Съвременна диагноза на прогресивната системна склероза



01/04/2016

Д-р Севдалина Ламбова, дм

Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, Медицински факултет

Медицински университет - Пловдив, email: drlambova@abv.bg

За определяне и валидиране на критерии за много ранна диагноза на прогресивната системна склероза (ПСС), EUSTAR (European League Against Rheumatism - EULAR Scleroderma Trials and Reasearch) организира провеждането на мултицентров проект VEDOSS (Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis). Той е базиран на схващането, че много ранната диагноза на ПСС дава възможност за ранно започване на лечение и за предотвратяване или забавяне на развитието на органно увреждане.

Алармиращи признаци, които са индикатори за насочване на пациента към център за VEDOSS, са наличието на феномен на Raynaud (ФР), оточни пръсти или склеродактилия и положителни антинуклеарни антитела.

Във VEDOSS центровете пациентите се скринират с капиляроскопия на нокътна гънка и изследване на специфични за склеродермията автоантитела.

Първите резултати от проекта доведоха до валидиране през 2013 година на нови класификационни критерии за ПСС на EULAR (European League Against Rheumatism)/ACR (American College of Rheumatology).

Тези критерии включват специфичните за заболяването капиляроскопски промени и автоантитела (антицентромерни, anti-Scl-70, aнтитела срещу РНК-полимераза III), наличието на телеангиектазии, ФР, оток на пръстите на ръцете, склеродактилия, дигитални улцерации, загуба на тъкан по възглавничките на пръстите на ръцете и пулмоналната артериална хипертония.

За болни с ранен сигурен и вероятен ревматоиден артрит е установено, че започване на лечение с болесто-модифициращи лекарствени средства предпазва от развитие на необратими структурни увреждания.

Към момента медикамент или комбинация от медикаменти не са изучавани при болни с много ранна ПСС или „пресклеродерма“. Мнение на експертите е, че започване на лечение на ранен етап би могло да предотврати или поне да забави развитието на необратима тъканна увреда. Ефектът на терапията при много ранна ПСС предстои да бъде установен.

Патогенеза на ПСС

Патогенезата на ПСС/склеродермия (от гръцки sclero - твърд и derma - кoжа) включва микроангиопатия, фиброза на кожата и различни вътрешни органи и имунна дисфункция.

ПСС се разделя на две основни форми в зависимост от степента на кожното засягане:

1. ПСС с ограничено кожно ангажиране, при която е налице уплътняване на кожата на лицето, шията и на крайниците дистално от лакътни и коленни стави; CREST синдромът е форма на ПСС с ограничено кожно засягане и включва прояви на калциноза, ФР, езофагеално ангажиране, склеродактилия и телеангиектазии (C - calcinosis, R - Raynaud’s phenomenon, E - esophageal involvement, S - sclerodactyly, T - telangiectasia)

2. ПСС с дифузно кожно ангажиране, при която се развива фиброза на кожата на лице, шия, на крайниците дистално и проксимално от лакътни и коленни стави, гърдите, корема и гърба (1)

Наблюдават се и случаи без засягане на кожата (ПСС без кожно засягане/ПСС sine scleroderma).

В САЩ честота на склеродермията е 27.6 случая на 100 000 души при възрастни, а в Европа - 8:100 000 (2). ПСС е рядко заболяване като годишно се регистрират около 20 нови болни на 1 милион души.

Средният брой пациенти с ПСС, които може да срещне лекар от първичната медицинска помощ, е 1-2 за цялата му клиничната практика. Ниската честота на заболяването и наличието на неспецифични симптоми при неговото начало водят до късно поставяне на диагнозата.

Забавянето на диагностицирането на ПСС в някои случаи продължава с години след консултиране с множество специалисти - съдови хирурзи, кардиолози, пулмолози (3).

Поради късното диагностициране и ниската честота на склеродермията, към момента медикамент или комбинация от медикаменти не са изучавани при болни в много ранна фаза на заболяването.

От друга страна е известно, че ранното започване на лечение с болесто-модифициращи лекарствени средства при пациенти със сигурен или вероятен ревматоиден артрит предпазва от развитие на необратими структурни увреждания (4).

Клинични прояви

ФР е един от най-честите клинични симптоми при ПСС (при над 95% от случаите) и обичайно е първа проява на заболяването като предшества, в редица случаи с години изявата на останалите симптоми, особено при пациентите с ограничено кожно ангажиране.

При случаите с дифузно кожно засягане, често заболяването дебютира с прояви на оток на ръцете, кожно уплътняване и, в част от случаите, при някои с артрит (5).

ФР се дължи на рецидивиращ спазъм на малките артерии и артериоли на акралните части, а в еволюцията на заболяването и на трайните патоморфологични съдови промени.

Засяга пръстите на ръцете, стъпалата, като може да се локализира и по върха на носа, ушните миди и езика. Манифестира се в три фази - исхемия, асфиксия и реактивна хиперемия с промени в цвета на кожата от побеляване, до цианоза и почервеняване при възстановяване на кръвотока (6).

Честотата на ФР варира между 2 и 16% като е установена по-висока честота в страните с по-ниски средни годишни температури. В преобладаващата част от случаите се касае за първичен ФР, при който липсват данни за подлежащо заболяване и предоминантно са засегнати жените.

Пациентите с ФР подлежат на проследяване, тъй като в част от случаите може да се изяви системно заболяване на съединителната тъкан (7, 8). Във Фрамингамското проучване (САЩ) е намерена честота на ФР - 9.8% при жени и 8.1% при мъже. В 81% от случаите е установен първичен ФР (9).

Началото на заболяването обичайно е по време на пубертета. Характеризира се със симетрични атаки и с доброкачествено протичане без трофични промени. ФР при ПСС се отличава с тежък клиничен ход и често се усложнява с развитието на дигитални улцерации (10).

Ключова роля за диференциране на първичния от вторичен ФР при склеродермия имат капиляроскопията на нокътна гънка и изследването на антинуклеарни антитела (АНА) включително специфични за заболяването автоантитела - антицентромерни (anticentromere - АCA), антитела срещу топоизомераза I (анти-Scl-70).

Тестът за общи АНА е положителен при около 95% от болните с ПСС. Капиляроскопското изследване се провежда след поставяне на капка имерсионно масло (например, кедрово масло) върху нокътната гънка. Липсата на капиляроскопски признаци за микроангиопатия е утвърден диагностичен критерий за първичния ФР.

При ПСС, капиляроскопското изследване показва наличието на специфични капиляроскопски промени, които се означават с термина “склеродермен” тип капиляроскопска картина. Тя се характеризира с наличието на дилатирани и гигантски капиляри, хеморагии, аваскуларни зони (11, 12).

Cutolo и сътр. (2000) стадират капиляроскопските промени при ПСС като ранна, активна и късна фаза. Ранната фаза се характеризира с поява на дилатирани капиляри, единични гигантски капиляри и хеморагии, които са ранни маркери за микроангиопатия.

Наличието на множество гигантски капиляри и хеморагии, с умерено нарушение в подреждането, са характерните особености на активната фаза, склеродермен тип капиляроскопска картина.

В напредналите фази на болестта се оформят аваскуларни зони и разклонени, храстовидни капиляри, като последните са морфологичен субстрат на неефективната неоангиогенеза (късна фаза) (13).

Специфичната склеродермен тип капиляроскопска картина се установява с висока честота при над 90% от пациентите с ПСС (12, 13, 14, 15, 16) като капиляроскопските промени се явяват рано в хода на заболяването, преди изявата на кожните и висцералните прояви, което дава възможност за използването им за ранна диагноза на заболяването (1).

Някои от компонентите на тази капиляроскопска находка могат да се наблюдават и при други системни заболявания на съединителната тъкан като дерматомиозит, смесена съединително-тъканна болест (ССТБ), недиференцирано заболяване на съединителната тъкан (НЗСТ) и се означават като „склеродермо-подобни“ капиляроскопски промени.

Проследяването на пациенти с ФР е показало, че появата на патологична капиляроскопска находка е с положителна предсказваща стойност от 47% за преход на първичният ФР в системно заболяване на съединителната тъкан във времето, която е по-висока в сравнение с изолираното наличие на положителни АНА. При съчетанието на патологична капиляроскопска картина с положителен тест за АНА предсказващата стойност нараства на 55% (17).

Появата на дигитални улцерации както и на клинични симптоми, различни от ФР, като оток на пръстите на ръцете, кожно уплътняване, склеродактилия, са находки насочващи към начало на ПСС. Koжното уплътняване е основна клинична проява на болестта, което се установява като универсална находка при над 95% от пациентите.

При 1483 болни с ПСС от немски регистър е установено, че 45.5% от случаите са с ограничена форма на ПСС, 32.7% с дифузна форма, 10.9% са със синдром на припокриване и 1.5% са без кожно ангажиране (склеродермия sine scleroderma) (18).

Най-ранните промени по кожата при ПСС включват поява на оток на пръстите на ръцете, най-силно изразен сутрин (оточна фаза), който се последва от уплътняване на кожата (индуративна фаза). При поява на оток на ръцете може да е налице усещане за сутрешна скованост, което налага диференциална диагноза с ранен артрит.

Развитието на двустранен синдром на карпалния канал включително и на недоминантната ръка при еутиреоидни пациенти налага скриниране за дебют на ПСС, oсобено на дифузната форма на болестта (3).

ПСС се характеризира с висока честота на ангажиране на храносмилателна система и по-специално на хранопровода, с клинични прояви на дисфагия, парене зад гръдната кост, в някои случаи кашлица в контекста на езофагеален дисмотилитет и гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), които се установяват в 75-90% от случаите с ПСС.

Въпреки високата честота на ГЕРБ в общата популация, при съчетание на находката с ФР, и евентуална поява на оток на пръстите на ръцете, се изисква бдителност за навременна диагноза на колагенозата (3).

Белодробно засягане има при повече от 70% от случаите с ПСС и е водеща причина за болестност и смъртност при тези болни. Наблюдава се алвеолит, уплътняване на алвеоларните мембрани и/или променена микроваскуларна функция в белодробните структури (2, 19).

Като резултат на засягане на белодробния паренхим и белодробните съдове от патологичния процес при ПСС в част от случаите (10-12%) се развива пулмонална артериална хипертония (ПАХ) (20).

Появата на диспнея и кашлица при физическо усилие налага скриниране за наличие на белодробно ангажиране и ПАХ при пациенти с дебют на заболяването. При болни с установена диагноза ПСС се препоръчва годишен скрининг, защото ПАХ е водеща причина за повишена смъртност при тези пациенти.

При ПСС са налице две основни форми на ПАХ - със и без наличие на пулмофиброза. Изолираната ПАХ в контекста на патология на белодробните съдове, без наличие на белодробна фиброза, е по-честа находка при ПСС с ограничено кожно ангажиране (45%) в сравнение с дифузната кожна форма на болестта (26%) (21) като скоростта на прогресия на диспнеята от началните оплаквания до дихателна недостатъчност с необходимост от кислородотерапия е 6-12 месеца с последващ среден период на преживяемост две години.

За разлика от съдовата форма на ПАХ, при пулмонална хипертония в контекста на интерстициално белодробно ангажиране, прогресията е по-бавна (2 до 10 години) (5).

Развитието на тежка неконтролирана артериална хипертония при пациент с прояви на ФР и оток на пръстите на ръцете изисква изключване на дебют на ПСС с изява на склеродермни ренални кризи.

Акцелериралата хипертония в контекста на склеродермни ренални кризи, когато остане неразпозната и нелекувана, може да се усложни с бъбречна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна аритмия, миокарден инфаркт (3).

Класификационни критерии

Класификационните критерии за ПСС, които се използват в продължение на много години са критериите на Американския колеж по pевматология (American College of Rheumatology - ACR) от 1980 (22).

Те не са синоним на диагностични критерии, но почти винаги отразяват признаците и находките, използвани за поставяне на диагнозата. Класификационните критерии се отличават с по-висока степен на стандартизация и като цяло са с по-малко включващи признаци в сравнение с лекарската диагноза (23, 24).

Класификационните критерии на ACR за ПСС са със специфичност 98% и при използването им неточна диагноза на колагенозата е малко вероятна. Тяхната чувствителност при пациенти с ограничена форма на ПСС е едва 33.6%.

Но тези критерии за ПСС са създадени преди да бъдат описани специфичните за заболяването капиляроскопски промени и автоантитела. При разработването им са анализирани данните при болни с дългогодишна склеродермия.

Пациентите с ранна и много ранна ПСС, както и около 20% от болните с ограничено кожно ангажиране, не покриват тези критерии (24). Например случаите със склеродактилия, телеангиектазии, подкожна калциноза, езофагеален дисмотилитет и други симптоми, които не са включени в класификационните критерии, имат сигурна диагноза ПСС, но не покриват критериите на ACR (1980). При такива болни е наблюдавана склеродермен тип капиляроскопска картина (25).

Lonzetti и сътр. (2001) оценяват чувствителността на класификационните критерии на ACR в наблюдавана група от 259 пациенти с ПСС. Използвайки регресионен анализ, те установяват, че при ограничените форми на колагенозата, включването на патологичната капиляроскопска картина ще повиши чувствителността на критериите от 33.6 на 82.9%, прибавянето на наличието на телеангиектазии по кожата - на 88.8%, а при включване на положителния тест за ACA - чувствителността ще достигне 91.5% (26).

Hudson и сътр. (2007) потвърждават, че включването на специфичната капиляроскопска находка ще повиши чувствителността на критериите на ACR за заболяването (27). След 2000 г. са публикувани предложения за класификационни критерии на ПСС от три авторски колективи.

Специфичната капиляроскопска картина е включена в две от тях - на Le Roy и Medsger (2001) и на Maricq и Valter (2004). Le Roy и Medsger (2001) и Nadashkevich и сътр. (2004) предлагат включването на ФР като критерий за заболяването (1, 28, 29, 30).

Високата честота на микроваскуларните промени при ПСС води до идеята наличието на ФР и специфичните капиляроскопски промени да бъдат използвани за ранна диагноза на заболяването.

За подобряване на възможностите за ранна диагноза на ПСС, Le Roy и Medsger (2001) препоръчват при установяване на патологична склеродермен тип капиляроскопска картина или положителни специфични за склеродермията автоантитела (ACA, анти-Scl-70, анти-fibrillarin, анти-PM-Scl, анти-fibrillin, анти-РНК полимераза I или III в титър 1:100 или по-висок), пациентите с обективни данни за ФР да се диагностицират като случаи с пресклеродерма или ограничена склеродермия, дори при липса на други клинични прояви на заболяването.

При наличие само на субективно докладван от пациента ФР, трябва да са налице едновременно склеродермен тип капиляроскопска картина и специфичен за заболяването имунологичен маркер от изброените автоантитела (1).

Наличието на обективни данни за ФР включва:

I. Директно наблюдение от лекаря на две от следните три фази на ФР:

1. исхемия (побеляване на акралните части - пръсти на ръце, стъпала и др. с добре изразена демаркационна ивица)

2. цианоза (посиняване на зесегнатата зона, което изчезва при затопляне, фаза на асфиксия)

3. добре демаркирано зачервяване (реперфузия, фаза на реактивна хиперемия)

II. Директно измерване на реакцията на студова провокация:

1. обективни данни за забавено възстановяване след студова провокация

2. тест на Nielsen или негов еквивалент (1, 31).

Диагнозата ФР може да се базира на директното наблюдение на две от трите възможни фази на синдрома. При пациентите е налице анамнеза за повишена чувствителност към ниски температури и епизодични пристъпи на побеляване, посиняване и почервеняване на дисталните части основно на пръстите на ръцете и стъпалата при студова експозиция.

Може да се направят фотографии на пристъпите от пациента и да се представят при консултацията за потвърждаване на анамнестичните данни. В клинична практика не е необходимо провеждане на студов провокационен тест за поставяне на сигурна диагноза ФР (10).

Според критериите на EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Reasearch) (2013), алармиращи признаци (red flags), които са индикатори за насочване на пациента към център за VEDOSS, са наличието на ФР, оточни пръсти или склеродактилия и положителен тест за общи АНА.

Във VEDOSS центровете пациентите се скринират с капиляроскопия на нокътна гънка и изследване на специфични за склеродермията автоантитела. Тези болни, при които се установят патологични капиляроскопски промени и положителни имунологични проби, се насочват за специализирани изследвания.

Първична цел на проекта VEDOSS е определянето на пропорцията пациенти, които в хода на проследяването, ще оформят сигурна диагноза ПСС според критериите на ACR или според експертното становище, без да покриват критериите на ACR (32, 33).

Пациентите с пресклеродерма в еволюция могат да оформят сигурна диагноза ПСС, да бъдат диагностицирани като ССТБ или да останат с недиференцирани симптоми като състоянието се дефинира с диагнозата - НЗСТ. Честотата на ФР е съответно 90-98% при ПСС, 75-96% при ССТБ и около 80% при НЗСТ (2).

Първите резултати от проекта VEDOSS доведоха до валидиране на нови класификационни критерии за ПСС на EULAR/ACR (2013), в които са включени специфичните за заболяването капиляроскопски промени и автоантитела, наличието на телеангиектазии, ФР, оток на пръстите на ръцете, склеродактилия, дигитални улцерации, загуба на тъкан по възглавничките на пръстите на ръцете и ПАХ.

Прогноза

В миналото, водеща причина за повишена смъртност при ПСС са били склеродермните ренални кризи, които се развиват по-често при болните с дифузно кожно ангажиране. Преди въвеждане в клиничната практика на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (angiotensin converting enzyme - ACEi) през 1979, тези са били асоциирани с развитие на малигнена хипертония, бързо прогресираща бъбречна недостатъчност и висока смъртност.

Пациентите със склеродермни ренални кризи, лекувани с ACEi, имат 1-годишна преживяемост 76% и 5-годишна преживяемост - 65%, сравнено с 15% 1-годишна преживяемост и 10% 5-годишна преживяемост при пациентите, които не получават лечение с тези медикаменти, независимо от приложението на други класове антихипертензивни средства (34).

Днес, водеща причина за повишена смъртност при ПСС е ПАХ. В миналото 1-годишната преживяемост на болни с ПСС и ПАХ е била 45% (35, 36). С въвеждането на съвременните средства за лечението на ПАХ (ендотелин рецепторни блокери и фосфодиестеразни инхибитори), прогнозата се подобрява значително, но все още смъртността от това усложнение е неприемливо висока. Шестгодишно проучване при 315 болни с ПСС и ПАХ (2001-2006) във Великобритания демонстрира, че 1-, 2-, и 3-годишната преживямост е съответно 78, 58 и 47% (37).

Поради лошата прогноза на ПАХ, се препоръчва при пациенти с установена диагноза ПСС, да се провежда годишен скрининг чрез трансторакална ехокардиография и функционално изследване на дишането с изследване на дифузионен капацитет и измерване на N-терминален про-B тип натриуретичен пептид (NT-proBNP) (38).

Терапия

За следните медикаменти е установено, че повишават преживяемостта при болни с ПСС (препоръчани са от експертите от EUSTAR за лечение на ПСС): калциеви антагонисти, ACE инхибитори, циклофосфамид, метотрексат, ендотелин-рецепторни антагонисти, фосфодиестеразни инхибитори, простагландини (39).

Медикаменти, които са одобрени от експертите на EUSTAR и ефектите им ще бъдат проследявани при болни с много ранна склеродермия, са: калциеви антагонисти, ACE инхибитори, ангиотензин рецепторни блокери, циклофосфамид, метотрексат, ендотелин-рецепторни антагонисти, фосфодиестеразни инхибитори, простагландини, нитрати.

Заключение

Поради късното диагностициране и ниската честота на склеродермията, към момента медикамент или комбинация от медикаменти не са изучавани при болни в много ранна фаза на заболяването.

Много ранната диагноза дава възможност за ранно започване на лечение и за предотвратяване или забавяне на развитието на органно увреждане, което е възможност за подобряване на прогнозата на пациентите с ПСС.

Важна крачка в тази насока е валидиране през 2013 година на нови класификационни критерии за ПСС на EULAR/ACR.

Използвани източници:

В статията са използвани 39 източника, които са на разположение в редакцията