Актуални тенденции в разпространението и терапията на очните алергии



01/04/2016

Преглед на съвременните аспекти на разпространение и лечение на окулярните алергии* беше публикуван в списание Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology (1).

Алергично очно заболяване е събирателно понятие за група от различни клинични единици, които засягат предимно конюнктивата: сезонен алергичен конюнктивит (SAC)**, целогодишен алергичен конюнктивит (PAC), вернален кератоконюнктивит (VKC) и атопичен кератоконюнктивит (AKC) (2).

Други алергични състояния на окото могат да бъдат контактната алергия към топикални медикаменти като лекарства за глаукома, микробна алергия като фликтенулоза в резултат на свръхчувствителност към туберкулозния протеин и гигантопапиларният конюнктивит (GPC), който е хронично възпаление на тарзалната конюнктива, причинено от механични стимули като контактни лещи или очни протези.

Въпреки напредъка в разбирането за патофизиологията и увеличаването на терапевтичните възможности, все още алергичните очни заболявания остават подценявани, неадекватно диагностицирани и лекувани.

Тенденции в разпространението на окулярната алергия

Подобно на всички алергични заболявания, през последните десетилетия SAC и PAC показват тенденция към повишено разпространение в световен мащаб, което се доказва и от резултатите на международното изследване на астмата и алергиите в детска възраст (ISAAC)***.

По-ранните проучвания показват разлика между децата от индустриалните и тези от по-слабо развитите страни, които въпреки по-лошото здравословно състояние като цяло, са със значително по-нисък риск за развитие на алергични заболявания от този на децата в Европа, Северна Америка или Япония.

В повечето изследвания липсва ясно разграничаване между алергичния ринит (AR) и алергичния конюнктивит (AC), като в повечето случаи се смята, че АR е основното заболяване, а АC е вторично състояние.

Данните от повечето проучвания показват, че АC често остава несъобщаван от пациентите, въпреки че сърбежът в очите е един от най-неприятните симптоми, който те асоциират с алергичното си заболяване.

Друг фактор за нарастването на разпространението на алергичните заболявания е ролята на замърсяването на въздуха като провокираща причина за екзацербация на алергичните симптоми. Това се отнася основно за алергичната астма, но има много нови изследвания и за останалите алергични заболявания.

В предклиничните проучвания, експозицията на епитела на конюнктивата на въглеводороди и изгорели частици от автомобилните горива стимулира синтеза и секрецията на цитокини, включително на химиотактични пептиди (които привличат възпалителните клетки), IL-4 и IL-10. Допълнително, те могат да стимулират и IL-17 инфламаторния път, който се свързва с хроничните прояви на AC и AR.

Изследователите от University of British Columbia в Канада са използвали технология с висока разделителна способност за дистанционно наблюдение и оценка на фините прахови частици и озона във въздуха (<2.5 mcm) и са установили, че 89% от световното население живее в райони, в които нивата им надвишават препоръките на СЗО за качеството на въздуха.

Чрез сравняване на данните от 1990 и 2005 година, те откриват 6% увеличение на праховите частици и намаление с 1% на концентрациите на озон, което се дължи основно на повишените концентрации в Източна, Южна и Югоизточна Азия, с намаляване на концентрацията в Северна Америка и Европа. Тези промени следват и тенденцията на нарастване на алергичните заболявания в Азия.

Фармакотерапия на алергичните очни заболявания

Фармакотерапията влиза в съображение за профилактика и облекчаване на симптомите, като включва медикаменти, насочени срещу имунологичните клетки и инфламаторни медиатори, участващи в алергичните реакции: топикални мастоцитни стабилизатори, хистамин-рецепторни блокери, антихистамин-вазоконстрикторни комбинации и лекарства с двойно антихистаминово и мастоцит-стабилизиращо действие.

Мастоцитните стабилизатори, показани за лечение на алергичен конюнктивит, са sodium cromoglycate 2%, nedocromil 2% и lodoxamide 0.1%, които са демонстрирали ефикасност за намаляване на симптомите на SAC и PAC в сравнение с плацебо.

Те предотвратяват дегранулацията на сенсибилизираните мастоцити и така инхибират отделянето на възпалителни медиатори и протичането на тип 1 реакция на свръхчувствителност.

Тези медикаменти действат върху мастните клетки преди настъпване на дегранулацията, като нямат ефект върху вече отделените инфламаторни медиатори и следователно са показани като топикални профилактични средства, като е необходимо да се започне приемът им 10-14 дни преди очакваната поява на симптомите (преди активния поленов сезон).

Натриевият кромогликат е с отличен профил на безопасност, като единственият му нежелан страничен ефект е преходното чувство за парене и щипане след прилагането и е подходящ за дългосрочна профилактика на алергичните очни заболявания.

Приложението на недокромил се понася също добре (като страничен ефект се съобщава основно неприятният вкус в устата), като има по-бързо начало на действие в сравнение с натриевия кромогликат, но е с максимална продължителност на употреба от 12 седмици, което го прави неподходящ за дългосрочното лечение на PAC.

Лодоксамид, подобно на недокромил, има по-бързо начало на действие от натриевия кромогликат и е по-мощен от него, но може да предизвика различни нежелани реакции като хиперемия и замъглено виждане и се препоръчва да се използва максимално за период до четири седмици.

Натриевият кромогликат и лодоксамид се дозират четирикратно дневно, а недокромил изисква двукратно приложение, въпреки че Collum и сътр. са показали, че ефектът на 4% sodium cromoglycate двукратно дневно е подобен на четирикратното дозиране на 2% sodium cromoglygate.

Антихистаминовите средства (АХ) са конкурентни антагонисти на хистаминовите рецептори (Н1 и Н2) върху ефекторните клетки в конюнктивата и клепачите, като така предотвратяват свързването на хистамина, а оттам и предизвиканите от него капилярна дилатация и повишена съдова пропускливост, които водят до характерните симптоми на сърбеж и локален оток.

Очните капки с АХ са най-употребяваните медикаменти за лечение на АС, като монотерапия или в комбинация с вазоконстриктори (antazoline 0.5%/xylometazoline 0.05%, antazoline/naphazoline, antazoline 0.5%/tetrahydrozoline hydrochloride 0.4%, azelastine hydrochloride 0.05%/emadastine hydrochloride 0.05%).

Въпреки че няма достатъчно клинични проучвания с комбинирани препарати, има данни от няколко изследвания, които доказват ефективността им за облекчаване на симптомите на SAC, при добър профил на безопасност.

Смята се, че azelastine има двойно действие - мастоцит-стабилизиращо и противовъзпалително, като е подходящо за лечение и на PAC, с двукратно дневно дозиране и максимална продължителност на лечение от шест месеца.

Нежеланите реакции на azelastine са ограничени до леко преходно дразнене и горчив вкус, но emadastine може да предизвика замъглено зрение, кератит и роговични инфилтрати.

Xylometazoline и naphazoline са симпатикомиметици (адренергични агонисти), които стимулират адренергичните рецептори и водят до вазоконстрикция и намалено кръвоснабдяване и така редуцират хиперемията, отока на клепачите и хемозата.

Въпреки че проучванията показват, че комбинирането на naphazoline и antazoline/pheniramine е по-ефективно в сравнение с монотерапията, дългосрочната употреба (>7 дни) не се препоръчва поради потенциалните странични ефекти като rebound хиперемия, контраиндицирани са при тесноъгълна глаукома и трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със сърдечно заболяване, артериална хипертония и захарен диабет.

Пероралните, заедно с топикалните АХ влизат в съображение при случаите на SAC, тъй като най-често сенната хрема предизвиква симптоми и от страна на носа и гърлото. АХ от първо поколение имат значителни странични реакции (включително от централната нервна, гасроинтестиналната и сърдечносъдовата системи), докато антихистамините от втора генерация са лишени от системни нежелани ефекти.

Въпреки развитието на неседиращите перорални АХ, те все пак не са толкова безопасни или ефективни като медикаментите за локално приложение и могат да предизвикат изсушаване на конюнктивата и следователно изостряне на симптомите и намаляване на отмиващото алергените действие на сълзите. Въпреки това, няколко изследвания показват по-добра ефикасност на комбинацията перорален АХ с локално антиалергично средство.

Медикаменти с двойно действие (мастоцит-стабилизиращо и противовъзпалително) са аzelastine hydrochloride 0.05%, epinastine hydrochloride 500 mg/ml, olopatadine hydrochloride 1 mg/ml и ketotifen fumarate 250 mg/ml.

Те са с добър профил на безопасност и по-голяма ефикасност в сравнение с плацебо и могат да се използват едновременно за профилактика и за симптоматична терапия на АС. Прилагат се двукратно дневно, като само azelastine 0.05% е показан за лечение както на SAC, така и на PAC.

Нови терапевтични възможности

Топикалните хистамин рецепторни блокери, включително антихистамин/мастоцитните стабилизатори остават медикаменти на избор при алергичния конюнктивит, особено при възможност за еднократно дневно дозиране.

Остава, обаче, необходимостта от по-ефективно лечение на AKC и VKC, а дори и на пациентите с по-тежки форми на PAC, които най-често са по-слабо чувствителни към традиционните терапии.

При болните с тежък SAC или PAC, които са рефрактерни на конвенционалното лечение, влизат в съображение нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) и локалните и системни кортикостероиди (КС). Ефикасността на ketorolac trometamol 0.5% и diclofenac sodium 0.1% (НСПВС ) за лечение на АС е доказана в няколко проучвания.

НСПВС действат като блокират циклооксигеназния път и така предотвратяват образуването на простагландините, които причиняват сърбежа. КС намаляват възпалението чрез супресия на образуването и активирането на къснофазовите медиатори, увеличаване на хистаминазите, намаляване на производството на хистамин в мастните клетки, инхибиране на Т-клетъчната активност и намаляване на пропускливостта на конюнктивалните кръвоносни съдове.

КС трябва да се използват за кратко време като пулсова терапия до повлияване на алергичния отговор, след което да се титрират и да се преустанови лечението поради риска за увеличаване на вътреочното налягане и развитие на катаракта. По-новият КС loteprednol etabonate за терапия на тежък SAC е с по-меко действие и подобрен профил на безопасност.

Поради риска за значими нежелани странични ефекти от медикаментите за лечение на тежките случаи се търсят нови алтернативни терапии. Скорошен мета-анализ потвърди, че анти-имуноглобулин Е моноклоналното антитяло omalizumab е ефикасно при пациенти с тежък ринит или конюнктивит, без значими странични ефекти на терапията.

Подобни резултати могат да се очакват и при приложението на биологични средства, насочени срещу TNF-alpha, IL-4 и IL-13, но високата цена на лечението ограничава употребата им в клиничната практика.

Въпреки че лекарите в Европа отдавна използват калциневриновите инхибитори (cyclosporine, tacrolimus) за лечение на VKC, все още няма достатъчно контролирани данни за тях от клинични проучвания.

Наскоро публикуваните резултати от японско изследване показват обещаващи ефекти от приложението на tacrolimus при пациенти с хронична алергия с пролиферативни лезии или засягане на роговицата.

Проучването е обсервационно и е без плацебо група, но включва кохорта от пациенти, които не са отговорили на лечението с КС и cyclosporine. И двете групи са показали значително подобрение на симптомите на хронично възпаление в рамките на един месец от започване на терапията. Страничните ефекти са били минимални (3.2% от 1436 пациенти са съобщили за чувство за парене и дискомфорт).

Restasis е единственият, съдържащ cyclosporine медикамент, одобрен от американската FDA за лечение на сухо око, което заедно с положителните резултати от приложението на калциневринови инхибитори за лечение на VKC предполага, че другите медикаменти за лечение на сухота в очите могат също да бъдат подходящи при хронична алергия (например rebamipide - топикално средство, което е одобрено в Япония за лечение на сухотата в очите при пациентите с AKC или VKC).

Натрупват се все повече данни за това, че сухотата в очите и окулярните алергии (особено хроничната алергия) са чести коморбидни състояния, като имат и общ инфламаторен механизъм, което предполага възможността за таргетни и за двете патологии противовъзпалителни терапевтични подходи.

Връзката между сухото око и алергичния конюнктивит бе изследвана в друго скорошно проучване, което показа, че причините за повишена сухота на очите се свързват също и с екзацербация на симптомите на алергичния конюнктивит.

Алерген-специфична имунотерапия (ASIT)****

Алергичните заболявания (като алергичен ринит и конюктивит) се дължат на тип-2 регулаторен Т-клетъчен отговор към алергените от околната среда, което води до неадекватно образуване на имуноглобулин Е (IgE) и имунологична сенсибилизация. При последващ контакт с алергена, тези антитела водят до дегранулация на мастоцитите и развитието на алергична реакция.

При експозиция на дендритните или други антиген-представящи клетки на ниска концентрация от антигена, е възможно да се промени равновесието от тип-2 регулаторните Т-клетки към неалергенните тип-1 клетки. Тази супресия на алерген-специфичните IgE е в основата на имунотерапията, въпреки че процесът на десенсибилизация все още не е напълно изяснен.

Имунотерапията (с полени, алергени от животински произход или микрокърлежи в домашния прах) доминира съвременното разбиране за нови терапевтични подходи, като актуалните проучвания са насочени предимно към изследване на ефикасността и безопасността на сублингвалната имунотерапия (SLIT).

Безопасността и риска за анафилаксия при SLIT бяха изследвани в скорошен мета-анализ, който включва хиляди пациенти с широк диапазон от алергенни дози и схеми на приложение. Данните показват, че SLIT се свързва с много малък риск за анафилаксия. Допълнително, облекчаването на алергичните симптомите настъпва седмици след стартиране на лечението и се запазва дори и след прекратяване на SLIT.

Алергичен конюнктивит при пациентите с контактни лещи

Най-добрата практика е да се преустанови употребата на контактни лещи до пълното преминаване на симптомите (поради потенциалното свързване на алергените към повърхността на лещата и удължаване на експозицията).

Допълнително, повечето изследвания препоръчват смяна на материала на лещата, режима на употреба и почистване, продължителността на носене или използване на лещи за еднократна употреба.

Wolffsohn и Emberlin демонстрират в плацебо-контролиран провокациеонен конюнктивален тест с инхалаторни алергени, че употребата на еднократни дневни лещи има бариерен ефект и води до значително подобрение и намалена продължителност на симптомите.

Съвременните противоалергични средства позволяват носенето на контактни лещи в случаите на лек до умерен алергичен конюнктивит, тъй като дават възможност за двукратно дневно дозиране - например nedocromil може да се използва преди поставянето и след отстраняването на лещите и така не е необходимо въздържането от употребата им по време на периода на свръхчувствителност.

Проучване на Brodsky и сътр. показва повишено време на носене и комфорт при приложение на olopatadine преди поставянето на лещите.

В заключение, при наличието на много различни видове медикаменти, терапевтичният избор трябва да се основава на фактори като показания, контраиндикации, потенциални взаимодействия и странични ефекти, честотата на апликациите, начало и механизъм на действие, предпочитания на пациента, цена и опит и компетентност на предписващия ги офталмолог/алерголог. (ЕП)

* Алергичните очни заболявания са резултат на свръхчувствителност към обикновено безвредни вещества, известни като алергени. Въпреки че генетичните фактори определят предразположеността, за увеличаването на честотата на алергичните заболявания играят роля и подобрените хигиенни практики, повишената употреба на антибиотици, както и факторите от околната среда като замърсяването на въздуха и климатичните промени.

** SAC е най-честата форма на АС - 90% от случаите, следвана от PAC - 5%. При SAC симптомите са сезонни, обикновено са част от сезонния риноконюнктивит (сенна хрема) и най-често се причиняват от полените на треви, дървета и плевели и плесенни спори в околната среда, с пикове по различно време на годината. При PAC симптоматиката е целогодишна и се причинява от контакт с микрокърлежите в домашния прах, алергени от животински произход и плесенни спори в дома.

Симптомите на SAC обикновено се развиват постепенно, но може да се появят и остро след контакт с алергена, като включват сърбеж и сълзене на очите, оток на клепачите и хиперемия на конюнктивата, хемоза и папиларна реакция. Симптоматиката при PAC е подобна, но обикновено е по-лека, с хроничен характер и сезонни екзацербации.

AKC се асоциира често с други атопични заболявания като астма (87%) и екзема (95%) и изисква мултидисциплинарен подход. VKC е много рядък - <1% от алергичните очни заболявания, като и двете състояния изискват лечение под строг лекарски контрол поради топикалната стероидна терапия, потенциал за увреждане на зрението и придружаващото атопично заболяване при AKC.

*** Данните от International Study of Asthma and Allergies in Childhood (http://isaac.auckland.ac.nz) за Латинска Америка и Северна Африка са подобни по отношение на тенденцията за увеличаване на разпространението на алергичните заболявания, но относно високата честота на алергичен ринит и конюнктивит са по-противоречиви.

Резултатите от скорошно проучване за разпространението на алергичните заболявания при хърватските деца показват значително увеличаване на алергичния ринит, конюнктивит и екзема между 2001 и 2010 година, като повишаването на честотата на алергичния конюнктивит е от 6.7 на 15.3%.

Резултатите от ISAAC фаза III от 2006 година установяват честота на риноконюнктивита в Бразилия от 12%, докато през 2012 година алергичният конюнктовит се е срещал при 20.7% от населението. Подобни резултати (6.6% повишаване на алергичния конюнктивит и 8.1% на ринита) са получени и от сходни на ISAAC проучвания в Северна Африка.

**** Алерген-специфичната имунотерапия представлява приложение на постепенно покачващи се дози алергенни екстракти, в резултат на което се повлиява продукцията на някои антитела (имуноглобулини) и протеини (интерлевкини), което намалява свръхреактивността на имунната система и възпалението. Прилага се субкутанно (инжекции в рамото) и сублингвално (капки или таблетки, които се поставят под езика).

Използвани източници:

1. Gomes P. Trends in prevalence and treatment of ocular allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(5):451-456 http://journals.lww.com/co-allergy/pages/results.aspx?txtkeywords=Trends+in+Prevalence+and+Treatment+of+Ocular+Allergy

2. Bilkhu P., Wolffsohn J., Naroo S. A review of non-pharmacological and pharmacological management of seasonal and perennial allergic conjunctivitis. Contact Lens and Anterior Eye, Vol 35, Issue 1, February 2012 www.contactlensjournal.com/article/S1367-0484%2811%2900124-X/abstract