Медикаменти за лечение на кашлица



01/04/2016

Преглед на утвърдените медикаменти за терапия на кашличния синдром*, различни средства с ефект върху кашлицата, както и новите антитусивни подходи, беше публикуван в списание Pharmacological Reviews (1). В настоящата статия е обобщена най-важната информация от този обзор.

Утвърдени медикаменти за лечение на кашлицата

Хистамин Н1-рецепторни антагонисти. H1-антихистамините** (АХ) действат като обратими агонисти, които се свързват и стабилизират неактивната форма на Н1-рецепторите, като изместват равновесието към неактивно състояние. Допълнително, някои АХ могат също да инхибират мускариновите, алфа-адренергичните и серотониновите рецептори, както и някои йонни канали.

Packman и сътр. установяват, че пероралният прием на АХ от първо поколение diphenhydramine 25 mg инхибира предизвиканата от лимонена киселина кашлица при здрави доброволци, в кръстосано плацебо-контролирано проучване.

За разлика от това, АХ от второ поколение fexofenadine (180 mg) не е довел до инхибиране на капсаицин-индуцираната кашлица при здрави доброволци или при пациенти с остра вирусна инфекция на горните дихателни пътища (ИГДП) в проучването на Dicpinigaitis и Gayle.

Указанията на Американската колегия на гръдните специалисти (АССР) за лечение на кашлица при възрастни хора препоръчват комбинацията от първо поколение АХ и деконгестант като първи терапевтичен избор при хронична кашлица в резултат на синдрома на горните дихателни пътища (синдром на задно носно стичане, postnasal drip) и остра кашлица при обикновената настинка (common cold).

Тази препоръка се основава предимно на клиничния опит и експертно мнение, а не на проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания.

Проспективната оценка на 45 възрастни пациенти с хронична кашлица, на лечение с АХ/деконгестант като първа стъпка на терапевтичния алгоритъм, демонстрира подобрение на кашлицата при 39 болни, като при 16 пациенти не е било необходимо допълнително лечение.

В двойно-сляпо кросовър проучване, diphenhydramine, прилаган на всеки четири часа в доза 25 или 50 mg, индуцира статистически и клинично значимо намаляване на честотата на кашлицата в сравнение с плацебо. Сънливостта е най-често съобщаваната нежелана реакция, особено при доза 50 mg, като липсва зависимост между антитусивния ефект и честотата на седацията.

В друго рандомизирано, двойно-сляпо проучване при пациенти с кашлица, асоциирана с алергичен риноконюнктивит, лечението с 10 mg loratadine за четири седмици е довело до значително подобряване на субективната оценка на честотата и интензивността на кашлицата в сравнение с плацебо.

В рандомизирано проучване при доброволци с експериментално индуцирана риновирусна инфекция, двукратното дневно приложение на brompheniramine 12 mg до четири дни е довело до значително намаляване на кашлицата след първия ден на лечение, в сравнение с контролната група.

Резултатите от проучване на Shioya и сътр. показват, че при пациентите с атопична кашлица (еозинофилен бронхит), 4-седмичният курс с epinastine подобрява субективната оценка за кашлица и намалява чувствителността на кашличния рефлекс към капсаицин, без да се променя бронхиалната реактивност към метахолин.

При възрастни хора, употребата на АХ за лечение на суха и спастична кашлица е базирана най-вече на дългогодишен клиничен опит. Механизмът, чрез който АХ повлияват кашлицата (предимно тези първо поколение) остава неясен.

Предполага се, че първа генерация АХ като дифенхидрамин имат антихолинергичен ефект, който обуславя намаляването на бронхиалната секреция и бронхолитичното им действие.

Комбинацията на дифенхидрамин с амониев хлорид (в сиропа Dimex® на фирма Sopharma) облекчава отхрачването на бронхиалния секрет, тъй като амониевият хлорид има секретомоторна функция - стимулира движението на ресничките на епитела на дихателните пътища.

Dextromethorphan (DEX). Dextromethorphan hydrobromide (dextromethorphan)*** е декстро-изомер (D-изомер) на levorphanol methylether и се смята, че се свързва с висок и нисък афинитет с определени места в мозъка, които са различни от опиоидните и други невротрансмитер-свързващи области.

Фармакологичното действие на dextromethorphan не е напълно изяснено, като се смята, че действа на рецепторно ниво, като се свързва с N-methyl-D-aspartate (NMDA) глутамат, никотин и серотонин рецепторите, което води до потискане на кашлицата чрез промяна на кашличния праг (основно чрез антагонизиране на ефекта на NMDA върху рецепторите в ЦНС).

DEX се абсорбира добре в стомашночревния тракт и се метаболизира от cytochrome P450 до dextrorphan и в по-малка степен до 3-methoxymorphinan. Смята се, че dextrorphan е единственият метаболит с антитусивно действие, на който се дължат основните фармакологични ефекти в терапевтични дози.

Двойно-сляпо, кръстосано проучване при 30 здрави доброволци с 30 mg DEX, 7.5 mg doxylamine плюс DEX и плацебо на Packman и Ciccone установи, че и двете терапии са значително по-добри от плацебо за намаляване на честотата на кашлицата до 8 часа след приема. Подобни са резултатите и на Karttunen и сътр., които съобщават по-добри антитусивни ефекти на DEX (30 mg) и DEX (30 mg) плюс salbutamol (2 mg) в сравнение с плацебо.

Grattan и сътр. изследват ефектите на инхалаторния DEX и единичната перорална доза DEX (30 mg) при 20 здрави доброволци и установяват, че за разлика от перорално приетия DEX, който води до значимо намаление на честотата на индуцираната кашлица, инхалаторно приложеният DEX (1, 3 и 30 mg) няма антитусивен ефект, което показва, че наличието на периферно действие е малко вероятно.

Нови проучвания изследват различни дози DEX в нова прегастрална форма за увеличаване на трансепителната абсорбция в устната кухина и хранопровода и по-бързо начало на действие, като резултатите показват, че всички дози DEX са довели до значително намаляване на индуцираната кашлица в сравнение с изходното ниво, а сравнен с плацебо, прегастрално приложеният DEX редуцира симптомите 15 минути след приема.

Tukiainen и сътр. изследват кашлицата, асоциирана с остра инфекция на дихателните пътища при 108 пациенти, и установяват намаляване на симптомите във всички групи (DEX, DEX+salbutamol и плацебо), без значима разлика между активните и контролните групи.

От друга страна, резултатите на Parvez и сътр., които оценяват ефекта на DEX при 451 пациенти, показват, че кашличната честота е значително по-редуцирана в сравнение с плацебо.

Допълнително, мета-анализ на шест рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания с DEX (30 mg) при ИГДП демонстрира значим пиков ефект на средното намаляване на кашличната честота (12-15%) 3 часа след приема.

Matthys и сътр. сравняват 20 mg DEX, 20 mg codeine phosphate и плацебо при пациенти с хронична кашлица вследствие на белодробна туберкулоза, бронхиален карцином или обструктивно белодробно заболяване и установяват, че и двете лекарства са значително по-ефективни от плацебо.

Подобни са резултатите и на Aylward и сътр., които показват, че 60 mg DEX и 30 mg codeine са статистически значимо по-ефективни за облекчаване на кашлицата при бронхит, в сравнение с плацебо.

Резултатите от сравнението на glaucine, dextromethorphan (30 mg) и placebo при 24 пациенти с хронична кашлица показват, че и двата медикамента намаляват симптомите в сравнение с плацебо, въпреки че само glaucine е довел до значимо намаляване на кашличната честота.

Четири педиатрични проучвания не доказват значителни антитусивни ефекти на DEX при деца с остра кашлица в резултат на ИГДП. Допълнително, Paul и сътр. сравняват липсата на терапия с прием на пчелен мед и DEX при 35 пациенти и показват липса на статистически значим ефект при активните групи по отношение на субективните усещания за тежест на кашлицата или качеството на съня.

Shadkam и сътр. проучват приема на DEX, diphenhydramine, пчелен мед и контролни средства (капки с физиологичен разтвор, водна пара и acetaminophen) при 138 пациенти и установяват, че DEX и diphenhydramine са довели до подобрение на субективните параметри на кашлицата, без достигане на статистическа значимост. Така, резултатите от проучванията не подкрепят използването на DEX като антитусивно средство в педиатричната популация.

Опиеви алкалоиди (кодеин и морфин)****. Въпреки че все още е едно от най-широко използваните антитусивни средства, кодеинът не показва достатъчна ефективност в проучванията, което поставя под въпрос употребата му в рутинната клинична практика, особено при деца.

Eccles и сътр. установяват в проучване, изследващо кашлицата при ИГДП, че първоначалната доза codeine 30 mg, последвана от четирикратно дозиране за 4 дни, няма по-голям от плацебо ефект.

В друго изследване при 21 пациенти с ХОББ, Smith и сътр. измерват прага на предизвиканата от лимонена киселина и обективната кашлица в продължение на 10 часа през деня и нощта и установяват, че кодеинът (60 mg) няма значим ефект спрямо плацебо.

Така, резултатите от повечето контролирани проучвания при хора не показват достатъчна антитусивна активност на кодеина. Локалното приложение на инхалаторен кодеин (с ефект при животински модели) може да е от полза за подобряване на терапевтичния прозорец на медикамента.

Морфинът се употребява отдавна като противокашлично средство, особено за палиативни грижи. В плацебо-контролирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване при 27 пациенти с хронична рефрактерна кашлица, приложението на 5 mg morphine sulfate, два пъти дневно за 1 месец е довело до значително намаляване на кашлицата при някои пациенти с отлична реакция и до липса на отговор при други.

В отвореното продължение на изследването, повишаването на дозата до 10 mg два пъти дневно е довело до подобряване на още шест от пациентите, като констипацията е била единствената докладвана нежелана реакция.

Локални анестетици. Антитусивната активност се дължи най-вероятно на способността им да блокират на NaV+ каналите в сетивните нерви, които участват в кашличния рефлекс.

Интравенозният lidocaine (LID) се използва за потискане на кашлицата, свързана с трахеална интубация, а локалното му приложение - при бронхоскопия. Antoniades и Worsnop демонстрират значително по-ниска кашлична честота след приложен чрез гъвкав бронхоскоп 2% LID в сравнение с физиологичен разтвор, както и нужда от по-малко количество седативи като midazolam или fentanyl, в сравнение с плацебо.

Данните от скорошно проучване на Sumathi и сътр. показват намаляване на постоперативната кашлица след нанасяне на LID гел върху трахеалната тръба при планова операция под обща оротрахеална анестезия (макар и в по-малка степен от betamethasone gel). Небулизираният LID е показал ефективност и при хронична, рефрактерна кашлица при пациенти с ХОББ.

Benzonatate (дълговерижен полигликолов дериват, химически свързан с естерните локални анестетици като procaine и tetracaine) оказва противокашлично действие чрез периферна анестезия и инхибиране на аферентните вагусови влакна от белодробните стреч рецептори, разположени в бронхиалното дърво.

Проучването на Shane и сътр. показва 2.5 пъти по-голяма антитусивна ефективност на benzonatate в сравнение с codeine при индуцирана с лимонена киселина кашлица при здрави доброволци.

Gregoire и сътр. провеждат първото плацебо-контролирано проучване при 28 пациенти с туберкулоза и рефрактерна кашлица и показват, че лечението с benzonatate (100 mg четирикратно дневно) е довело до по-добри резултати, в сравнение с плацебо.

В единственото по-ново проучване, изследването на капсаицин-индуцираната кашлица при непушачи с остри ИГДП, не показва антитусивна активност на benzonatate като монотерапия, но той е бил ефективен в комбинация с guafenasin. Към момента, benzonatate се използва широко в онкологичната практика за лечение на рефрактерна (резистентна на опиати) кашлица в палиативните грижи.

Caramiphen. Caramiphen edisylate първоначално е разработен като мускулен релаксант поради антихолинергичната си активност. Има данни, че проявява своето противокашлично действие централно, макар че някои изследователи смятат, че трябва да се квалифицира като периферно действащо лекарство.

Abelmann и сътр. провеждат проучване при 20 пациенти с хронична дразнеща кашлица, сравняващо пероралното трикратно дневно приложение на 10 mg caramiphen и 16.2 mg codeine, като резултатите показват, че caramiphen има антитусивни свойства, но по-слаби от тези на codeine.

През 2000 година американската FDA оттегля от пазара лекарството, позовавайки се на липсата на съществени доказателства за ефективност.

Carbetapentane (pentoxy-verine) се използва за лечение на кашлица, причинена от обикновена настинка, грип, бронхит или синуит. Прилага се перорално, често в комбинация с guaifenesin и АХ. Точният антитусивен механизъм не е известен, но се смята, че действа главно в ЦНС върху сигма-, капа- и мю-опиоидните рецептори и допълнително има и антимускаринови и локални анестетични свойства.

Максимални плазмени концентрации се достигат 1.2 часа след перорален прием, с време на полуживот от 2.3 часа. Поради недостатъчните клинични данни за ефикасност, обаче, FDA не разрешава лекарството да бъде достъпно като медикамент без рецепта (OTC) за лечение на кашлица в САЩ.

Butamirate citrate има централно действие (потиска кашличния рефлекс), въпреки че точният механизъм е неизвестен. Структурно е сходен с сarbetapentane (спада към същия клас други средства, потискащи кашлицата), като притежава неспецифичен антихолинергичен и бронхоспазмолитичен ефект.

Бутамиратовият цитрат не е свързан химически или фармакологично с опиевите алкалоди, поради което не предизвиква привикване или зависимост.

Използва се под формата на сироп, перорални капки или таблетки с удължено освобождаване (Sinecod® на фирма GSK) за симптоматично лечение на непродуктивна кашлица при деца и възрастни, за потискане на кашлицата преди и след хирургични процедури и бронхоскопия, при коклюш. Максималната продължителност на приема му без лекарско предписание е 7 дни (една седмица).

Едновременното прилагане на бутамиратов цитрат с отхрачващи средства (експекторанти) трябва да се избягва, тъй като може да доведе до застой на мукус в респираторния тракт, който да повиши риска за бронхоспазъм и инфекции на дихателните пътища.

Chlophedianol се използва като антитусивно средство още от средата на миналия век, като перорален OTC продукт (често под формата на сироп) и може да се комбинира с АХ и деконгестанти за лечение на ИГДП. Смята се, че clophedianol има локална анестетична и антихистаминова активност, както и централно потискащо кашлицата действие, въпреки че механизмът не е известен.

Има малко данни за фармакокинетиката и ефективността на clophedianol, като едно клинично проучване съобщава, че той има сходна ефикасност с isoaminilie citrate за потискане на експериментално индуцирана кашлица при здрави хора, а резултатите от двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване при пациенти, страдащи от различни заболявания на гръдния кош, показват намаляване на броя на кашличните пристъпи.

Levodropropizine е неопиоидно, периферно действащо антитусивно средство, което е показано за краткотрайно симптоматично лечение на кашлица при възрастни и деца над две години. Противокашличният му механизъм не е напълно изяснен, но се смята, че действа върху сензорните С-влакна, а не е резултат от бронходилатация или мускарин-рецепторен антагонизъм.

В двойно-сляпо проучване при 10 пациенти с алергична астма или хроничен бронхит, Bariffi и сътр. наблюдават индуцираната от инхалиране на небулизирана дестилирана вода кашлица преди и след 7-дневно лечение с 60 mg levodropropizine трикратно дневно или плацебо. Те установяват, че в края на терапията кашлицата е значително намалена в групата на levodropropizine, без промяна при контролите.

Резултатите от проучване при 22 пациенти с хроничен бронхит, приемали 60 mg levodropropizine три пъти дневно в продължение на една седмица, показват, че лечението няма неблагоприятен ефект върху респираторната функция и клирънса на дихателните пътища.

В друго двойно-сляпо проучване, включващо осем здрави доброволци, levodropropizine отново демонстрира значимо инхибиране на индуцираната от лимонена киселина кашлица на 1, 2, и 6 час след приложението.

Двойно-сляпо проучване на Franco и сътр. при 40 пациенти, които приемат единична доза 120 mg levodropropizine или плацебо един час преди провеждане на оптична бронхоскопия, показа значимо редуциране на тежестта на кашлицата в групата на levodropropizine, както и необходимост от значително по-малко допълнителни дози локален анестетик.

Mistretta и сътр. оценяват ефикасността на levodropropizine срещу капсаицин-индуцирана кашлица в двойно-сляпо кръстосано проучване с трикратен прием на 60 mg от медикамента за осем дни и плацебо при 12 пациенти с алергичен ринит и установяват значително намаляване на кашлицата в сравнение с изходното ниво и плацебо, както и повишена прагова концентрация на провокационен капсаицин.

Catena и Daffonchio сравняват трикратния прием на 60 mg levodropropizine и 15 mg dextromethorphan за пет дни и установяват статистически значимо подобрение след втория ден от лечението с levodropropizine, независимо от първоначалната тежест на кашлицата и след три дни лечение с dextromethorphan. Нощните събуждания са значително намалени и за двете лекарства - 92% за levodropropizine и 72% за dextromethorphan.

Ефектът на levodropropizine върху асоциираната с рак на белия дроб кашлица е изследван в сравнително, двойно-сляпо проучване, при което 75 mg levodropropizine и 10 mg dihydrocodeine са прилагани трикратно дневно в продължение на седем дни съответно при 66 и 69 пациенти.

И двете лекарства са довели до подобно, значимо намаляване на кашлицата и нощните събуждания, но значително повече пациенти на dihydrocodeine са съобщили за сънливост - 22 срещу 8% за levodropropizine.

В отворено проучване при 25 пациенти с рак на белия дроб, средно след 9 дни лечение с 60 mg levodropropizine трикратно дневно, лекарите са оценили лекарството като достатъчно в 12, добро в 48 и оптимално в 40% от случаите. Оценката за ефективността на пациентите е била достатъчна в 16, добра в 32 и оптимална при 48%, при добра поносимост на медикамента.

При 25 пациенти с туберкулоза, приемът на 60 mg levodropropizine три пъти на ден се за средно 7.5 дни е показал ефективност след първия ден, като добри или оптимални резултати са наблюдавани в края на лечението при 96% от случаите.

Fiocchi и сътр. изследват 70 деца на възраст от 2 месеца до 14 години с остра ИГДП и показват, че levodropropizine (2 mg/kg дневно), разделен на три приема за >/=5 или дни, води до клинично подобрение при 69 от 70 пациенти, с леки и преходни нежелани реакции.

По-голямо изследване при 180 деца, на възраст между 0.5 и 12 години, лекувани в продължение на една седмица, показва ефикасност при 94% от пациентите, при докладвани осем (4.4%) нежелани събития.

De Blasio и сътр. провеждат обсервационно проучване на всички деца, които посещават практиката на четири семейни педиатри поради остра кашлица (начало </=3 седмици), свързана с ИГДП. От 433 деца (средна възраст 6.1 години), 80 не са получили лечение, 101 са приемали levodropropizine, а 60 - централно действащо антитусивно средство (51 на cloperastine и 9 на codeine).

Резултатите са показали, че облекчаването на кашлицата е било значително по-високо при levodropropizine, в сравнение с централно-действащите антитусивни средства (47 срещу 28%).

Други медикаменти с ефект върху кашлицата

Ментол и TRPM8 агонисти. Ментолът***** активира протеина TRPM8 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 8, известен още като cold and menthol receptor 1 - CMR1; член на семейството TRP на ноцицепторите), което води до чувството за охлаждане при вдишване на ментол, чрез навлизането и вътреклетъчното освобождаване на калций с последваща деполяризация.

Ментолът може да има и централна активност, повишавайки невротрансмисията чрез пресинаптично увеличаване на освобождаването на глутамат, а по-високите концентрации показват и други действия, като активиране на калциевите канали L-тип и никотиновите ацетилхолинови рецептори.

Липсват достатъчно клинични доказателства за антитусивния ефект на ментола от контролирани клинични проучвания. В едно малко изследване, ментоловата пара е довела до краткотрайно намаляване на капсаицин-индуцираната кашлица при здрави индивиди, а при друго проучване при деца, провокираната кашлица е намаляла в сравнение с изходното ниво, но не и с плацебо.

Erdosteine представлява хомоцистеинов аналог, използван като експекторант и антиоксидант в лечението на бронхит и ХОББ, поради своята противовъзпалителна, антиоксидантна активност и положителен ефект върху мукоцилиарните свойства на лигавицата, които може вторично да обуславят доказаното му в няколко проучвания антитусивно действие, при липса на директен противокашличен ефект.

Антибиотици (АБ). Използват се широко за лечение на острата кашлица, въпреки международните препоръки срещу свръх употребата им, тъй като вирусните инфекции са най-честата причина за кашличния синдром, а при тях АБ не се ефективни.

Ефектът на АБ върху кашлицата е изследван най-много при пациенти с остър бронхит, като скорошен мета-анализ на четири проучвания (3 с остър бронхит, 1 с ИГДП; 1 с doxycycline, 1 с myrtol и 2 с erythromycin) показва недостатъчна ефикасност, но при проследяването пациентите, приемали АБ, са били докладвали по-рядко кашлица и нощни симптоми. Въпреки това, включването на АБ е било свързано с нежелани реакции.

При постинфекциозна (подостра) кашлица също често се предписват АБ, но поради липсата на доказателства за ефективност, АССР не препоръчва приложението им при тази група пациенти.

Анализът на две проучвания при деца с хронична, влажна кашлица показва, че наличието на персистиращ бактериален бронхит в резултат на хронична колонизация на долния респираторен тракт може да бъде положително повлияно от приложението на АБ.

При възрастни, макролидните АБ намират широко приложение при ХОББ, муковисцидоза и бронхиектазии, като водят до намаляване на екзацербациите чрез антирефлуксното си (антитусивно) действие в резултат на мотилин-подобната активност.

Глюкокортикостероиди (КС). Намаляват броя и активността на възпалителните клетки (еозинофили, мастоцити, Т-лимфоцити) в дихателните пътища. Едно малко плацебо-контролирано проучване при астматици показва, че лечението с високи дози beclomethasone dipropionate (BDP) - 500 mcg трикратно дневно за един месец е било свързано със значително подобрение на симптомите, чувствителността на кашличния рефлекс и бронхиалната хиперреактивност (БХР).

Неастматичният еозинофилен бронхит (NAEB) се проявява като астма с респираторна еозинофилия и отговаряща на КС кашлица, но без доказателства на моторна дисфункция на дихателните пътища (БХР), като се предполага, че на NAEB се дължат 10-15% от случаите на хронична кашлица. Приложението на инхалаторни КС (ИКС) водят до подобряване на симптомите и намаляване на еозинофилията, като перорални КС са необходими рядко.

В рандомизирано, плацебо-контролирано двуседмично проучване с инхалаторен fluticasone propionate (FP) - 500 mcg два пъти дневно, при пациенти с нормална спирометрия и кашлица за >1 година, се наблюдава значително подобрение на симптомите и на нивата на възпалителните медиатори. Въпреки това, по-ниските дози ИКС (200 mcg BDP два пъти дневно) за по-кратък период от време (2 седмици) не са били ефективни.

Gilissen и сътр. съобщават за значително по-бързо и по-голямо редуциране на кашличната честота с HFA-BDP****** в сравнение с плацебо при пациенти с поствирусна кашлица (>3 дни, но 3 седмици след ИГДП.

Няма достатъчно доказателства за ефекта на ИКС при поствирусна кашлица при деца. В едно проучване, ниската доза BDP (400 mcg два пъти дневно за 2 седмици) не е била ефективна в сравнение с плацебо.

В по-високодозово изследване с 2 mg FP дневно за три дни, последвано от 1 mg за още 11 дни, е наблюдавано значително подобрение на нощната кашлица с ИКС, но такова има и в групата на плацебо.

При ХОББ, Auffarth и сътр. съобщават за значително подобрение на кашлицата или чувствителността на кашличния рефлекс след лечение с budesonide 1600 mcg дневно за 12 седмици в сравнение с плацебо, въпреки че Paggiaro и сътр. не отчитат ефект с FP (500 mcg два пъти дневно) за шест месеца.

При идиопатична белодробна фиброза (IPF) едно малко отворено проучване с перорален prednisolone съобщава за намаляване на чувствителността към капсаицин и подобряване на кашлицата.

Бета2-агонисти. Някои проучвания са показали ефективност за потискане на кашлицата след инхалиране на бета2-агонисти (salbutamol), без да я изяснено дали антитусивният ефект се дължи изключително на бронходилататорното им действие или на други механизми.

Повечето пациенти с кашличен вариант на астмата (CVA) се подобряват след едноседмично лечение с бета2-агонисти, въпреки че за пълната резолюция на кашлицата може да са необходими до осем седмици терапия, включително с ИКС. Tamaoki и сътр. показват, обаче, че левкотриен рецепторните антагонисти (LTRA) са по-ефективни от бета2-агонистите и ИКС за кашлицата при пациенти с астма.

Наличните данни не подкрепят използването на бета2-агонисти за остра кашлица при деца, възрастни без астма или ХОББ, както и за хронична, неастматична кашлица при деца, включително и при коклюш.

Мускарин рецепторни антагонисти (МРА). Потенциалните антитусивни механизми включват ефект върху слузните жлези на дихателните пътища, възпалителните медиатори, инфламаторни клетки, епителна пропускливост, съдово кръвообръщение и клирънс.

В контролирано, двойно-сляпо кръстосано проучване при 14 възрастни непушачи с персистираща, поствирусна кашлица, инхалаторният ipratropium bromide значително е подобрил субективните симптоми, в сравнение с плацебо, докато друго изследване с oxitropium bromide при 56 неастматици с ИГДП не е доказало противокашлично действие.

В друго рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, tiotropium bromide инхибира чувствителността на кашличния рефлекс към капсаицин при възрастни непушачи с остра вирусна ИГДП, но не е имал ефект при здрави индивиди.

Муколитици и експекторанти*******. Guaifenesin е експекторант, за който се смята, че повлиява холинергичната инервация на респираторните мукозни жлези, но без достатъчно доказателства, че променя цилиарния мотилитет или мукоцилиарен клирънс in vitro или in vivo.

Kuhn и сътр. не откриват значително намаляване или субективните и обективни параметри при пациенти с ИГДП. Въпреки това, болните с продуктивна кашлица са докладвали намаляване на спутумния вискозитет.

По-голямо проучване на Robinson и сътр. с по-ниска доза guaifenesin отчита значително намаляване на субективната тежест на кашлицата - при 75 в сравнение с 31% при плацебо.

Муколитикът carbocysteine е производно на аминокиселината L-cysteine, за който се смята, че възстановява вискоеластичните свойства на слузта, увеличава концентрацията на хлориди в секретите на дихателните пътища, намаляване на тахикинините, свръхчувствителността на кашличния рефлекс и така упражнява антитусивните си ефекти.

Acetylcysteine (ACC® на фирма Sandoz, сироп или прах за перорален разтвор) e също производно на аминокиселината цистеин и притежава секретолитично и секреторномоторно действие в областта на респираторния тракт. Смята се, че той разкъсва свързващите дисулфидни връзки между мукополизахаридните вериги и има деполимеризиращ ефект върху ДНК-веригите в гнойния секрет. Тези механизми намаляват вискозитета на мукуса, водят до втечняване на секрета и улесняване на отхрачването в случаи на респираторни заболявания с гъст и жилав секрет.

Алтернативният механизъм на действие на ацетилцистеин се основава на способността на реактивната му SH-група да свързва химичните радикали и по този начин да ги детоксикира.

Bromhexine и метаболитът му ambroxol са широко използвани като секретолитици, като проучването на Hamilton и сътр. при 22 хоспитализирани пациенти с бронхит с мукоидни храчки показва, че лечението с bromhexine е довело до значително намаляване на спутумния вискозитет и увеличаване на обема на храчките, както и значителна промяна в реологичните им характеристики.

Изследване при 392 възрастни пациенти с остър бронхит или бактериална пневмония, получаващи amoxicillin (250 mg) плюс bromhexine (8 mg) или само amoxicillin (250 mg), показва, че пациентите на комбинирано лечение имат значително по-голямо намаляване на симптомите на третия ден от терапията.

Антиацидни/инхибитори на протонната помпа и гастроинтестинални мотилитетни медикаменти. Действието им се основава на хипотезата, че заболявания на стомашночревния тракт предизвикват кашлица директно или чрез повишаване на чувствителността на аферентните сензорни нерви на дихателните пътища, като гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) често се асоциира със симптомите на хронична кашлица.

Двойно-сляпо кръстосано проучване сравнява приложението на H2-блокера ranitidine 150 mg два пъти на ден за 2 седмици с плацебо при 25 пациенти и установява, че отговор на лечението се наблюдава и в двете групи, но е значително по-голямо при ranitidine. Добавянето на вечерен ranitidine към инхибитор на протонната помпа (PPI) има за цел увеличаване на стомашното рН и намаляване на типичната сутрешна кашлица.

Няколко неконтролирани проучвания показват висока честота и пълно повлияване с агресивна антиацидна терапия с PPI при пациенти с хронична кашлица, което е довело до приемане на двукратната дневна дозировка като стандартно лечение на рефлуксната кашлица в много локални и международни препоръки.

Въпреки това, резултатите от проучванията за ефикасността на PPI при кашлица са противоречиви, като повечето, докладващи положителен ефект имат сериозни недостатъци по отношение на дизайн и анализ.

Нещо повече, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания не демонстрират допълнителен ефект на PPI - esomeprazole (2х40 mg) не води до подобрение на изолираната хронична кашлица без диспепсия, а pantoprazole (2х40 mg) е без ефект върху рефлукс-индуцирания ларингит.

Така, последните проучвания показват, че антиацидната терапия не трябва да се препоръчва за лечение на рефлуксната кашлица, освен в случаите с изразени пептични симптоми.

Натрупват се все повече доказателства, че езофагеалният дисмотилитет (а не само ГЕРБ) е в основата на свързаната с гастроинтестиналния тракт кашлица, което утвърждава ролята на промотилитетните медикаменти като периферните допаминови агонисти metoclopramide и domperidone.

Poe и Kallay показват, че добавянето на metoclopramide (или cisapride) към PPI удвоява отговора при хронична рефлуксна кашлица, а Gupta описва отличен резултат при пациенти с пароксизмална кашлица.

Baclofen и новият GABA агонист lesogaberan увеличават долния езофагеален тонус и инхибират преходното отваряне на долния езофагеален сфинктер при здрави и при пациенти с киселинен и некиселинен рефлукс.

Има данни, че baclofen намалява капсаицин-, ангиотензин-конвертиращ ензим (АСЕ) инхибитор- и рефлукс-индуцираната кашлица, но поради страничните ефекти и тесния терапевтичен прозорец не може да се използва в рутинната клинична практика. От своя страна, lesogaberan има добър профил на безопасност и е ефективен за потискане на сфинктерното отваряне и кашлицата.

Макролидните АБ, особено erythromycin и azithromycin, са агонисти на чревния хормон мотилин и имат промотилитетни свойства, но липсват достатъчно проучвания за ефекта им върху кашличния синдром.

Ксантини. Theophylline демонстрира антитусивни свойства, като се смята, че инхибира кашличния рефлекс чрез действие върху ВК К+ каналите. Има данни, че повлиява асоциираната с АСЕ-инхибитори кашлица при някои пациенти, а проучванията с theobromine показват, че потиска активирането на сетивните нерви и кашлицата като в момента се провежда голямо мултицентърно проучване за доказване на клиничната му ефективност при хронична кашлица.

Кромони. Disodium cromo-glycate (DSCG) и nedecromil sodium действат основно като мастоцитни стабилизатори, но повлияват и функцията на сетивните нерви чрез ефект върху хлорните канали, агонисти са на G-свързания рецептор 35, а DSCG е също и антагонист на тахикинина. Показали са ефект в проучванията при някои пациенти с астма- и АСЕ-инхибитор-асоциирана кашлица.

Растителни лекарствени продукти. Гъстият екстракт от листата на бръшлян (Hederae helicis folium extractum spissum) е предназначен за кашлица, придружена от експекторация. Сиропът Hedelix® на фирма Ewopharma се използва за симптоматично лечение на кашлица при остри и хронични възпалителни заболявания на дихателните пътища при деца и възрастни. Спомага за втечняването и изкашлянето на заседналия жилав секрет, като същевременно с това не блокира кашличния рефлекс, намалява спазмите и има противовъзпалителни свойства.

Основните действия на екстракта от бръшлян (Hedera helix L) най-вероятно се дължат на съдържащите се в него сапонинови глюкозиди.

Нови подходи в лечението на кашлицата

Levocloperastine. Лявовъртящ изомер на DL-cloperastine с антитусивни ефекти, както централни върху булбарния кашличен център, така и периферни върху кашличните рецептори в трахеобронхиалното дърво.

Cloperastine също има централно протививокашлично действие, антихистаминова и папаверин-подобна активност. Данните от шест проучвания показват ефект при кашлица, свързана с бронхит, астма, пневмония и ХОББ.

Amitriptyline. Трицикличен антидепресант с ефекти върху адренергичните, серотонинергични, мускаринови и хистаминергични системи, като освен доказаните му ефекти при мигрена, постхерпесна невралгия и болезнена диабетна невропатия, се предполага, че има и антитусивни свойства.

Резултатите от проучвания с ниски дози amitriptyline при поствирусна вагална невропатия (суха кашлица за >6 месеца, влошаваща се при смях, говор, сърбеж и сухота в гърлото) са показали ефективност за облекчаване на симптомите, при липса на странични ефекти.

Нови N-Methyl-D-aspartate рецепторни антагонисти. Memantine (нискоафинитетен неконкурентен NMDA рецепторен блокер) има потенциални антитусивни свойства, a новият V3381, който е и компетитивен, обратим инхибитор на monoamine oxidase тип A (MAOA) е показал ефект в проучванията за лечение на хронична кашлица.

Glaucine е алкалоид, за който се предполага, че има централен антитусивен ефект, както и периферно, противовъзпалително и бронходилататорно действие чрез инхибиране на фосфодиестераза (PDE) 4.

Резултатите от проучванията са показали по-голяма ефективност и по-добра поносимост в сравнение с codeine и dextromethorphan, но наличните клинични данни не подкрепят към момента употребата на glaucine като достатъчно ефикасно потискащо кашлицата средство.

Moguisteine. Ненаркотично антитусивно средство, най-вероятно с периферен механизъм на действие, което е показало ефективност при пациенти с асоциирана с белодробно заболяване кашлица.

Фосфодиестеразни инхибитори. Няма достатъчно доказателства за антитусивния ефект на PDE1, PDE3 и PDE4. Проучванията не са показали значима полза от приложението на cilomilast и roflumilast (селективни PDE4 инхибитори), а PDE3 блокерът cilostazol е имал скромен ефект при капсаицин-индуцирана кашлица.

Медикаменти с ефект върху калиевите канали. Предполага се, че модулирането на кашличния отговор може да зависи от инхибирането на нервните окончания в дихателните пътища чрез отварянето на калций-активираните калиеви канали с голяма проводимост. Антитусивно действие чрез този механизъм се предполага за pinacidil, cromakalin и moguisteine.

Инхибитори на хлорната помпа. Механизмите на антитусивно действие на инхалаторния furosemide включват инхибиране на иритативната рецепторна стимулация и регулиране на аферентната невронална активност на дихателните пътища чрез модулиране на фуроземид-чувствителния Na+K+2Cl котранспортер.

Показали ефективност в различни проучвания при деца и възрастни с астма са инхалаторно приложените furosemide и amiloride, но са нужни още клинични данни.

Инхибитори на ouabain-чувствителната Na+K+ATP-аза. Ouabain е ендогенен кардиотоничен стероиден хормон, който инхибира натриевата помпа и приложен локално върху лигавицата на дихателните пътища е показал ефективност за потискане на кашлицата. Сред медикаментите с инхибиращо Na+K+ATP-азата действие са amitriptyline, promethazine и chlorpromazine (трициклични АХ), omeprazole...

Левкотриен рецепторни антагонисти. Смята се, че LTRA потискат кашлицата при астматици чрез инхибиране на еозинофилното възпаление и модулиране на левкотриен-индуцираното активиране на мастоцитите в дихателните пътища.

Zafirlukast е показал ефективност при CVA с рефрактерна на ИКС кашлица, а pranlukast е бил по-ефикасен в сравнение със salmeterol и е довел до намаляване на еозинофилите и еозинофилния катионен протеин (ECP) в периферна кръв и индуцирана храчка.

Няколко проучвания демонстрират антитусивния ефект на montelukast (10 mg дневно). В педиатричната популация, montelukast е показал ефективност за редуциране на симптомите при деца с астма или муковисцидоза, като е намалил серумните и спутумните ECP и IL-8, нивата в храчката на миелопероксидазата и е повишил серумният и спутумен IL-10.

Интерферон алфа. Цитокин с антивирусно, антипролиферативно и имунорегулаторно действие. Изследвания показват адитивен антитусивен ефект на комбинацията от интерферон алфа и Н1-рецепторни антагонисти, а скорошно неконтролирано проучване отчита подобрение на кашлицата с ниска доза перорален интерферон-алфа при пациенти с IPF.

Производни на тропана с висок афинитет към ноцицептин опиоидния рецептор (NOP). NOP е наскоро идентифициран рецептор, хомоложен в значителна степен на класическите опиоидни рецептори, който не се активира от опиоиди, а от ендогенния пептид ноцицептин, като в момента се проучват NOP рецепторни агонисти за лечение на кашлицата.

Селективни агонисти на канабиноид 2 рецептора. Неселективните и селективни канабиноиди най-вероятно потискат кашличния рефлекс чрез инхибиране на функцията на сетивните нерви.

Неврокинин рецепторни антагонисти. Субстанция Р има локални ефекти в дихателните пътища като вазодилатация, мукозна секреция, оток и бронхоспазъм и най-вероятно участва в кашличния рефлекс, който се потиска от антагонистите на NK1 рецепторите.

Транзиторни ванилоид 1 рецепторни (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) блокери. Агонистите на TRPV1 (като капсаицин) предизвикват кашлица, като рецепторите се активират също от ниско рН, температура над 43 градуса и различни проинфламаторни медиатори, а рецепторните блокери са проучвани и са показали ефективност при IPF, ACE инхибитор- и ИГДП-индуцирана кашлица.

Транзиторни рецептор А1 (transient receptor potential A1, TRPA1) антагонисти. Има данни, че цигареният дим, сълзотворният газ, изоцианатите медиират възпалението на респираторния тракт чрез активиране на TRPA1, но данните от проучванията показват, че за достатъчно повлияване на кашлицата се изисква едновременна блокада на TRPA1 и TRPV1.

GABA рецепторни агонисти. GABA е централен инхибиторен невротрансмитер, който се открива и в периферните тъкани, включително белия дроб, като агонистът на GABAb рецепторът baclofen има най-вероятно централно, а lesogaberan инхибира кашлицата чрез периферно антитусивно действие.

Gabapentin. Аналог на GABA, като се предполага, че инхибира централната сенсибилизация чрез селективно свързване към волтаж-зависимите калциеви канали и NMDA рецептори. Има данни от клинични проучвания за антитусивен ефект при пациенти с рефрактерна на лечение, тежка, персистираща кашлица, при добра поносимост на медикамента.

Thalidomide. Има данни, че имуномодулаторното средство thalidomide води до подобряване на симптомите на кашлица при пациенти с IPF.

Инхибитори на NaV каналите. Вагусовите аферентни нерви имат важна роля за иницииране на кашличния рефлекс, а селективното инхибиране на подходящите подтипове на NaV каналите, които се намират в сетивните нерви на дихателните пътища, но липсват в ЦНС, скелетната мускулатура или сърдечна тъкан, могат да влязат в съображение за лечение на кашлицата при някои пациенти.

P2X2/3 антагонисти. P2X3 рецептори се намират в сетивните С-влакна от малък калибър в редица периферни тъкани, активират се от ATP и могат да доведат до повишаване на чувствителността на вагусовите окончания, като антагонистите им са тествани при пациенти с хронична рефрактерна кашлица с неясна етиология. (ЕП)

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 60 статии, свързани с кашлицата и лечението й. Това е и най-голямата онлайн специализирана медицинска информационна база данни на български език.

* Кашлицата е важен защитен рефлекс, като най-честите етиологични причини са инфекция на горните дихателни пътища (ИГДП) и обикновена настинка, но също чести са постинфекциозната кашлица и кашлицата, свързана с белодробни заболявания като астма, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), идиопатична белодробна фиброза и рак на белите дробове. При децата, етиологията на кашлица може да се различава като най-чести са вирусените ИГДП, протрахирания бактериален бронхит и астмата.

Кашлица, независимо остра или хронична, значително уврежда качеството на живот, в резултат на нарушен сън, гадене, болки в гърдите, уринна инконтиненция и понижено настроение.

** Н1-антихистамините са класифицирани в шест химични групи: етаноламини, етилендиамини, алкиламини, пиперазини, пиперидини и фенотиазини. Според действието си, те се разделят на първо поколение, които са липофилни и преминават кръвно-мозъчната бариера и могат да предизвикат седация и второ поколение, които са липофобни, не пенетрират значимо в ЦНС и са относително неседиращи.

*** Dextromethorphan hydrobromide (dextromethorphan) е прилаган още от 50-те години на миналия век за лечение на кашлица, без нежеланите странични ефекти на кодеина (сънливост, гадене, зависимост и запек) и оттогава присъства като активна съставка в много противокашлични средства без рецепта (ОТС продукти).

**** Кодеинът е естествен алкалоид в екстракти от мак, особено Papaver bracteatum. Химически кодеинът е метилиран морфин. Кодеинът се счита за слаб опиат, като основното терапевтично действие се проявява след катаболизирането му в черния дроб от цитохром Р450 2D6 до морфин. CYP3A4 също допринася за метаболизма на кодеина до активния норкодеин. След това, кодеинът и неговите метаболити се конюгират с UGT 2B7 до 3- и 6-глюкурониди, за които се смята, че имат централна антитусивна активност.

***** Ментолът е монотерпен, произвеждан от секреторната жлеза на растението Mentha x piperita, особено Mentha arvensis, от което се извлича естествено срещащото се ментово масло. Най-честият и биологично активен изомер е l-menthol, за който се смята, че е активният антитусивен компонент.

****** BDP доставен чрез дозов инхалатор с пропелента hydrofluoroalkane

******* Експекторантите увеличават обема на слузта, а муколитиците намаляване вискозитета й, което улеснява клирънса на секретите от дихателните пътища чрез кашлицата и цилиарния транспорт.

Използван източник:

1. Dicpinigaitis P., Morice A., Birring S. et al. Antitussive drugs-past, present, and future. Pharmacological Reviews 2014; 66 (2):468-512 http://pharmrev.aspetjournals.org/content/66/2/468.full.pdf+html