Съвременни подходи в лечението на обструктивните белодробни заболявания



01/04/2016

Преглед на различните класове медикаменти за лечение на обструктивните белодробни заболявания (бронхиална астма и хронична обструктивна белодробна болест - ХОББ) - клинична употреба, механизъм на действие, фармакокинетика, метаболизъм, фармакодинамика и нежелани ефекти, беше публикуван в списание European Journal of Pharmacology (1).

Инхалаторни кортикостероиди (ИКС). Кортикостероидите (КС) и техните производни задействат много противовъзпалителни и потискат проинфламаторните гени, активирани по време на възпалителния процес, като имат и посттранскрипционни ефекти.

Основното действие на КС е да потисне множеството активирани инфламаторни гени, които кодират цитокини, химиокини, адхезионни молекули, възпалителни ензими и рецептори.

КС (fluticasone furoate, fluticasone propionate, beclo-methasone dipropionate, budesonide, ciclesonide, mometasone furoate, triamcinolone acetonide) се използват за лечение на широк спектър от възпалителни заболявания, включително бронхиална астма (БА, астма) и ХОББ. ИКС намаляват възпалението и симптомите на астма и се считат за най-мощните и ефективни поддържащи медикаменти за дългосрочен контрол на заболяването.

Fluticasone furoate е нов ИКС, който се използва в комбинация с vilanterol (нов дългодействащ бета2-адренергичен агонист) за лечение на астма и ХОББ. FF е създаден чрез сложна молекулярна модификация, която допълнително подобрява фармакологичния профил, а оттам и поносимостта и кoмплайънса на пациента.

Beclomethasone dipropionate (доставян чрез различни инхалаторни устройства) и fluticasone propionate се използват отдавна в лечението на астма и имат отличен терапевтичен профил.

ИКС от второ поколение (mometasone furoate, ciclesonide, fluticasone furoate) са с фармакокинетичен профил, който минимизира системната им бионаличност и инхибира ключовите антиинфламаторни процеси с ефикасност, равна или по-голяма от тази на fluticasone propionate.

Инхалаторният път на приложение на КС е предпочитан, тъй като доставя медикамента директно в белите дробове, където той действа локално и намалява риска за системни странични ефекти, свързани с пероралното или парентерално приложение, се свежда до минимум.

Мускаринови антагонисти (МА). Патофизиологията на обструктивните белодробни заболявания се свързва със стимулиране на парасимпатиковите нерви, което води до повишени бронхоконстрикция и слузна секреция от субмокозните жлези на дихателните пътища.

Антихолинергичните средства са доказано ефективни за лечение на астма и ХОББ, тъй като вагусовият холинергичен тонус е важен фактор за обратимото стесняване на дихателните пътища.

Мускариновите рецептори (мускаринови ацетилхолинови субтипове М1-М5) са свързани с мембранните калиеви и калциеви йонни канали, и активират вътреклетъчните отговори чрез взаимодействие с GTP-свързващи протеини (G-протеини), както и с други сигнални молекули.

Първият инхалаторен МА - ipratropium bromide, инхибира подтипове М1, М2 и М3, последван от tiotropium bromide, който има по-голяма продължителност на действие и кинетична селективност към M1 и M3-рецепторите, поради значително по-бавната скорост на отделяне от М1 и М3 в сравнение с M2-рецепторите.

Следователно, tiotropium е с по-голяма ефективност, подобрява диспнеята и физическия капацитет и намалява хиперинфлацията, като допълнително забавя прогресията при пациенти, които страдат от умерена до тежка ХОББ.

В белите дробове мускариновите рецептори са представени основно върху гладкомускулните, епителните клетки и фибробластите. Антихолинергичните средства се използват главно като бронходилататори, въпреки че е установено, че притежават и противовъзпалителни, антипролиферативни и антиремоделиращи ефекти.

Ремоделирането на малките дихателни пътища е един от основните патогенетични механизми, който уврежда белодробната функция при ХОББ чрез промяна на екстрацелуларния матрикс.

Глюкозаминогликаните, предимно хиалуронова киселина и металопротеазите в матрикса са сред извънклетъчните молекули, които се свързват с тъканното възпаление и ремоделиране при астма и ХОББ.

Инхалаторните МА - ipratro-pium bromide, oxitropium bromide, tiotropium bromide, aclidinium bromide и glycopyrrolate bromide се използват за лечение на ХОББ, а tiotropium bromide (еднократно дневно) е единственият дългодействащ МА, одобрен за лечение на неконтролирана астма.

Новите дългодействащи мускаринови антагонисти (ДДМА) и комбинацията им с ИКС са съвременна перспектива в терапията на ХОББ, а актуалните тенденции са комбиниране в една молекула на двойната фармакологична активност на МА и бета-2-агонистите (МАБА), както и създаване на тройна комбинация в едно инхалаторно устройство.

Левкотриен рецепторни антагонисти (ЛТРА). Левкотриените LTB4 и цистеинил левкотриените (CysLT) - LTC4, LTD4 и LTE4, са мощни медиатори на инфламаторни липиди, получени от 5-липоксигеназата активност, като CysLT, които стимулират CysLT1 и CysLT2-рецепторните подтипове, участват функционално в механизма на възпалението при астма.

ЛТРА (montelukast) са активни срещу CysLT, като блокират Cysl T1 рецепторната им активност, по-лесни са за употреба (перорално приложение) в сравнение с инхалаторните медикаменти и приложението им като контролираща терапия при астма е с доказан ефект при деца и възрастни.

Комбинирана терапия. При пациентите с недобре контролирано с монотерапия заболяване, указанията за лечение на ХОББ (GOLD)* препоръчват комбинирана терапия, включваща два дългодействащи бронходилататори, с различен механизъм на действие.

От друга страна, бета2-агонистите и КС повлияват различни и допълващи се аспекти на възпалителния процес при астма и така и двата класа са необходими за оптималното лечение на пациентите с астма.

Бета-2 адренергичните рецепторни агонисти (бета2-агонисти) релаксират гладката мускулатура на дихателните пътища и водят до бронходилатация чрез взаимодействие с G-протеина, свързан с бета2-адренергичните рецептори, което води до повишаване на концентрацията на вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (цАМФ) и активиране на протеин киназа А.

Допълнително, бета2-агонистите и КС функционират комплементарно, като КС предотвратяват намаляването на действието на бета2-агонистите при продължителна употреба, а те от своя страна потенцират локалното противовъзпалително действие на КС, което обосновава комбинирането им в едно инхалаторно устройство (fluticasone propionate/salmeterol, budesonide/formoterol, fluticasone propionate/formoterol, beclometasone dipropionate/formoterol, fluticasone furoate/vilanterol).

Комбинацията от ИКС и ЛТРА също е възможна и се използва за подобряване на контрола на астмата чрез намаляване на бронхоконстрикцията и възпалението на дихателните пътища.

Биологични имуномодулатори. Съвременните терапевтични подходи при астма и ХОББ включват биологичните терапии, повлияващи специфични молекулни пътища, участващи в патогенезата на тези възпалителни заболявания.

Omalizumab е хуманизирано рекомбинантно моноклонално анти-имуноглобулин Е (IgE) антитяло, одобрено за лечение на умерена до тежка IgE-медиирана алергична астма.

Omalizumab се свързва с Fc частта на циркулиращите IgE, като е доказано, че лечението намалява както нивата на IgE, така и броя на високоафинитетните IgE рецептори върху клетъчната повърхност.

Противовъзпалителни механизми на действие на различните налични медикаменти

ИКС. В резултат на мощните си противовъзпалителните свойства, ИКС са най-ефективните медикаменти за дългосрочен контрол на персистираща астма, като повлияват астматичните симптоми, подобряват белодробната функция и намаляват екзацербациите.

КС рецептори (КСР) се намират във всяка клетка на тялото, като въпреки че няма разлика между тях, са открити генетични различия между КСР на хората, което най-вероятно определя вариациите в терапевтичния отговор.

Смята се, че КС действат като се свързват в клетъчното ядро с регулатори, които контролират транскрипцията на различни провъзпалителни генни продукти и така водят до намаляване на възпалението, причинено от множеството медиатори при астма.

КС навлизат чрез дифузия през клетъчната мембрана, след което се свързват към неактивния КСР комплекс, намиращ се в цитоплазмата на таргетните клетки. Следва свързване на активирания КСР с ДНК и стимулиране на синтеза на противовъзпалителни протеини (трансактивиране) и инхибиране на транскрипцията и синтеза на много проинфламаторни цитокини (трансрепресия).

КС водят до намаляване на броя на Т-лимфоцитите, дендритни клетки, еозинофили и мастни клетки в дихателните пътища, както и на образуването на индуцируем азотен оксид. Трансактивирането, от своя страна, е отговорно за много от неблагоприятните системни ефекти на КС.

КС могат също да потенцират противовъзпалителните свойства на дългодействащите бета2-агонисти (ДДБА) чрез КС медиирано повишаване на броя на бета2-рецепторите (чрез потенциране на рецепторната генна транскрипция) и на ефикасността на свързване на бета2-адренергичните рецептори и Gs протеина (или Gs протеин алфа) субединицата. Резултатът на това синергично взаимодействие с КС е засиленият и по-продължителен клетъчен отговор към бета2-агонистите.

ДДБА. Проучвания показват, че бета2-агонистите намаляват системните маркери за възпаление на дихателните пътища при ХОББ. Установено е, че всички имунни и възпалителни клетки, участващи в имунопатогенезата на ХОББ и БА, експресират бета2-адренергични рецептори, в най-голяма степен неутрофилите, макар и с по-ниска плътност от гладкомускулните клетки на дихателните пътища.

Бета2-агонистите потискат провъзпалителните свойства на моноцити/макрофаги, базофили, еозинофили, мастни клетки, неутрофили, Т-лимфоцити, както и тези на структурните клетки на дихателните пътища (епителни, фибробласти, гладкомускулни) по няколко различни механизми, според които се разделят на сАМР-зависими или сАМР-независими ДДБА, от които formoterol е най-ефективен.

Противовъзпалителният потенциал на ултра дългодействащите бета2-агонисти все още не е добре проучен.

МА. Предизвикват бронходилатация чрез инхибиране на действието на ацетилхолина върху мускариновите рецептори. МА намаляват съпротивлението предимно в централните дихателни пътища, въпреки че има мускаринови рецептори и в гладката мускулатура на малките дихателни пътища, които обаче, не са стимулирани от холинергичните нерви и бета-2 агонистите са от по-голямо значение за намаляване на резистентността на периферните дихателни пътища при пациентите с ХОББ.

ЛТРА. Освобождаването на левкотриен води до бронхоконстрикция, повишена съдова пропускливост, бронхиална хиперреактивност, натрупване на възпалителни клетки и мукусна хиперсекреция.

Инхибирането на действието им в белодробната тъкан намалява възпалителните процеси, помага за овладяване на симптомите и предотвратяване на бъдещи епизоди на астма.

ЛТРА са ефективни самостоятелно и като допълнителна терапия към други контролиращи медикаменти (предимно ИКС) при пациенти с лека до умерена астма. Адитивният им ефект може да позволи намаляване или титриране на необходимата доза ИКС при болни, чиито симптоми са контролирани.

Omalizumab. Инхибира действието на IgE чрез блокиране на свободния серумен IgE и инхибиране на свързването му към клетъчните рецептори. Действа като неутрализиращо антитяло чрез свързване на IgE на същото място, където рецепторът с висок афинитет се свързва с IgE.

Резултатът е инхибиране на IgE ефекторните функции (кръстосано свързване на IgE и задействане на дегранулацията и синтеза на нови химични медиатори от IgE-сенсибилизираните клетки) и последващото активиране на мастоцити и базофили.

Фармакокинетика

КС. Всички КС имат подобна фармакокинетика. Повишената липофилност корелира с по-голяма депозиция на КС в таргетната тъкан на дихателните пътища, увеличен свързващ афинитет и удължено окупиране на КСР и следователно по-малко количество несвързано лекарство за взаимодействие със системните КСР с резултат потенциални нежелани реакции. Липофилността корелира също и с по-бавно освобождаване от респираторната тъкан.

По своята липофилност, КС се подреждат (от най-високата до най-ниската) както следва: mometasone furoate назален спрей, fluticasone propionate, beclomethosone propionate, triam-cinolone и ciclesonide.

При вдишване, значителна част от приетата доза се отлага в устната кухина и фаринкса, където има потенциала да предизвика локални странични ефекти, а може да бъде и погълната и впоследствие абсорбирана от стомашночревния тракт. При изпитването на ИКС за лечение на астма трябва стриктно да се следи деликатния баланс между факторите за безопасност и ефикасност.

ИКС с висока белодробна бионаличност вероятно ще са с подобрена ефикасност, но и с по-голям потенциал за системни странични ефекти, тъй като голяма част от лекарството, депозирано в белия дроб достига циркулацията (системна бионаличност). Повишеният рецепторен афинитет за свързване и по-дългия полуживот също корелират с увеличен потенциал за системни нежелани ефекти.

Бета2-агонисти

Olodaterol е мощен, почти пълен агонист на бета-2 рецепторите in vitro, като за разлика от formoterol и salmeterol (които са съответно с пълен или частичен агонистичен профил за всички бета-адренергични рецептори) е с подобрен профил на селективност.

Olodaterol има бифазен профил на дисоциация от бета2-рецепторите, с бавна компонента (30-40% от всички рецептори) с полуживот на дисоциация >12 часа, което осигурява продължителното му действие.

Vilanterol е мощен, селективен ДДБА с по-висока ефикасност от salmeterol и по-голяма мощност от indacaterol и salbutamol. Освен това, чрез човешки рекомбинантни b1/2/3-адренергични рецептори е доказано, че vilanterol има значително по-голяма бета селективност от formoterol, indacaterol и salbutamol.

Еднократни дози vilanterol (25-100 mcg) при пациенти с ХОББ водят до бърза бронходилатация, с продължителсност над 24 часа.

Formoterol е селективен ДДБА с бързо начало и относително дълго действие (12 часа).

Indacaterol е ултра ДДБА, който е с ефективност и безопасност, подобни на тези на двукратно прилаганите ДДБА. Осигурява подобно симптоматично и по-голямо подобрение на белодробната функция, в сравнение със salmeterol при ХОББ.

Комбинирана терапия

Комбинацията от ДДБА и ИКС ефективно контролира симптомите на хроничните обструктивни белодробни заболявания.

Вече има натрупани достатъчно доказателства и за ползите от комбинирането на ДДБА и МА:

- Добавянето на бета-2 агонист намалява освобождаването на ацетилхолин чрез модулиране на холинергичната невротрансмисия и така усилва релаксацията на бронхиалната гладка мускулатура, индуцирана от МА

- Добавянето на МА може да намали бронхоконстриктивните ефекти на ацетилхолина и така да доведе до усилване на бронходилатацията, предизвикана от бета2-агониста чрез директно стимулиране на гладкомускулните бета2-рецептори

Umeclidinium е нов ДДМА, който (подобно на tiotropium bromide) има силен афинитет към мускариновите ацетилхолинови М3-рецептори. Той се абсорбира бързо, с Tmax (времето за достигане на максимална концентрация) от 5-15 минути и има продължително действие. Налице е фиксирана готова комбинация на umeclidinium с vilanterol в едно инхалаторно устройство.

Клинична употреба

ИКС са ефективни за контролиране на симптомите при пациентите с астма, независимо от възрастта и тежестта на заболяването. Приложението им води до подобряване на качеството на живот на пациентите и на белодробната функция, намаляване на честотата на екзацербациите и може да предотврати развитието на необратими промени на дихателните пътища.

Ниските дози ИКС при пациентите с лека БА подобряват астматичните симптоми (някои от тях са напълно асимптомни), честотата на изострянията и водят до прогресивно подобрение на белодробната функция.

Високите дози ИКС се прилагат за контрол на по-тежка БА, като значително намаляват необходимостта от перорални КС. Едновременният прием на ИКС с бета2-агонисти е ефективен за намаляване на симптомите и подобряване на белодробната функция.

ЛТРА. Montelukast е показан за профилактика на хронична астма при възрастни и деца, може да бъде първа терапевтична линия при пациенти с лека персистираща астма или за допълнителен контрол при пациенти, които са на лечение с ИКС, но са все още симптоматични. Освен това, лечението с montelukast може да осигури допълнителен контрол на симптомите по време на физическо усилие.

Смята се, че благодарение на широкия си спектър на противовъзпалителна активност, montelukast може да повлияе и ремоделирането на дихателните пътища при пациентите с хронична астма. Има данни и за възможността за терапевтична активност и при други болести, като ХОББ (предимно неутрофилна етиология).

ДДМА. Според GOLD, използването на ДДМА или ДДБА за облекчаване на симптомите се препоръчва при пациенти със стабилна, сравнително по-лека ХОББ - GOLD стадий A или B.

При пациентите с умерена до тежка ХОББ, се препоръчва двойна терапия с комбинация от бронходилататори с различни механизми на действие (ДДМА и ДДБА), което подобрява белодробната функция и намалява риска за нежелани ефекти, в сравнение с увеличаване на дозата на единия от бронходилататорите.

Допълнително, има данни за това, че комбинацията ДДМА/ДДБА (umeclidinium/vilanterol, tiotropium/olodaterol) води до по-голямо подобрение на състоянието (намалява диспнеята, използването на спасителни медикаменти, екзацербациите и подобрява качеството на живот) в сравнение с всяка от монотерапиите. (ЕП)

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 80 статии свързани с лечението на астма и ХОББ

* GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease www.goldcopd.com

Използван източник:

1. Kabir E., Morshed N. Different approaches in the treatment of obstructive pulmonary diseases. European Journal of Pharmacology Volume 764, 5 October 2015 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299915301564