Клиничен опит с GLP-1 рецепторните агонисти: ефикасност и профил на безопасност



01/04/2016

Агонистите на рецепторите на глюкагон-подобния пептид (glucagon-like peptide-1 receptor agonists - GLP-1 RAs), които се използват за фармакологично лечение на захарния диабет тип 2 (ЗДТ2) са: краткодействащ exenatide, exenatide с удължено освобождаване (LAR), liraglutide, lixisenatide, albiglutide и dulaglutide*.

В поредица от фаза 3 клинични проучвания ефикасността и профилите на поносимост и безопасност на посочените седем GLP-1 RAs са сравнявани директно не само с други антихипергликемични лекарствени средства, но и помежду им (head-to-head от типа noninferiority, изпълняващи критерия „поне толкова ефективен“, изпитвания) (1-13)

Най-дългогодишен опит е натрупан с първите влезли в клинична употреба представители на класа - краткодействащ exenatide (ноември 2006 година) и liraglutide. Най-новият GLP-1 RA, одобрен от Европейската комисия, е dulaglutide (ноември 2014 година). Това означава, че лекарите от клиничната практика изписват тези медикаменти вече едно десетилетие на пациентите си със ЗДТ2.

В настоящата статия е направен кратък обзор на възможностите на този клас глюкозо-понижаващи средства, както и сравнителен анализ на приликите и разликите между двата основни подтипа - кратко- и дългодействащи GLP-1 RAs.

Сходства и общи предимства

Общото между всичките GLP-1 RAs е, че се прилагат подкожно инжекционно, с помощта на предварително напълнени писалки. Те са инжекционна не-инсулинова терапия, използвана основно като второ или трето средство на избор за подобряване на гликемичния контрол при ЗДТ2.

Въпреки че са синтетични пептиди (версии на exendin-4 или аналози на човешкия GLP-1), тези медикаменти имат сходен афинитет към GLP-1 рецептора с този на естествения човешки инкретин GLP-1 (пептиден хормон, секретиран от чревните L-клетки).

В резултат на промяна в аминокиселинната последователност, молекулата на GLP-1 RAs, за разлика от естествения инкретин, е защитена от серин протеазния ензим дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), което води до удължаване на плазмения им живот. DPP-4 разгражда активния GLP-1 в рамките на броени минути.

GLP-1 RAs поддържат по-високи от нормалните физиологични нива на GLP-1, които стимулират в по-голяма степен GLP-1 рецепторите в панкреаса и в другите тъкани, в които има такива рецептори, включително и в централната нервна система.

Наличните за употреба GLP-1 RAs редуцират значимо изходното ниво на гликирания хемоглобин (HbA1c), както и нивата на плазмената глюкоза на гладно (fasting plasma glucose - FPG) и постпрандиалната глюкоза (postprandial glucose - PPG). Най-често се прилагат като втора или трета линия комбинирана терапия, но са разрешени да се използват и като монотерапия или в комбинация с базален инсулин.

GLP-1 RAs имат по-мощен глюкозо-понижаващ ефект отколкото инкретиновата терапия с DPP-4 инхибитори. DPP-4 инхибиторите блокират действието на ензима DPP-4 и в резултат на това поддържат физиологични нива на GLP-1. Това обяснява и по-лекото им антихипергликемично действие (редукция на HbA1c с 0.8-1%) в сравнение с това на GLP-1 RAs (редукция на HbA1c с 1.1-1.9%). Всяко понижаване на HbA1c с 1% е свързано при ЗДТ2 с намаляване на микроваскуларните усложнения с около 40%.

Съгласно обединените указания на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Амeриканската диабетна асоциация (ADА) от 2012 година, както и на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE) от 2013 година (14, 15), GLP-1 RAs са един от петте изборни класове средства за втора линия терапия при ЗДТ2, която да бъде добавена към началното лечение с metformin (средство на първи избор). Останалите възможности, включени в препоръчвания стъпаловиден алгоритъм на тези организации, са: сулфонилурейно производно (CУП), тиазолидиндион (в Европа е наличен само pioglitazonе), DPP-4 инхибитор или инсулин (обичайно базален инсулин).

Ревизираните през 2015 година указания на EASD/ADA препоръчват индивидуален подход при избора на терапия при ЗДТ2 с цел постигане на ефективен гликемичен контрол при нисък риск за нежелани странични ефекти, особено наддаване на телесно тегло и хипогликемия (16).

GLP-1 RAs имат следните три важни качества, които определят и техните терапевтични предимства пред останалите класове глюкозо-понижаващи средства:

- водят до загуба на тегло поради усилване на чувството за засищане (в резултат на забавеното изпразване на стомаха) и намаляване на апетита (потискане на влечението към мазни и сладки храни), което е особено желан ефект при пациентите с наднормено тегло и затлъстяване. Повечето от останалите медикаменти са свързани с увеличение на теглото - най-изразено при лечение с предварително смесени инсулини, следвано от тиазолидиндионите, СУП и глинидите, като DPP-4 инхибиторите имат неутрален ефект. Забавеното изпразване на стомаха води до по-плавно постъпване на глюкозата от храната в циркулацията, което подобрява контрола на PPG - още един благоприятен ефект при ЗДТ2.

- свързани са с нисък риск за хипогликемия (ако не се комбинират със СУП или с базален инсулин), тъй като имат глюкозо-зависим механизъм на действие (стимулират продукцията на инсулин и потискат освобождаването на глюкагон, но само в условия на хипергликемия). За разлика от GLP-1 RАs, инсулиновите секратагози (СУП/глинид) и екзогенният инсулин имат независимо от нивата на кръвната глюкоза фармакологично действие, като предварително смесените инсулини се свързват с най-висок риск за хипогликемия, следвани от глинидите, СУП и базалните инсулини

- постигат по-добър гликемичен контрол в сравнение с други антидиабетни средства като DPP-4 инхибитори и СУП. GLP-1 RAs превъзхождат СУП и по способността да поддържат по-дълго време (с повече от две години) добър гликемичен контрол (17, 18). Това предимство не трябва да се подценява, тъй като ЗДТ2 е прогресиращо заболяване, в следствие на постепенно изчерпване на бета-клетъчната функция и загуба на бета-клетъчна маса, което поради това налага ескалиране на терапията във времето - стъпаловиден подход за поддържане на HbA1c в прицелните граници).

Хипогликемиите влошават качеството на живот на пациентите с диабет, нарушават тяхната всекидневна активност и водят до повишена заболеваемост (миокардна исхемия, исхемичен инсулт, остра сърдечна недостатъчност, камерни аритмии) и обща смъртност.

Страхът от увеличаване на теглото и от индуцирана от глюкозо-понижаващата терапия хипогликемия са най-сериозната бариера за подобряване на гликемичния контрол при хората със ЗДТ2, за тяхната неудовлетвореност от лечението, за влошения им комплайънс (спазване на терапевтичния режим) и за „клиничната инерция“ от страна на лекуващите лекари (въздържане от ескалиране на терапията, въпреки че това е необходимо за постигане на таргетното ниво на HbА1с).

Съгласно клиничните указания, включването на второ или на трето (перорално или инжекционно) глюкозо-понижаващо средство трябва да става, ако индивидуално съобразеното при всеки пациент със ЗДТ2 таргетно ниво на HbА1с не може да бъде постигнато след три месеца приложение на избраната моно- или двойна терапия.

Целите за гликемичен контрол - стриктeн (HbА1с<7% или дори до 6.5%) или по-малко стриктен (HbА1с 7.5% или дори до 8%) трябва да бъдат съобразени с възрастта на конкретния пациент (млада или напреднала), с давността на метаболитното му нарушение (новодиагностициран или дългогодишен ЗДТ2), очакваната продължителност на живот, наличието на значими придружаващи заболявания или на напреднали съдови усложнения.

Изводи:

- Добрият контрол на ЗДТ2, съобразен с индивидуалните характеристики на всеки пациент, води до понижаване на микроваскуларните и макроваскуларните усложнения на заболяването

- GLP-1 RAs са много ефикасни средства за редукция, постигане и по-трайно поддържане на прицелното ниво на HbА1с, без това да е свързано с увеличение на теглото и при минимален риск за хипогликемия

- Изборът на представител на този клас медикаменти спомага за избягване на двете основни нежелани странични действия на терапията с инсулинови секретагози или с екзогенен инсулин, като в същото време осигурява сходна или дори по-добра степен на гликемичен контрол (в сравнение със СУП или с базален инсулин glargine)

Разлики и специфични предимства

GLP-1 RAs се различават по своята продължителност на действие (фармакокинетичен профил) и съответно - по честотата си на приложение. В зависимост от това, те се разделят на:

- краткодействащи - exenatide двукратно дневно (BID) и lixisenatide еднократно дневно (QD)

- дългодействащи - liraglutide еднократно дневно (QD) и три средства за седмично приложение (QW) - exenatide LAR, albiglutide и dulaglutide

Еxenatide BID има време на плазмен полуживот 2-5 часа; lixisenatide 2-5 часа; liraglutide около 12 часа; dulaglutide - 4 дни; albiglutide - 6-8 дни; exenatide LAR - 2 седмици, като достига steady-state на плазмена концентрация след 6-8 седмици приложение (2).

Отделните GLP-1 RAs са изследвани в поредица от дългосрочни клинични проучвания, в които тяхната глюкозо-понижаваща ефикасност, предимствата (допълнителните ползи) и нежеланите странични ефекти са сравнени директно не само с други антихипергликемични средства, включително с базален инсулин, но и помежду им - съответно: exenatide QW спрямо exenatide BID (в проучването DURATION-5); liraglutide спрямо еxenatide BID (в LEAD-6); liraglutide спрямо exenatide QW (DURATION-6); lixisenatide спрямо exenatide BID (GetGoal-X); albiglutide спрямо liraglutide (HARMONY 7); dulaglutide спрямо exenatide BID (AWARD-1) и dulaglutide спрямо liraglutide (AWARD-6).

Краткодействащият еxenatide (BID) постига по-леко понижаване на нивата на HbA1c отколкото дългодействащите представители на класа, но има по-изразен ефект върху PPG, дължащо се главно на забавеното изпразване на стомашното съдържимо. Води до по-изразени стомашночревни нежелани ефекти като гадене, повръщане и диария, вероятно поради по-големите колебания в нивата на пептида. Lixisenatide притежава сходна глюкозо-понижаваща ефикасност с exenatide BID, но има по-добра поносимост.

Нежеланите гастроинтестинални ефекти в повечето от случаите са леко до умерени изразени и самоограничаващи се (отзвучават сравнително бързо). Титриране на дозите води до намаляване на тяхната тежест, въпреки че това не е необходимо да се прави при GLP-1 RAs за седмично приложение, тъй като те имат по-благоприятен профил на поносимост.

Дългодействащите GLP-1 RAs, които се прилагат еднократно дневно (liraglutide) или еднократно седмично (exenatide LAR, albiglutide, dulaglutide), водят до по-постоянно активиране на GLP-1 рецепторите и до по-малки колебания в пептидните нива, което подобрява поносимостта от страна на стомашночревния тракт (по-бързо отзвучаване на гаденето при прилагане на exenatide LAR в сравнение с краткодействащия exenatide или liraglutide). Те постигат по-изразено понижаване на FPG и на HbA1c, но имат по-лек ефект върху PPG, в сравнение с exenatide BID.

Като цяло, разликите в постиганите нива на HbA1c при кръстосаното сравняване на различни представители на класа са от порядъка на 0.3-0.7%. Liraglutide има по-добра ефикасност в това отношение в сравнение с двата вида exenatide (4, 12) и albiglutide (13). Dulaglutide, прилаган ендократно седмично, не отстъпва на liraglutide еднократно дневно за понижаване на HbA1c и FPG (7).

Изводи:

- GLP-1 RAs постигат загуба на тегло (средно 2-4 kg), като liraglutide има най-изразен антиобезен ефект от целия клас - „златен стандарт“

- Всичките дългодействащи GLP-1 RAs са по-ефикасни за понижаване на HbA1c отколкото е exenatide BID, но liraglutide и dulaglutide превъзхождат в това отношение останалите представители на класа; като цяло, разликите между глюкозо-понижаващата ефикасност на различните представители на класа е малка

- Дългодействащите GLP-1 RAs за седмично приложение имат по-благоприятен профил на поносимост от exenatide BID (причиняват по-леки и по-бързо отзвучаващи стомашночревни странични ефекти, поради което не е необходимо титриране на тяхната доза). Exenatide LAR за седмично приложение превъзхожда в това отношение не само краткодействащия exenatide (обща честота 14% спрямо съответно 35%), но и liraglutidе (гадене 9% спрямо 21%, диария 6% спрямо 13% и повръщане 4% спрямо съответно 11%). Lixisenatide има също по-благоприятен профил на стомашночревна поносимост, отколкото exenatide BID, включително предизвиква по-малко хипогликемични епизоди, но exenatide BID постига по-голяма редукция на теглото.

- GLP-1 RAs водят до подобряване на липидните показатели (понижаване на LDL-холестерола, триглицеридите и свободните мастни киселини) и до лека редукция на систолното артериално налягане (2-5 mmHg), като тези благоприятни метаболитни ефекти се смятат само отчасти свързани с постиганата редукция на теглото

GLP-1 RAs са подходящи средства за комбиниране с базален инсулин. Те намаляват инсулиновите нужди (съответно инсулиновите дози) на фона на подобрен гликемичен контрол, при по-ниска честота на хипогликемия и по-малко наддаване на тегло.

Базалният инсулин понижава основно FPG, докато GLP-1 RAs понижават както FPG, така и PPG. Краткодействащите представители на класа като exenatide BID и lixisenatide имат по-изразен ефект върху PPG, а дългодействащите - върху FPG.

Комбинирането на lixisenatide с базален инсулин glargine постига сходно подобрение на гликемичния контрол с това, ако към glargine се добави една инжекция прандиален инсулин (19). Ползата от първата комбинация е, че води до лека редукция на теглото и не е необходимо увеличаване на честотата на самоконтрола на кръвната глюкоза, за разлика от интензифицирането на инсулиновата терапия.

Наред с това, всеки GLP-1 RA, за разлика от прандиалния инсулин, е ефективен само при наличие на хипергликемия, което води до намален риск за хипогликемия.

Ако монотерапията (средство на първи избор е метформин), прилагана успоредно с мерките за промяна в нездравословния стил на живот, не може при пациент със ЗДТ2 да постигне индивидуално определеното прицелно ниво на HbА1c, трябва да се добави второ глюкозо-понижаващо средство (стъпаловиден подход).

При случаите, при които е нужно да се постигне загуба на тегло, назначаването на GLP-1 RA има предимство пред останалите алтернативни средства за втора линия терапия като СУП, тиазолидиндион или инсулин.

Поради по-ниския риск за лекарствено-предизвикана хипогликемия, GLP-1 RA може да бъде предпочитан избор след метформин и при случаите с новодиагностициран ЗДТ2 и стриктни цели за гликемичен контрол (HbА1c около 6.5%).

GLP-1 RA са свързани с понижаване на изходния HbA1c>1%, като освен това водят до редукция на теглото и до подобряване на някои други метаболитни показатели. При пациенти, при които редукцията на HbA1c<0.5%, трябва да се търсят причини за лош комплайънс (неспазване на терапията).

Представителите на класа, които са базирани на exendin-4, се екскретират през бъбреците и поради това не трябва да бъдат прилагани при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс - CrCl<30 ml/min или скорост на гломерулна филтрация - GFR<30 ml/min/1.73 m2) (20).

Въпреки че, клирънсът на liraglutide не е бъбречен, неговата употреба също не се препоръчва при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl<30 ml/min или GFR<30 ml/min/1.73 m2) поради липсата на данни при подобна популация към настоящия момент. Той е разрешен да се използва в Европа без регулиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl 60-90 ml/min или 30-59 ml/min, съответно) (21).

Изводи:

- GLP-1 RAs имат мощен и траен понижаващ ефект върху HbA1c, като постигат това при много нисък риск за хипогликемия

- Краткодействащите exenatide и lixisenatide имат по-изразен ефект върху PPG отколкото върху FPG, поради което са по-подходящи при пациенти с нормално ниво на HbA1c и постпрандиална хипергликемия. Liraglutide понижава леко PPG и много по-изразено FPG, в резултат на което постига най-голям ефект върху HbA1c.

- Представителите на класа за веднъж седмично приложение като exenatide LAR повлияват основно FPG и имат малко въздействие върху PPG. Те се свързват, обаче, с по-ниска честота на нежелани гастроинтестинални ефекти, които са по-леки и отзвучават по-бързо във времето отколкото терапията с краткодействащ exenatide или с liraglutide. Поради това, не е необходимо титриране на дозата.

- По-леките и транзиторни нежелани странични ефекти и нуждата от еднократно седмично инжектиране са свързани с по-голяма удовлетвореност на пациентите от терапията с дългодействащи GLP-1 RAs (ДЯ)

* exenatide за двукратно дневно приложение (Byetta®), liraglutide (Victoza®) за еднократно дневно приложение), exenatide за еднократно седмично приложение (Bydureon®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Eperzam® в Европа/Tanzeum® в САЩ) и dulaglutide (Trulicity®)

Акроними на клинични проучвания:

LEAD = Liraglutide Effect and Action in Diabetes

DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly

GetGoal-X = Lixisenatide Versus Exenatide in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of Metformin

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes

Използвани източници:

В статията са използвани 21 източника, които са на разположение в редакцията