Ivabradine, bisoprolol и резерв на коронарния кръвоток при пациенти със стабилна ИБС



01/04/2016

Ivabradine подобрява резерва на коронарния кръвоток (CFVR - coronary flow velocity reserve) в по-голяма степен в сравнение с bisoprolol при болни със стабилна исхемична болест на сърцето (ИБС), демонстрирайки, че ivabradine притежава не само анти-ангинозни, но също и анти-исхемични ефекти, показаха резултатите от първото по рода си изследване при хора, публикувани в списание Advanced Therapy (1).

Еднаквата степен на понижение на сърдечната честота (СЧ), постигната в двете рамена на проучването, показва че ефектът на ivabradine преминава отвъд повлияването на СЧ.

Различията в ефектите на ivabradine и bisoprolol биха могли да се дължат на различната степен на повлияване на времето за диастолна перфузия и изоволуметрична камерна релаксация, както и на демаскиране на алфа-адренергична коронарна вазоконстрикция от бета-блокера.

Значение на СЧ

Повишената СЧ в покой е маркер на сърдечносъдов риск в общата популация и при пациенти с установено сърдечносъдово заболяване. Тя е свързана с повишен риск за сърдечносъдова заболеваемост и смъртност при здрави хора, при хипертоници, при болни с ИБС и хронична сърдечна недостатъчност. Прогностичната стойност на повишената СЧ изглежда е независима от тази на традиционните сърдечносъдови рискови фактори.

Някои понижаващи СЧ медикаменти могат да подобрят клиничната прогноза, но дали намалението на СЧ е единственият механизъм за постигане на тази полза не може да се каже със сигурност. Ивабрадин понижава СЧ без да повлиява артериалното налягане или левокамерната систолна функция, чрез инхибиране на If потока в сино-атриалния възел.

При пациенти с ИБС и левокамерна систолна дисфункция ivabradine понижава честотата на хоспитализациите по повод на коронарна реваскуларизация и миокарден инфаркт (2). Освен това, медикаментът подобрява прогнозата при болни със СЧ >/=70 удара в минута в покой.

Коронарен резерв и ефекти на ivabradine

Резервът на коронарния кръвоток (CFVR) се определя като съотношението на скоростта на кръвотока при хиперемия спрямо изходната скорост и отразява функционалния капацитет на адаптация на коронарната микроциркулация по време на работа на сърцето. Той се повлиява негативно както от наличието на епикардни коронарни стенози, така и от микроваскуларна дисфункция.

CFVR може да се оцени неинвазивно с помощта на трансторакална Доплерова ехокардиография в лявата предна десцендентна (LAD) коронарна артерия. Определянето на CFVR е от полза не само за диагностициране на обструктивна коронарна болест, но и за оценка на микроваскуларната функция (3).

Съществуват данни, че понижението на CFVR е важен прогностичен фактор при пациентите с необструктивна ИБС. Известно е, че бета-блокерите и ivabradine подобряват CFVR при пациенти със стабилна ИБС (4, 5), но доскоро техните ефекти не бяха сравнявани.

В настоящото проспективно, рандомизирано и двойно-сляпо проучване, което сравнява ефектите на ivabradine и bisoprolol, са включени 59 участници на средна възраст 69+/-9 години, в синусов ритъм и със стабилна ИБС.

Стабилната ИБС се дефинира като предшестващ миокарден инфаркт, хирургична или перкутанна реваскуларизация поне шест месеца преди рандомизацията, или ангиографски данни за поне 50% стеноза на поне една епикардна коронарна артерия.

Пациентите, които са приемали бета-блокер или ivabradine преди селекцията, преминават през двуседмичен период на пречистване (wash-out) преди рандомизацията. Началната доза е ivabradine 2.5 mg два пъти дневно или bisoprolol 1.25 mg два пъти дневно. Медикаментите се титрират веднъж седмично според стойностите на СЧ до максимално поносима доза (максималната доза за ivabradine e 7.5 mg два пъти дневно, а за bisoprolol - 5 mg два пъти дневно).

CFVR се изследва неинвазивно в LAD по стандартен протокол - измерва се изходната скорост на кръвотока в LAD и максималната хиперемична скорост след шестминутна инфузия с dipyridamole. CFVR се оценява изходно и един месец след рандомизация.

Изходните характеристики са еднакви в двете групи. Изходната СЧ е 72+/-9 удара в минута. Скоростта на кръвотока в LAD в покой и при максимална хиперемия, както и CFVR, не се различават между пациентите преди рандомизация.

След прием на ivabradine (средна доза 6.3+/-1.1 mg два пъти дневно) или bisoprolol (средна доза 5.8+/-0.8 mg два пъти дневно) за един месец скоростта на кръвотока в LAD в покой се понижава съществено и в двете групи, без съществена разлика между тях: ivabradine - 20.7+/-4.6 спрямо 22.8+/-5.2 cm/s (p<0.001); bisoprolol -0.1+/-4.1 спрямо 22.1+/-4.3 cm/s (p<0.001).

Максималната скорост на кръвотока в LAD нараства значимо в двете групи, но в по-голяма степен при болните на лечение с ivabradine: ivabradine - 70.7+/-9.4 спрямо 58.8+/-9.2 cm/s (p<0.001); bisoprolol - 65+/-8.3 спрямо 58.7+/-8.2 cm/s (p<0.001).

В резултат на това CFVR се повишава съществено в двете рамена (ivabradine 3.52+/-0.64 спрямо 2.67+/-0.55, р<0.001; bisoprolol 3.35+/-0.70 спрямо 2.72+/-0.55, р<0.001), но крайната стойност на CFVR е по-висока при пациентите, които приемат ivabradine, независимо от еднаквата стенен на понижение на СЧ (63+/-7 спрямо 61+/-6 удара в минута).

Цитираното проучване демонстрира, че ivabradine повишава в по-голяма степен CVFR в сравнение с bisoprolol при пациенти със стабилна ИБС, но механизмите, които водят до този резултат, остават в сферата на предположенията.

Известно е, че брадикардията удължава диастолата и подобрява камерното пълнене, което намалява миокардната кислородна консумация и позволява увеличение на коронарния кръвоток и миокардната перфузия.

Различно от останалите медикаменти, които понижават СЧ, като бета-блокери и калциеви антагонисти, ivabradine не понижава системното артериално налягане, не потиска миокардния контрактилитет и не предизвиква нарушения на атриовентрикуларната проводимост.

Няколко експериментални проучвания подкрепят наличието на благоприятни ефекти от приложението на ivabradine, които са поне отчасти независими от понижението на СЧ - „плейотропни“ ефекти на ivabradine (6).

Коронарният кръвоток е наличен основно по време на диастола, когато компресията върху коронарните съдове от заобикалящите ги мускулни фибри е намалена. Времето на диастолна перфузия се отразява основно на субендокардния кръвоток.

Освен това, коронарният кръвоток се повлиява от градиента на налягане между диастолното налягане в аортния корен и диастолното левокамерно налягане. На това, вероятно, се дължи основната разлика между ефектите на ivabradine и bisoprolol върху CVFR, тъй като ivabradine не намалява посочения градиент на налягане.

Ефектите на ivabradine и atenolol върху диастолното пълнене са сравнени в експериментални проучвания (7). Ivabradine удължава диастолното време както в покой, така и по време на натоварване в по-голяма степен отколкото atenolol, при еднакъв отговор на СЧ. В резултат на това ivabradine предизвиква по-голямо увеличение на коронарния кръвоток при натоварване.

Бета-блокерите, благодарение на своя отрицателен инотропен ефект, за разлика от ivabradine, нарушават изоволуметричната камерна релаксация, ограничавайки в известна степен положителните ефекти от удълженото диастолно време, което също може да бъде причина за различията в ефектите на бета-блокерите и ivabradine върху CFVR.

Освен това при употреба на ivabradine не се наблюдава увеличаване на алфа-адренергичната коронарна вазоконстрикция на епикардните коронарни артерии и особено на микроциркулацията, характерна за бета-блокерите.

Доц. д-р Яна СИМОВА

УМБАЛ Сити Клиник, София

Използвани източници:

1. Tagliamonte E., Cirillo T., Rigo F. et al. Ivabradine and bisoprolol on doppler-derived coronary flow velocity reserve in patients with stable coronary artery disease: beyond the heart rate. Adv Ther 2015; 32(8): 757-767 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4569671 и http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12325-015-0237-x

2. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372(9641):807-16 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2808%2961170-8/abstract

3. Cortigiani L., Rigo F., Gherardi S. et al. Implication of the continuous prognostic spectrum of Doppler echocardiographic derived coronary flow reserve on left anterior descending artery. Am J Cardiol. 2010; 105:158-162 www.ajconline.org/article/S0002-9149%2809%2902313-3/abstract

4. Togni M., Vigorito F., Windecker S. et al. Does the beta-blocker nebivolol increase coronary flow reserve? Cardiovasc Drugs Ther. 2007; 21:99-108 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10557-006-0494-7

5. Skalidis E., Hamilos M., Chlouverakis G. et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2011; 1:160-165 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150%2810%2900974-3/abstract

6. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. 2009; 30:2337-2345 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/30/19/2337

7. Colin P., Ghaleh B., Monnet X. et al. Effect of graded heart rate reduction with Ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 308:236-240 http://jpet.aspetjournals.org/content/308/1/236