

Предполага се, че ползотворните сърдечносъдови ефекти на SGLT2 инхибиторите като dapagliflozin са многофакторни и включват промени в артериалната ригидност, намаление на кислородните нужди на миокарда, понижение на оксидативния стрес, намаление на симпатиковата активност, вероятно ремоделиране и подобрение на камерната функция.

Влиянието на SGLT2 инхибиторите върху сърдечносъдовите рискови фактори при пациенти с ДТ2 продължава да е обект на научен и клиничен интерес.

В момента се провежда мащабното проучване DECLARE TIMI-58**, което обхваща 17 150 пациенти за период от четири години. То има за цел да установи ефектите на dapagliflozin, прилаган еднократно дневно в доза 10 mg, върху крайния сърдечносъдов изход за среден период от 4.5 години (честота на сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт) при пациенти =/>40 години с ДТ2, установено ССЗ или множество сърдечносъдови рискови фактори.

Forxiga® (dapagliflozin) е одобрен в Европа (3) за лечение на възрастни с ДТ2, като:

- монотерапия при пациенти, които не са постигнали задоволителен гликемичен контрол чрез диета и повишена физическа активност, и не могат да толерират приема на metformin

- допълваща терапия към други антидиабетни медикаменти (включително инсулин), когато самостоятелното им приложение, успоредно с диета и повишена физическа активност, не осигуряват адекватен контрол на диабета. (ИТ)

* Forxiga® (dapagliflozin) 5 и 10 mg филмирани таблетки на AstraZeneca е регистриран в България (www.bda.bg)

** DECLARE-TIMI 58 - Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events www.timi.org/index.php?page=declare-timi-58

За допълнителна информация:

Предимства на dapagliflozin при пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечносъдови заболявания. Доктор Д 2015, бр. 4 www.spisaniemd.bg

Ефекти на dapagliflozin в глюкозната хомеостаза при захарен диабет тип 2. МД, бр. 2, февруари 2015

Dapagliflozin като добавена към metformin терапия при пациенти с диабет тип 2. МД, бр. 5, септември 2014

Dapagliflozin за контрол на диабет тип 2 - за или против? Доктор Д 2011, бр. 2

Dapagliflozin - ефективен за лечение на диабет тип 2 при неадекватен гликемичен контрол с metformin. Доктор Д 2010, бр. 4

Използвани източници:

1.Sonesson C., Johanson P., Johnsson E. et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis Cardiovasc Diabetol 2016; 15 (37) http://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-016-0356-y

2. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry diabetes mellitus: evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf

3. ЕМА Forxiga www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002322/WC500136025.pdf