Подагра



01/04/2016

Подаграта е хронично, прогресиращо автовъзпалително заболяване, което се дължи на отлагане на кристали на мононатриев урат (monosodium urate, MSU) в ставите и меките тъкани. Тези кристали се образуват, когато нивата на урат надминат нивото на сатурация на тъканите (около 0.4 mmol/l).

В зависимост от температурата и pH е налице имунен отговор към депонираните кристали, което определя и клиничните прояви. Подаграта може да е остра или хронична, както и без формиране на тофи (видими отлагания на уратни кристали). Заболяването е честа причина за инвалидизиращ артрит, което все още се диагностицира късно и не се лекува на време (1, 2).

Етиология

При хората липсва ензима уратна оксидаза (уриказа), поради което не е възможна конверсията на урат в разтворим алантоин като краен продукт от обмяната на пурините. Хиперурикемията е резултат от свръхпродукцията на урати или, по-често, от намалената им екскреция от бъбреците.

Хиперурикемия, дължаща се на повишена продукция на пикочна киселина:

- първична (идиопатична) - свързва се с аномалия в Х хромозомата, дължи се на частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата

- вторична - повишена консумация на храни с високо съдържание на пурини, повишен оборот на нуклеотиди при различни болестни състояния (псориазис, лимфо- и миелопролиферативни заболявания, хемолиза, туморен разпад)

Хиперурикемия, дължаща се на нарушена екскреция на пикочна киселина:

- първична (идиопатична)

- вторична - намалена бъбречна функция, потисната тубулна секреция на урати, повишена тубулна реабсорбция на урати

Най-честата причина за хиперурикемията е повишена продукция (частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата) или нарушена екскреция на пикочна киселина. Високото ниво на пикочна киселина има директен увреждащ ефект върху функцията на бъбреците и участва в развитието на хипертония.

Често хиперурикемията се среща заедно с компонентите на метаболитния синдром, образуващи “смъртоносния квартет” (висцерално затлъстяване, атерогенна дислипидемия, хипертензия, нарушена глюкоза на гладно).

Пациентите с описаните обменни отклонения, от които задължителен елемент е голямата обиколка на талията, са с повишен риск за исхемична болест на сърцето и остри коронарни и мозъчносъдови инциденти. Подаграта засяга 2-4% от населението като честотата на заболяването нараства с напредването на възрастта.

Клинични прояви

- остър подагрозен пристъп - внезапен, тежък и с отоци

- еритем

- болезненост, започваща обикновено през нощта

- образуване на тофи

- прогресивна деструкция на засегнатата става

- наличие на съпътстващи заболявания (хипертония, хиперлипидемия, уратна нефролитиаза и/или уратна нефропатия)

Подаграта най-често протича като моноартрит на метатарзофалангеална става, като по-рядко се засягат коленните, лакътните и глезенните стави.

Диагноза

Окончателната диагноза на подаграта налага аспириране на синовиална течност или тофи (агрегати от мононатриеви урати) за идентифициране на кристали на мононатриев урат под поляризационна микроскопия, което обаче не се прави рутинно в клиничната практика. Хиперурикемията може да не е налична при остри подагрозни пристъпи, поради което не е от полза за диагнозата.

Диагностицирането на острата подагра е основно на клинични белези: бързо (в рамките на 24 часа) развитие на остра болка, еритем и оток на първата метатарзо-фалангеална става или друга типична локализация. Диференциалната диагноза включва други артропатии или септичен артрит. При съмнение на септичен артрит, се извършва пункция и аспирация за микробиологично изследване по Gram.

Терапия

Актуалните насоки на European League Against Rheumatism (EULAR) за лечение на подагра бяха публикувани през 2014 (3). Според експертите, цел на лечението на това заболяване е да се понижат нивата на серумната пикочна киселина (serum uric acid - sUA), което да позволи на уратите да се разтворят и това да доведе до елиминиране на острите епизоди на ставно възпаление (остър артрит), и до резорбиране на тофите в меките тъкани.

Една от ключовите препоръки е необходимостта от поддържане на нивата на sUA<0.36 mmol/l (гранични стойности) при всички болни с подагра и <0.30 mmol/l при пациенти с тежка подагра, дефинирана като наличие на тофи.

Понижаването на sUA<0.36 mmol/l (0.39 mmol/l са високо рискови за възникването на остър подагрозен пристъп и трябва да се избягват.

От особена важност е оценката на съпътстващите заболявания, които често придружават подаграта - артериална хипертония, захарен диабет и метаболитен синдром.

В основата на лечението е урат-понижаващата терапия (urate-lowering therapy - ULT). Указанията на EULAR определят инхибитора на ксантин оксидазата (XOI) allopurinol* като първа линия ULT при пациенти с нормална бъбречна функция, като дозировката на медикамента трябва да се коригира според клирънса на креатинина. Аllopurinol, който е пуринов аналог, повишава катаболизма на пурините, без да повлиява техния биосинтез.

Тази година честваме 60-годишнината на allopurinol (синтезиран е през 1956 от Roland Robins). Този XOI е въведен за лечение на подагра през 1966 година (използва се в клиничната практика за понижаване на хиперуремията половин век)

Ако препоръчваното ниво на sUA не може да бъде постигнато с подходяща дозировка, allopurinol трябва да се замени с febuxostat** (непуринов ХОI) или да се използва комбинация от ХО с урикозуричен медикамент.

След остър подагрозен артрит се препоръчва профилактично приложение на febuxostat за период от шест месеца.

Урикозуричните медикаменти се прилагат рядко, обикновено при наличието на липса на толеранс или противопоказания за allopurinol/febuxostat. Te са относително противопоказани при пациенти с уролитиаза.

В случаи на тежка и рефрактерна форма на подагра или лошо качество на живот, както и при пациенти, при които нивата на урат не могат да бъдат намалени чрез перорална медикаментозна терапия, се препоръчва pegloticase***, която се прилага с интравенозна инфузия. Този медикамент е рекомбинантна форма (ДНК технология) на ензима уриказа и поради това води до превръщане на пикочната киселина в алантоин, който се екскретира с урината.

При остри пристъпи на подагра (остър подагрозен артрит) трябва да се приложат colchicine, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), перорални или интраартикуларни стероиди. Изборът на терапия се определя от наличието на контраиндикации, вид на предходната терапия, период от началото на пристъпа до започването на лечението, брой и локализация на засегнатите стави.

Подходящи за ULT са пациенти с чести пристъпи (дефинирани като два или повече пристъпа годишно; болни с наличие на тофи към момента на прегледа; случаи със стадий 2 на бъбречно заболяване или по-лошо; наличие на нефролитиаза).

- colchicine e “златен стандарт” в профилактиката на подагрозния пристъп. Обикновено пациентите се повлияват от ниски дози (обща доза 1.8 mg за 24 часа). Colchicine дава често лекарствени взаимодействия; особено проблемно е приложението му при бъбречна недостатъчност или наличие на множество съпътстващи заболявания

- НСПВС (неселективни или СOX2 инхибитори) - прилагат се при болни, които не толерират или са противопоказани за colchicine. Обикновено се налага прием на високи дози. Често пъти са налице контраиндикации за приложението им; може да са проблем при пациенти с хипертония или бъбречна недостатъчност

- кортикостероиди (перорални или интраартикуларни) - прилагат се при болни, които не толерират или са противопоказани за colchicine или НСПВС. Най-често се използват ниски дози prednisone (<10 mg дневно). Обикновено са противопоказани при пациенти с диабет, остеопороза, остеонекроза

При болни с чести остри пристъпи, които имат противопоказания за прием на colchicine, НСПВС и кортикостероиди, следва да се обмисли приложението на блокери на интерлевкин (IL)-1.

Ранната диагноза на подаграта е възможна, ако се спазват указанията на EULAR:

- изследване на кристали в синовиална течност или в аспират от тофи при всички пациенти, суспектни за подагра

- изследване на синовиалната течност за кристали при наличието на артрит с неясна етиология

- преглед за клинични белези, които могат да подкрепят диагнозата на подагра

- ако не могат да се идентифицират кристали, да се извърши изследване с ултразвук

IL-1 е ключов цитокин в развитието на острия подагрозен пристъп. Преди десетина години Martinon и сътр. установиха, че кристалите от MSU активират механизъм в цитоплазмата на клетките, наречен инфламазом. Той води до възпалителна реакция с последваща активация на ензима caspase-1.

Този ензим превръща про-IL-1 в IL-1, който в крайна сметка води до възпалителната реакция при остър подагрозен пристъп. Първият одобрен в Европа инхибитор на IL-1 е моноклоналното антитяло canakinumab****, което се инжектира подкожно.

Друга група са новите урикозурични средства като lesinurad***** - перорален селективен инхибитор на обмяната на уратния транспортер (URAT-1), който бе одобрен от Европейската комисия за приложение в ЕС през февруари 2016. Lesinurad е особено ефикасен в комбинация с XOI (алопуринол или фебуксостат), като допълнително лечение на пациенти с подагра със или без тофи, които монотерапията с XOI не може да постигне препоръчваните нива на sUA.

URAT-1 е отговорен за бъбречната реабсорбция на пикочната киселина. Инхибирайки този транспортер, лезинурад увеличава екскрецията на пикочна киселина в урината и по този начин понижава sUA. (ИТ)

Eфективното лечение на подаграта включва профилактика и лечение на пристъпите на остър възпалителен артрит, както и дългосрочно понижение на sUA до препоръчваните стойности.

* Milurit (allopurinol) на Egis

** Adenuric (febuxostat) на Berlin-Chemie Menarini

*** www.krystexxa.com

**** Ilaris (canakinumab) на Novartis

***** Zurampic (lesinurad) на AstraZeneca

За допълнителна информация: www.spisaniemd.bg

Десет нови препоръки за диагноза и лечение на подагра. MD, април 2014, бр. 2 http://spisaniemd.bg/md/2014/04/deset-novi-mezhdunarodni-preporaki-za-diagnostika-i-lechenie-na-podagra

ЕМА одобри рegloticase за лечение на тежка рефрактерна хронична подагра. MD, април 2014, бр. 2

Нови препоръки на ACR за поведение при подагра. MD, февруари 2013, бр. 1

Подагра - диагноза и лечение. MD, февруари 2011, бр. 1 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000777/WC500021812.pdf

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001109/WC500031680.pdf

www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/zurampic-lesinurad-approved-in-the-european-union-for-patients-with-gout-19022016.htm

Използвани източници:

1. Richette P., JansenT. Can we cure gout? Medscape, August 2015 www.medscape.org/viewarticle/848154

2. Dalbeth N., Grassi W., Manger B. et al. Novel therapies for gout: Insights into clinical efficacy and safety. July 2015 www.medscape.org/viewarticle/848350

3. Sivera F., Andres M., Carmona L. et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative Ann Rheum Dis 2014, 73:328-335 10.1136/annrheumdis-2013-203325 http://ard.bmj.com/content/early/2013/07/17/annrheumdis-2013-203325.full