Новини от ЕМА



01/04/2016

Нови медикаменти

Европейската лекарствена агенция (ЕМА, www.ema.europa.eu) одобри за приложение следните медикаменти:

- Lonsurf (trifluridine/tipiracil) на Servier за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином. Активните субстанции на медикамента са антинеопластичен медикамент, комбиниран с тимидин фосфорилазен инхибитор. Ролята на tipiracil е да инхибира разграждането на trifluridine от тимидин фосфорилазата.

- Descovy (emtricita-bine/tenofovir alafena-mide) на Gilead в комбинация с други антиретровирусни медикаменти за лечение на възрастни и подрастващи (на възраст >12 години и телесно тегло поне 35 kg), инфектирани с HIV1.

Активните субстанции на медикамента (emtricitabine и tenofovir aladenamide) са субстрати и компетитивни инхибитори на HIV обратната транскриптаза. След фосфорилирането, те се инкорпорират във вирусната ДНК, което прекъсва веригата. Descovy е алтернатива на tenorvin disoproxil, в сравнение с който има по-малък негативен ефект върху бъбречната функция и костната минерална плътност.

- Talz (ixekizumab) на Eli Lilly за лечение на умерени и тежки форми на плакатен псориазис при възрастни пациенти, които са подходящи за системна терапия. Активната субстанция на медикамента с моноклонално антитяло, което се свързва с висок афинитет и специфичност с двете форми на интерлевкин 17А (IL-17A и IL-17A/F). Неутрализирането на IL-17A инхибира пролиферацията и активацията на кератиноцитите, което е част от патогенезата на псориазиса.

- Empliciti (elotuzumab) на BMS в комбинация с lenalidomide и dexamethasone за лечение на мултиплен миелом при възрастни пациенти, които са преминали през поне една предходна терапия. Активната субстанция на медикамента е имуностимулиращо, хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, което специфично таргетира SLAMF7 протеина, експресиран във висока степен в клетките на мултипления миелом.

Най-честите нежелани странични ефекти от терапията са: диария, herpes zoster, назофарингит, кашлица, пневмония, инфекции на горните дихателни пътища, лимфопения и загуба на телесно тегло.

- Uptavri (selexipag) на Actelion за дългосрочна терапия на пулмонална артериална хипертония (ПАХ) при възрастни пациенти с функционален клас II-III по СЗО, като монотерапия или в комбинация с ендотелин рецепторни антагонисти (ERA) и/или фосфодиестеразни (PDE-5) инхибитори. Медикаментът е ефективен при различни форми на ПАХ - идиопатична, наследствена, свързана със съединително тъканни заболявания, след корекция на вродени сърдечни пороци.

Активната субстанция на медикамента е перорален, селективен простациклин (IP) рецепторен агонист, който се различава от простациклина и неговите аналози. Чрез активирането на IP рецепторите, selexipag предизвиква вазодилатация и инхибиране на тромбоцитната агрегация. Най-честите нежелани странични ефекти от терапията са: главоболие, диария, гадене, повръщане, болки в челюстта, миалгия, болки в крайниците и артралгия.

- Kovаltry (octocog alfa) на Bayer за лечение на хемофилия А. Медикаментът е немодифициран, с пълна дължина, рекомбинантен продукт на фактор VIII, който в клинични проучвания е с доказана ефективност за контрол и превенция на кървене при хемофилия А.

Хемофилия А засяга 1:10 000 мъже, включително над 30 000 в Европа. Заболяването може да доведе до спонтанно или продължително кървене, което налага варианти за лечение и особено такива с гъвкав режим на дозиране. Одобрението на регулаторния орган е базирано на резултатите от клиничната програма LEOPOLD, която включва три изследвания за фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на медикамента.

- Alprolix (eftrenonacog alfa) на Biogen Idec за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия В (вроден дефицит на фактор IX). Активната субстанция на медикамента е коагулационен фактор IX.

- Idelvion (albutrepenonacog alfa) на CSL Behring за лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия В (вроден дефицит на фактор IX). Активната субстанция на медикамента е коагулационен фактор IX.

Разширени индикации за приложение

1. Brilique (ticagrelor) на AstraZeneca в доза от 60 mg два пъти дневно бе одобрен за дългосрочна (за периода след първата година) терапия на пациенти с миокарден инфаркт (МИ) и висок риск за развитие на атеротромботичен инцидент. Терапията е продължение на първоначално едногодишно приложение на ticagrelor 90 mg и acetylsalicylic acid (ASA), или друга двойна антитромбоцитна терапия (1).

Ticagrelor е перорален антитромбоцитен медикамент, който се използва за лечение на остър коронарен синдром (ОКС). Той е директен P2Y12 рецепторен антагонист, принадлежащ към класа на цикло-пентил-тиазоло-пиримидините (CPTPs).

Медикаментът действа чрез инхибиране на тромбоцитната активация и намалява честотата на тромботични сърдечносъдови събития, като МИ или сърдечносъдова смърт при пациенти с ОКС.

В Европа Brilique е одобрен заедно с ASA за превенция на атеротромботични събития при пациенти с: остър коронарен синдром; преживян МИ и висок риск за развитие на атеротромботично усложнение.

2. Opdivo (nivolumab) на BMS ще се прилага и за лечение на възрастни пациенти с напреднал бъбречноклетъчен карцином, след предходна терапия (2). Активната субстанция на медикамента е моноклонално антитяло, което се свързва и блокира рецептора на програмирана клетъчна смърт-1 (PD-1). В резултат, настъпва активиране на имунната система срещу ракови клетки.

Бъбречноклетъчният карцином е най-честата форма на злокачествено заболяване на бъбреците при възрастни. Напредналите му форми включват едновременното наличие на метастази и локално авансирал тумор, който е неоперабилен. Пациентите имат лоша дългосрочна прогноза и ограничени терапевтични възможности.

Opdivo се прилага за лечение на напреднал меланом и напреднал сквамозен не-дребноклетъчен рак на белите дробове (NSCLC). Най-честите нежелани странични ефекти на медикамента са отпадналост, гадене, обриви, диария и намален апетит.

Лекарствена безопасност

1. EMA потвърди безопасността на Xarelto за превенция на инсулт при предсърдно мъждене. Решението на регулаторния орган е базирано на доказани дефекти в лабораторното измерване на INR в проучването ROCKET AF.

Допълнителен анализ на резултатите, който взе под внимание проблемите с INR показа, че неточностите имат минимално влияние върху крайните резултати, което не променя данните за безопасност на медикамента (3).

Резултатите от други големи проучвания потвърдиха безопасността на rivaroxaban по отношение честотата на кървене в сравнение с warfarin. На основата на тези заключения, EMA препоръча Xarelto да се прилага както и преди, според текущата лекарствена информация.

В края на 2014 Alere Inc. публикува корекции в начина на работа с устройството на компанията за мониториране на INR при пациенти на терапия с warfarin, за което Bayer и Janssen не са били информирани навреме.

След получените нови указания, Bayer и Janssen са провели редица анализи за потенциалното влияние върху първичните показатели за ефикасност и безопасност в проучването ROCKET AF. Основните изводи потвърждават положителното съотношение полза/риск за Xarelto при пациенти с не-клапно предсърдно мъждене.

След регистрирането на медикамента от регулаторните органи, rivaroxaban е изследван при над 91 000 болни в реалната клинична практика. Наличните данни се подкрепят и от постмаркетингови проучвания (изпитването XANTUS при над 6 700 пациенти за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене).

Xarelto е нов перорален антикоагулант (NOAC), който е одобрен за:

- превенция на инсулт и системна емболизация при възрастни пациенти с не-клапно предсърдно мъждене с един или повече рискови фактори

- терапия на дълбока венозна тромбоза (ДВТ)

- терапия на белодробна емболия (БЕ)

- превенция на рекурентни ДВТ и БЕ

- превенция на венозна тромбоемболия (ВТЕ) при пациенти, подложени на планово тазобедрено протезиране

- превенция на ВТЕ при пациенти, подложени на планово коленно протезиране

- превенция на атеротромботични събития (сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт) след остър коронарен синдром при възрастни пациенти с повишени сърдечни биомаркери без предходен инсулт или транзиторни исхемични атаки, когато се прилага в комбинация с acetylsalicylic acid (ASA) самостоятелно или с ASA плюс clopidogrel или ticlopidine

2. Започнат обзор на съдържащите metformin медикаменти. ЕМА започна обзор на всички съдържащи metformin медикаменти по искане на Датската лекарствена агенция (MEB). Metformin (самостоятелно или в комбинация) се прилага широко за лечение на захарен диабет тип 2 (средство на първи избор, ако няма противопоказания за неговото приложение или намалена гастроинтестинална поносимост).

Според регулаторния орган, начинът на предписване на тази група лекарствени средства варира в голяма степен между различните държави по отношение приложението им при пациенти с намалена бъбречна функция (4).

Metformin (макар и много рядко) може да предизвика лактатна ацидоза, особено при пациенти със значително увреждане на бъбречната функция. Затова медикаментът не трябва да се прилага при болни със скорост на гломерулна филтрация (GFR) <30 ml/min/1.73 m2.

Към момента няма яснота какви трябва да бъдат препоръките при пациенти с умeрено увреждане на бъбречната функция (GFR 30-45 ml/min/1.73 m2), както и при тези с леко до умерено увреждане (GFR 45-60 ml/min/1.73 m2) - честота на мониториране на бъбречната функция, намалена доза и т.н.

Честотата на лактатна ацидоза е от 3 до 10 на 100 000 пациенто-години, като няма данни, които да показват разлика в това отношение между лекуваните с метформин пациенти и общата диабетна популация.

Поради това, е необходимо да се провери дали рестрикциите за прилагане на метформин не са прекалено превантивни и поради това много пациенти с диабет тип 2, които биха имали полза от терапия с този медикамент, не са неоснователно лишавани от нея.

3. Актуализирани препоръки за минимализиране на риска за мултифокална левкоенцефалопатия (PLM) при приложението на Tysabri. EMA завърши обзор на риска за PML при приложението на Tysabri (natalizumab) за лечение на множествена склероза (MS) (5, 6).

PML е рядка и много тежка мозъчна инфекция, причинена от вируса на John Cunningham (JCV), чиито симптоми са сходни с тези на пристъп на множествена склероза и може да доведе до тежка инвалидизация и смърт.

Скорошни проучвания показаха, че ранното диагностициране и лечение на PML (когато заболяването е асимптоматично) са от особена важност за ограничаване на степента на мозъчно увреждане и последващата инвалидизация. Асимптоматичните случаи на PML могат да се докажат с магнитно резонансно изобразяване (MRI).

Рискови фактори за развитието на PML при пациенти на терапия с Tysabri са наличие на антитела срещу JCV, лечение с Tysabri >2 години и прием на имуносупресанти преди началото на терапията с Tysabri.

ЕМА препоръча:

- при пациенти с висок риск за PML, терапията с Tysabri трябва да се продължи само ако предимствата надхвърлят рисковете

- преди започване на терапия с Tysabri, пациентите трябва да са информирани за риска за PML и да бъдат инструктирани да потърсят специализирана помощ при влошаване на заболяването или поява на необичайни симптоми

- преди започване на лечението, трябва да се проведе изходно MRI (обикновено в рамките на три месеца), както и изходен тест за анти-JCV антитела

- по време на лечението с Tysabri, пациентите трябва да се наблюдават периодично за симптоми на нова неврологична дисфункция; необходимо е MRI поне веднъж годишно в хода на терапията

- при случаи с по-висок риск за PML, MRI се извършва по-често (на всеки 3-6 месеца), като се използва съкратен протокол; ранната диагноза на асимптоматични пациенти е свързана с по-добър краен изход

- PML трябва да се има предвид в диференциалната диагноза при всеки пациент с неврологични симптоми и/или нови мозъчни лезии, наблюдавани с MRI

- при съмнение за PML, протоколът за MRI трябва да се разшири и да включи контрастно-усилено изобразяване, както и изследване на гръбначномозъчна течност за наличие на JC вирусна ДНК

- при съмнение за PML, терапията с Tysabri трябва да се преустанови до изключването на PML

- изследване за анти-JC вирусни антитела трябва да се провежда на всеки шест месеца при болни, негативни за антитела; пациенти с нисък индекс и без данни за предходно приложение на имоносупресанти, трябва да се изследват на всеки шест месеца до достигане на двугодишен период на лечение

- пациентите трябва да бъдат предупредени за риск за PML до шест месеца след спирането на лечението с Tysabri

Tysabri се прилага за лечение на пристъпно-ремитентна форма на MS (relapsing remitting MS - RRMS), след неуспех от терапия с бета-интерферон или glatiramer acetate. Активната субстанция е моноклонално антитяло, което атакува специфична част на протеина alfa4beta1 integrin, който е локализиран върху повърхността на повечето левкоцити. По този начин се намалява степента на възпаление и увреждането на нервите при MS.

4. Актуализирани препоръки за минимализиране на риска за диабетна кетоацидоза при приложението на SGLT2 инхибитори. Диабетната кетоацидоза е сериозно усложнение на диабета, предизвикано от ниски нива на инсулин (7). Една от редките причини за това състояние може да се прояви при пациенти на терапия със SGLT2 инхибитори за лечение на диабет тип 2 (честота 1:1000), като част от случаите протичат атипично, което затруднява навременната диагноза.

Пациентите на терапия с тази група медикаменти трябва да са запознати със симптомите на диабетната кетоацидоза (гадене или повръщане, болки в стомаха, силна жажда, учестено и дълбоко дишане, объркване, необичайна сънливост или умора, сладък вкус в устата или сладък мирис на дъха, промяна в миризмата на урината или потта, бърза загуба на телесно тегло).

ЕМА препоръчва при подозрение за настъпване или доказване на диабетна кетоацидоза, терапията със SGLT2 инхибиторите да се преустанови докато се изключат други причини за кетоацидозата.

Рискови за усложнението са пациенти с малък резерв на инсулин-секретиращите клетки, състояния на ограничен прием на храна, тежка дехидратация, внезапно намалени или повишени нужди от инсулин в резултат на заболяване, оперативно лечение или повишен прием на алкохол.

Освен това, регулаторният орган препоръча временно спиране на приема на SGLT2 инхибитори при болни, подложени на големи оперативни интервенции или такива с тежки заболявания.

ЕМА потвърди положителното съотношение полза/риск за SGLT2 инхибиторите за лечението на диабет тип 2 като напомни, че тази група лекарствени средства не са одобрени за приложение при диабет тип 1.

В края на миналата година, American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) и American College of Endocrinology (ACE) проведоха двудневна конференция по същата тема, като потвърдиха, че предимствата от терапията със SGLT2 инхибиторите надхвърля рисковете за диабетна кетоацидоза (8).

Инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер-2 (SGLT2) блокират протеина SGLT2 в бъбреците, който абсорбира глюкозата обратно от урината в кръвообращението. По този начин чрез урината се отделя по-голямо количество глюкоза, което намалява нивата й в кръвта.

В Европа са одобрени следните SGLT2 инхибитори: canagliflozin (Invocana), dapagliflozin (Forxiga) и empagliflozin (Jardiance), както и комбинирани с metformin препарати (canagliflozin/metformin, dapagliflozin/metformin и empagliflozin/metformin).

5. EMA започна обзор на безопасността на Zydelig (idelalisib) на Teva (9). Противораковият медикамент е одобрен за лечение на хронична лимфоцитна левкемия и фоликуларен лимфом.

Обзорът е в резултат на съобщения за повишена честота на сериозни нежелани странични ефекти, включително фатален изход (най-често в резултат на инфекции), когато медикаментът е прилаган в комбинация с други противоракови лекарствени средства.

В Европа, Zydelig е одобрен за приложение: в комбинация с rituximab за лечение на хронична лимфоцитна левкемия; самостоятелно при фоликуларен лимфом (тип не-Ходжкинов лимфом) (ИТ)

Използвани източници:

1. Brilique www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001241/smops/Positive/human_smop_000921.jsp&mid=WC0b01ac058001d127

2. New treatment for advanced form of kidney cancer www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/02/WC500202416.pdf

3. EMA concludes defective device in ROCKET study does not impact Xarelto’s safety www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/02/news_detail_002465.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

4. Review of metformin-containing medicines started www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Metformin_and_metformin-containing_medicines/human_referral_000397.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

5. Updated recommendations to minimize the risk of the rare brain infection PML with Tysabri www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Tysabri_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500201887.pdf

6. EMA confirms recommendations to minimise risk of brain infection PML with Tysabri www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/02/news_detail_002476.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

7. SGLT2 inhibitors: PRAC makes recommendations to minimise risk of diabetic ketoacidosis www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/02/WC500201890.pdf

8. AACE/ACE Scientific and Clinical Review: Association of SGLT2 Inhibitors and DKA https://aace.newshq.businesswire.com/sites/aace.newshq.businesswire.com/files/doc_library/file/SGLT2i_FINAL_DKA_Conclusions.pdf

9. EMA reviews cancer medicine Zydelig www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/03/news_detail_002487.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1