Анемия при хронични заболявания и бъбречна недостатъчност



01/04/2016

Анемията* (нормоцитна, нормохромна, хипопролиферативна) се среща често при пациентите с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и се свързва с лоша прогноза, влошено качество на живот и повишена честота на сърдечносъдови събития, хоспитализации, когнитивни нарушения и смъртност.

С прогресирането на ХБЗ, честотата на анемията се увеличава, като засяга почти всички пациенти в стадий 5 (краен стадий) на бъбречно увреждане (бъбречна недостатъчност, нужда от диализа или от бъбречна трансплантация) (1, 2).

Патогенеза на анемията при хронични заболявания и бъбречна недостатъчност

Всяко хронично възпалително, инфекциозно или злокачествено заболяване може да предизвика анемия (ревматоиден артрит, болест на Крон, тежка травма, сърдечно заболяване, захарен диабет, довел до развитието на диабетна нефропатия...).

При тези състояния има намалени стойности на желязо, сравнително ниски нива на ендогенно секретирания глюкопротеин еритропоетин (erythropoietin - EPO) и леко понижаване на продължителността на живота на еритроцитите до 70-80 дни (нормално 120 дни).

Хепцидин е ендогенен антимикробен пептид, секретиран от черния дроб, който контролира нивото на плазменото желязо чрез регулиране на чревната абсорбция на приетото с храната желязо, както и освобождаването на желязо от макрофагите и транспорта на съдържащото се в хепатоцитите желязо. Повишеното ниво на хепцидин в хода на възпалителните заболявания може да бъде медиатор на придружаващия ги анемичен синдром.

Друг патогенетичен механизъм на анемията при хронични заболявания е свързан с действието на цитокини, като интерлевкини (IL-1 и IL-6) и тумор-некротичен фактор (TNF-alpha), за които се смята, че предизвикват разрушаване на прекурсорите на еритроцитите и намаляване на броя на еритропоетиновите рецептори върху прогениторните клетки.

Хипоксията при хора с нормална бъбречна функция води до еритропоетинова генна транскрипция и повишено производство на еритроцити, докато при пациентите с ХБЗ и анемия има първичен дефицит на образуване на EPO от интерстициалните фибробласти (тип I интерстициални клетки), което води до анемия. Настъпилата анемия е пряко свързана със степента на остатъчната бъбречна функция и с намаления обем на бъбречния паренхим, тъй като е причинена от недостатъчната продукция на ЕРО (в бъбреците се произвежда около 90% от ЕРО).

Епидемиология на анемията при ХБЗ и други хронични заболявания

Анемията се среща по-често при жените, особено при тези в детеродна възраст. Но при ХБЗ мъжете са с 30% по-висок риск за развитие на анемия в сравнение с жените (въпреки, че мъжете имат по-високи стойности на хемоглобина, при тях е по-голяма честотата на напреднало ХБЗ). Честотата на анемията при пушачите е по-ниска, най-вероятно поради вторичната еритроцитоза.

Резултатите от проучване на Obrador и сътр. показаха, че 68% от пациентите с краен стадий на бъбречно увреждане (бъбречна недостатъчност - БН) и нужда от бъбречна заместителна терапия (хемодиализа, перитонеална диализа, хемофилтрация или трансплантация) са с хематокрит <0.3, а от тях 51% са с хематокрит <0.28.

Въпреки че анемията не е толкова честа в по-ранните стадии на ХБЗ, пациентите в стадии 3 и 4 са със съответно 5.2 и 44.1% честота на придружаваща анемия.

При пациентите над 60 години с ХБЗ анемията се среща по-често в сравнение с тези на възраст 46-60 години. Това вероятно е в резултат на по-голямата честота на ХБЗ при по-възрастните, както и поради понижената гломерулна филтрация (glomerular filtration rate - GFR), свързана с напредване на възрастта.

Заболеваемостта и смъртността зависят до голяма степен от причината за анемията, както и от стадия на заболяването. При пациентите с напреднал стадий на ХБЗ, етиологията обикновено е многофакторна: намаляване на еритропоезата поради липса на ЕРО, повишена еритроцитна деструкция поради хемолиза (интра- или екстраваскуларна), както и повишена кръвозагуба поради множеството венепункции.

Клинична картина

Въпреки че болестите, които водят до анемия, като злокачествено заболяване или ХБЗ, може да предизвикат видими симптоми, самата анемия причинява неспецифични оплаквания. Пациентите с анемия в резултат на ХБЗ (бъбречна анемия) или на друго хронично заболяване (възпалително или злокачествено) могат да се представят със следните симптоми:

- Обща отпадналост или неразположение, лесна уморяемост

- Генерализирани болки или миалгия

- Ортостатични симптоми (замайване, световъртеж)

- Синкоп или пресинкоп

- Намален физически капацитет

- Гръден дискомфорт

- Палпитации

- Непоносимост към студ

- Нарушения на съня

- Невъзможност за концентрация

- Загуба на апетит

При обективното изследване се установяват следните патологични промени:

- Кожа - бледност

- Невроваскуларна система - намалени когнитивни способности

- Очи - бледи конюнктиви

- Сърдечносъдова система - ортостатична хипотония, тахиаритмии

- Бял дроб - тахипнея

- Корем - асцит, хепатоспленомегалия

Диагностика

Важни диагностични показатели за оценка на анемията при хронично заболяване, включително напреднало ХБЗ, са еритроцитните показатели, натривки от периферна кръв, брой ретикулоцити и биопсия на костен мозък (препоръчителна).

Трябва да бъдат изключени други причини за нормохромна, нормоцитна анемия и намалено производство на еритроцити както такива, които ангажират костния мозък (апластична анемия, миелофиброза, миелоидна метаплазия), така и вторични състояния, засягащи черния дроб (цироза) и ендокринната система (хипер- или хипотиреоидизъм, хипоадренализъм, панхипопитуитаризъм, първичен и вторичен хиперпаратиреоидизъм).

В диференциално-диагностичен план могат да влязат в съображение следните изследвания:

- Желязо - серумно желязо (Fe), серумен феритин (Ferr), общ желязосвързващ капацитет (ЖСК), желязна сатурация

- Серумен витамин В12 и фолиева киселина

- Серумен билирубин, аспартат аминотрансфераза (АСАТ), аланин аминотрансфераза (АЛАТ)

- Тиреоид-стимулиращ хормон (ТСХ)

- Електрофореза на серума и урината

- Серумни нива на тежки метали (олово, арсен)

Ниският брой на ретикулоцитите обикновено насочва към намалено производство на еритроцити като основен патогенетичен механизъм, а повишаването им говори за увеличена деструкция или хемолиза.

Въпреки че намаленото образуване на еритроцити е главната причина за анемия при хронични заболявания и бъбречна недостатъчност, често тя е полиетиологична (включително хронична загуба на кръв) и следователно стойността на ретикулоцитите трябва да се тълкува внимателно.

Определянето на серумното ниво на ЕРО понастоящем няма значителна диагностична стойност при пациентите с бъбречна анемия (БН), тъй като се очаква то да бъде ниско, а и стойността не повлиява началната/промените в дозата на стимулиращите еритропоезата средства (erythropoiesis-stimulating agents - ESAs), които са от клинична полза при тези пациенти, включително за обратно развитие на левокамерната хипертрофия (ЛКХ).

Терапевтични подходи

Пациентите със симптоматична анемия, свързана с хронично заболяване или БН, могат да бъдат лекувани в амбулаторни условия. Допълнителните фактори, които трябва да влязат в съображение и при двете групи заболявания, включват съпътстваща загуба на кръв, дефиц ит на желязо или недостиг на витамин В12 и/или на фолиева киселина.

Лечението на подлежащото заболяване трябва да бъде в основата на терапевтичните мерки.

Стимулиращите еритропоезата медикаменти (erythro-poiesis-stimulating agent - ESA), прилагани под контрол на хематолог или нефролог, и кръвопреливането се прилагат при тежките и симптоматични случаи. Основната цел на лечението с ESA (една от формите на рекомбинантен човешки EPO - epoetin-alfa, epoetin-beta и darpoetin-alfaa) е да се намали нуждата от хемотрасфузии, честотата на хоспитализациите и лесната уморяемост.

Таргетни нива на хемоглобина

Проведени са много проучвания за установяване на подходящите таргетни нива на хемоглобина (Hb) при корекция на анемията, особено след публикуваните данни от клинични проучвания, които показват, че постигането на нормални или близки до нормалните нива на Hb (>110 g/l) може да е свързано с повишен риск за обща и сърдечносъдова смъртност.

Две проучвания се опитаха да установят горната граница за таргетна хемоглобинова концентрация - CREATE и CHOIR**, и в резултат на получените от тях данни, през 2011 година американската FDA изиска включване в кратката лекарствена характеристика на ESA на заградено в черна рамка предупреждение (black box warning), за да подчертае повишения риск за сериозни сърдечносъдови събития, инсулт и смърт при таргетни нива на Hb>120 g/l.

От друга страна, тежката анемия (Hb<90 g/l) при пациентите с ХБЗ се свързва с повишена смъртност и сърдечносъдови усложнения като ЛХТ, сърдечносъдови заболявания (ССЗ) и влошено качество на живот.

Терапията с ESA трябва да се индивидуализира, като се използва най-ниската възможна доза за намаляване на нуждата от трансфузия на еритроцити.

FDA препоръчва при пациенти с ХБЗ и анемия, които не са на диализа, да се започне лечение с ESA, когато нивото на Hb спадне под 100 g/l. Това указание не означава, че целта е да се постигне стойност на Hb=/>100 g/l. При повишаване на нивото на Hb>100 g/l дозата трябва да се намали или приложението на ESA да се преустанови.

При пациентите с анемия, които са на диализа, се препоръчва да се започне лечение с ESA при спадане на Hb<100 g/l, като дозата трябва да се намали или приложението на медикаментите да се преустанови, ако нивото на Hb достигне или надвиши 110 g/l, или ако се увеличи с над 10 g/l за две седмици.

Лекарите трябва да преценяват възможните ползи от ESA за намаляване на нуждата от кръвопреливане и вероятните рискове за нежелани сърдечносъдови събития (инсулт, тромбози) при повишаване на нивото на Hb>110 g/l.

Европейската агенция за лекарствата (EMA) препоръчва да се провежда лечение с ESA на пациенти с ХБЗ, които имат симптоматична анемия, като нивото на Hb не трябва да надвишава 120 g/l. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно, особено по време на коригиращата фаза на терапията, с цел да се избегнат високите дози на ESA и желязо, които често се прилагат с цел поддържане на нивото на Hb.

Приложение на ESA за лечение на анемията при ХБЗ

Според ревизираните през 2012 година указания на фондацията Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (3, 4):

- Започване на терапия с ESA: Решението за назначаване на терапия с ESA се взима от нефролог, като преди това е необходимо да се оценят всички коригируеми причини за анемията (включително наличието на железен дефицит и възпалителни заболявания).

При започването и при продължаване на терапията с ESA се препоръчва да се търси баланс между потенциалните ползи от намаление на необходимостта от хемотрансфузии и благоприятно повлияване на обусловените от анемията симптоми от една страна, а от друга - рискът за нежелани последствия за пациента.

Терапия с ESA не се препоръчва при болни с активно злокачествено заболяване или със скорошна анамнеза за онкологично заболяване (4). Приложението на ESA трябва да бъде много предпазливо (ако изобщо се вземе решение за тяхното назначаване) при случаите с анамнеза за инсулт или малигном.

При възрастни недиализирани пациенти с ХБЗ (ND), при които стойностите на Hb са =/>100 g/l, е по-подходящо да не се назначава терапия с ESA.

При възрастни недиализирани пациенти с ХБЗ (ND) и стойности на Hb <100 g/l е удачно решението за започване (или не) на терапия с ESA да бъде индивидуално преценено при всеки пациент като се имат предвид следните фактори: скорост на понижение на концентрацията на Hb, предшестващ отговор към заместителната терапия с желязо, наличие на други състояния, които могат да налагат кръвопреливане или на придружаващи заболявания, при които приложението на ESA може да е свързано с риск (например повишен риск за инсулт поради анамнеза за преходно нарушение в мозъчното кръвообращение) и наличие на симптоми, обусловени от анемията.

При възрастни диализирани пациенти с ХБЗ стадий 5 (5D) се препоръчва приложението на терапия с ESA, с цел избягване на понижението на нивата на Hb<90 g/l, като лечението с ESA се започва при нива на Hb между 90 и 100 g/l.

Индивидуализирането на терапията е рационален подход, тъй като при някои пациенти качеството на живота може да се подобри при по-високи стойности на Hb и лечението с ESA може да бъде започнато при Hb>100 g/l.

При всички деца с ХБЗ и анемия, решението за започване на терапия с ESA се взима не само на базата на концентрацията на Hb, но и след оценка на потенциалните благоприятни и неблагоприятни ефекти.

- Поддържаща терапия с ESA. Не е удачно приложението на ESA за поддържане на нивата на хемоглобина >115 g/l при възрастните пациенти с ХБЗ.

Необходимо е индивидуализиране на терапията, тъй като при някои случаи се постига подобрение на качеството на живота при стойности на Hb >115 g/l и те може да са готови да приемат рисковете, асоциирани с терапията.

За всички болни важи препоръката ESA да не се използват целенасочено за повишение на концентрацията на Hb>130 g/l (пълно коригиране на анемията).

Таргетната концентрация на Hb при децата с ХБЗ трябва да бъде в границите на 110 до 120 g/l.

Дългосрочното лечение с ESA се свързва с повишаване на артериалното налягане (АН) и поява на гърчове, като артериалната хипертония е често документиран страничен ефект на интравенозното приложение на ESA, поради което при тези пациенти AH трябва да бъде внимателно мониторирано.

Резистентност към ESA

Резистентността към ESA се определя като необходимост от доза >150 единици/кг (U/kg), прилагана най-малко три пъти седмично или внезапна рефрактерност на терапевтичния отговор на достигнатата поддържаща доза, със спадане на хемоглобина под таргетните нива.

Най-честата причина за резистентност към ESA е дефицитът на желязо (Fe), поради което е задължително да има адекватни запаси от Fe по време на лечението с ESA. Желязното насищане може да бъде осигурено с парантерално добавяне на Fe.

Вторият най-чест фактор за резистентност е хроничната инфекция/възпалително състояние, в резултат на действието на възпалителните цитокини (IL-1). Други по-редки причини могат да бъдат хиперпаратиреоидизъм (поради фиброза на костния мозък), както и тежка малнутриция.

Основните тестове за оценка на железния дефицит са определяне на сатурацията на трансферина (TSAT - процентно съотношение на серумното Fe към общия ЖСК x 10) и серумния феритин.

При анемия в резултат на ХБЗ има дисбаланс между желязото, необходимо за еритропоезата и това, освободено от ретикулоендотелните тъкани - функционален дефицит на желязо, който се характеризира с TSAT<20% и феритин <100 ng/ml.

Въпреки това, трябва да се има предвид, че феритинът е и острофазов белтък, и нивата му може да са повишени при хронично възпаление или инфекция и невинаги промените в стойността му се свързват със състоянието на железните депа, като настоящите указания препоръчват да не се използват железни препарати при феритин >500 ng/ml.

За разлика от феритина, TSAT не е реактант на острата фаза.

При пациенти с нива на Hb<110 g/l и TSAT<20% се препоръчва приложението на интравенозни форми на желязо***.

През януари 2015 FDA одобри железния цитратен пирофосфат (ferric pyrophosphate citrate - FPC) - разтворима желязо заместителна терапия, която се прибавя към диализния разтвор на пациенти на хронична хемодиализa, на базата на резултатите от проучването PRIME****, които показват, че той може има значим ESA-спестяващ ефект (намалена с 35% доза) в сравнение със стандартния диализат. Освен това, добавянето на FPC е било свързано и с намалена с 51% нужда от интравенозното приложение на желязо (5).

Усложнения на анемията при хронични заболявания и ХБЗ

Хипоксията е най-силният стимул за производството на EPO от бъбреците, като при здрави хора EPO осъществява действието си в костния мозък, където стимулира образуването на еритроцити, като по този начин подобрява концентрацията на кислород в кръвта и облекчава хипоксията.

Друго усложнение, което се среща често при болните с ХБЗ е вторичният хиперпаратиреоидизъм и развитието на бъбречна остеодистрофия. При тези пациенти, в костния мозък има фиброзни промени и следователно той е по-малко чувствителен към действието на EPO.

Silverberg и сътр. описват кардиоренален синдром - порочен кръг, при който увредената бъбречна функция води до намаляване на производството на EPO и оттам - до анемия.

Ако анемията е тежка, предизвиква компенсаторна ЛКХ, която в крайна сметка води до застойна сърдечна недостатъчност и намаляване на кръвоснабдяването на бъбреците с резултат по-нататъшното им увреждане.

ССЗ остават най-честата причина за смъртност при пациентите с ХБЗ, която е много по-висока, отколкото в общото население. Анемията е независим рисков фактор за повишаване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.

Проучването DOPPS***** показа, че намаляването на концентрацията на Hb<110 g/l е свързано с увеличение на хоспитализациите и смъртността при пациентите с ХБЗ (6).

Извод за клиничната практика:

Лечението на анемията (Hb<90-110 g/l) при пациентите с ХБЗ трябва да води до желаното намаляване на кръвопреливанията и на лесната уморяемост, като в същото време трябва да се избягва приложението на високи дози ESA или Fe с цел да се постигне специфична стойност на Hb. (ЕП)

За допълнителна информация:

Нови указания на KDIGO за лечение на анемията при ХБЗ. МD, май 2013, бр. 3 http://spisaniemd.bg/md/2013/05/novi-ukazaniya-na-kdigo-za-lechenie-na-anemiyata-pri-hbz

* Терминът анемия се отнася до абсолютното намаляване на общия брой на циркулиращите еритроцити. В практиката, анемията се установява въз основа на понижението на някой от следните показатели: хемоглобин, хематокрит или еритроцитен брой. Анемията е лабораторна находка, която показва наличието на заболяване и не трябва да се разглежда като окончателна диагноза.

Анемията обикновено се групира в три етиологични категории: намалено производство на еритроцити, повишена деструкция на еритроцити и кръвозагуба. Анемията при хронични заболявания и ХБЗ e описана преди повече от 170 години от Richard Bright.

Диагнозата анемия се поставя при възрастни и деца >15 години с ХБЗ, когато концентрацията на Hb е <130 g/l при мъжете и <120 g/l при жените в отсъствие на терапия с ESA.

При децата <15 години с ХБЗ анемията се диагностицира, когато стойностите на Hb са:

- <110 g/l във възрастта 0.5-5 години

- <115 g/l във възрастта 5-12 години

- <120 g/l във възрастта 12-15 години

** CREATE - Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta

CHOIR - Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency

*** MonoFer® (железен изомалтозид 1000) и CosmoFer® (нискомолекулен железен декстран)

**** PRIME - Physiological Replenishment Iron Maintenance Equivalency

***** DOPPS - Dialysis Outcomes Practice Pattern Study

Aranesp® (darbepoetin alfa) е показан за лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти. Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени заболявания, които са подложени на химиотерапия.

Терапията с Aranesp® се разделя на две фази, коригираща и поддържаща фаза. Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След това хемоглобинът се измерва през по-дълги интервали. Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза Aranesp® за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Използвани източници:

1. Babitt J., Lin H. Mechanisms of anemia in CKD. JASN 2012; 23 (10):1631-1634 http://jasn.asnjournals.org/content/23/10/1631.full

2. Lerma E. Anemia of chronic disease and renal failure http://emedicine.medscape.com/article/1389854-overview#a9

3. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl. 2013; 3 (1):19-62 www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf

4. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl. 2013; 3 (1):19-62 www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf

5. Gupta A., Lin V., Guss C. et al. Ferric pyrophosphate citrate administered via dialysate reduces erythropoiesis-stimulating agent use and maintains hemoglobin in hemodialysis patients. Kidney Int. 2015; 88(5): 1187-1194 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4653585/pdf/ki2015203a.pdf

6. Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Program. www.dopps.org/ProgramHome/AbouttheProgram.aspx

7. Horl W. Anaemia management and mortality risk in chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology 2013, 9: 291-301 www.nature.com/nrneph/journal/v9/n5/full/nrneph.2013.21.html