Терапевтично поведение при диабетна нефропатия



01/02/2016

Основният подход за намаляване на честотата на диабетната нефропатия (диабетната бъбречна болест, diabetic kidney disease - DKD) е поддържането на добър гликемичен контрол чрез избор на подходящи глюкозо-понижаващи средства, които да водят до минимален риск за хипогликемия; диагностицирането на DKD се базира на установяването на увеличена албуминурия и на понижена скорост на гломерулна филтрация; основната причина за летален изход при пациентите с DKD са сърдечносъдовите заболявания (ССЗ), чиято превенция се базира на лечение на дислипидемията и артериалната хипертония (АХ), според консенсусно ръководство, публикувано в списание Diabetes Care (1).

Блокерите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) и ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) са средства на първи избор за контрол на артериалното налягане (прилагани самостоятелно или в комбинация с тиазиден или тиазидоподобен диуретик) за намаляване на риска за ССЗ и за осигуряване на нефропротекция при пациентите с DKD и увеличена албуминурия.

Препоръките, които обобщаваме в тази саттия, са разработени от Американската диабетна асоциация (ADA) в сътрудничество с Американското общество по нефрология (ASN) и Националната бъбречна фондация (NKF)*.

DKD е едно от най-честите усложнения и на двата типа захарен диабет (ЗД), който остава водеща причина за терминална бъбречна недостатъчност (краен стадий на бъбречно заболяване, end-stage renal disease - ESRD) - приблизително 50% oт случаите с ESRD в развитите страни.

Диагностициране и мониториране на DKD

Идентифицирането на DKD зависи от скрининга за увеличена албуминурия (>30 mg/g креатинин), която е показател за бъбречно/гломерулно заболяване, и изчисляване на скоростта на гломерулната филтрация (estimated glomerular filtration rate - eGFR), като стойност на eGFR <60 ml/min/1.73 m2 е показател за намалена бъбречна функция.

Тези сравнително лесни лабораторни изследвания се използват за бързо установяване на DKD и за клинично стадиране на състоянието и стратифициране на риска за неговата прогресия. Те, обаче, имат и някои ограничения.

Трите формули**, които се използват най-често за изчисляване на eGFR, са недостатъчно точни и оценената по този начин GFR варира в диапазона +/-30% от измерената GFR. Освен това, тези формули са по-малко прецизни при високи отколкото при ниски стойности на GFR. Това има особено значение в ранните стадии на DKD, когато може да има повишена GFR (=/>90 ml/min/1.73 m2) - хиперфилтрация.

Измерването на албуминурията често е първият клиничен показател за наличието на DKD. Важно е да се подчертае, обаче, че не всички пациенти с DKD и с понижена GFR имат увеличена албуминурия. При подобни случаи трябва да се търси необусловено от ЗД хронично бъбречно заболяване (chronic kidney disease - CKD).

Диабетната нефропатия е свързано със ЗД специфично бъбречно увреждане, но пациентите със ЗД, сходно на общата популация, могат да имат CKD, което да е причинено от друга (различна от ЗД) етиологична причина.

Други причини за CKD при хората със ЗД трябва да се търсят при следните случаи: липса на диабетна ретинопия; ниска eGFR и бързото й понижение; бързо увеличаване на албуминурията или развитието на нефротичен синдром; резистентна АХ; наличие на активен уринен седимент; признаци или симптоми на други системни заболявания, които също са свързани с развитието на CKD; понижение на eGFR с над 30% в рамките на два-три месеца след започване на терапия с ACEi или с ARB.

Нарушената бъбречна функция при CKD се разделя на пет степени, в зависимост от еGFR (в ml/min/1.73 m2):

G1 - нормална или висока (=/>90)

G2 - леко намалена (60-90)

G3 - която допълнително се подразделя на:

- G3a - леко до умерено намалена GFR (45-59)

- G3b - умерено до тежко намалена GFR (30-44)

G4 - тежко намалена GFR (15-29)

G5 - бъбречна недостатъчност, ESRD (<15)

Методите за оценка на албуминурията включват събирането на уринни проби за определяне на скоростта на екскреция на албумина за определен период от време (обикновено 24 часа) или измерване на съотношението албумин/креатинин (albumin/creatinine ratio - ACR) в единична проба урина, като второто изследване се използва по-често поради удобството за пациента.

Съществуват значителни вариации (до 40%) на албуминурията през деня при един и същ пациент. Албуминурията може да се увеличи при наличие на епизоди на хипергликемия, повишено артериално налягане (AH), високобелтъчна диета, физическо натоварване, инфекции на пикочните пътища, сърдечна недостатъчност.

Тъй като все още не разполагаме с валидирани алгоритми, съветът към лекарите е да бъдат предпазливи при определяне на прогнозата на базата на единично измерване на определен биомаркер, например на албуминурията. Препоръчва се серийното проследяване на биомаркерите, като тенденцията в техните стойности е по-информативна за прогнозата.

В указанията на KDIGO*** се препоръчва да се използват следните три категории за оценка на степента на албуминурия (UACR)****:

- А1 - нормална до леко повишена (<30 mg/g или <3 mg/mmol) - нормоалбуминурия

- А2 - умерено повишена (30-299 mg/g или 3-29 mg/mmol) - предишен термин „микроалбуминурия“ (субклинична албуминурия, начална нефропатия)

- А3 - тежко повишена (=/>300 mg/g или =/>30 mg/mmol) - предишен термин „макроалбуминурия“ (албуминурия, изявена нефропатия)

Полученият резултат да се инкорпорира в класификацията на CKD - степени от 1 до 5 (оценени посредством eGFR), за предсказване на риска за прогресия на CKD, сърдечносъдова заболеваемост и смъртност - сърдечносъдова и обща.

Терапия на рисковите фактори при DKD

Дислипидемия. DKD се съпровожда от абнормности в метаболизма на липидите, свързани с понижението на бъбречната функция, които варират според степента на бъбречната недостатъчност.

Докато холестеролът в липопротеините с ниска плътност (LDL-С) е установен рисков фактор за CCЗ при общата популация, прогностичната му стойност е по-малка при хората с CKD, обусловено от ЗД (DKD) или от други причини.

Понижението на нивата на LDL-С при пациентите с CKD (включително и при подложените на хемодиализа), в резултат от терапията със статини, е сходно с това при хората със запазена бъбречна функция. Благоприятните ефекти от намаляването на стойностите на холестерола не се влияят от наличието или от липсата на ЗД.

Според становището на KDIGO, статините се препоръчват при всички пациенти със ЗД и CKD, неизискващо провеждането на диализа. При болните с CKD, което прогресира и се налага включването им на диализа, се препоръчва продължаване на прилаганата до момента терапия със статини.

Ако пациентите не са получавали, обаче, терапия със статини преди преминаването им на диализа, не се препоръчва назначаването на статин от този момент нататък, тъй като тази стратегия не води до допълнителни ползи при подобни случаи.

Артериална хипертония. На базата на последните препоръки на американския Joint National Committee (JNC) 8 и на KDIGO, таргетните стойности на АН при хората със ЗД са <140/90 mmHg, с цел намаляване на сърдечносъдовата смъртност и забавяне на прогресията на CKD.

Tези таргетни стойности на АН са базирани на данните от ограничен брой рандомизирани проучвания сред пациенти със ЗД, с фокус върху изхода от сърдечносъдовите събития. Няма, обаче, рандомизирани контролирани изпитвания, оценяващи ефекта на АН върху засягането на бъбреците.

Бел. ред. Според Европейското дружество по хипертония (European Society of Hypertension - ESH) прицелните стойности на АН при пациенти със ЗД трябва да бъдат <140/85 mmHg, а според Американската диабетна асоциация (ADA)<140/80 mmHg. В крайна сметка, общото между всичките тези ръководства, публикувани през 2013 година, е че са изоставени прилаганите дълги години по-агресивни прицелни стойности за контрол на АН при пациенти със ЗД (<130/80 mmHg).

РААС инхибиция. Натрупани са множество данни от клинични проучвания, че блокирането на РААС чрез ACEi или ARB има нефропротективен ефект при пациентите със степен 3 или по-напреднало CKD с тежко повишена албуминурия (по-рано означавана като „макроалбуминурия”), АХ и ЗД.

За постигане на таргетните стойности на АН обикновено се налага използването на ACEi (или на ARB) в комбинация с тиазиден или тиазидоподобен диуретик.

Комбинираното прилагане на ACEi и ARB трябва да се избягва поради липсата на допълнителна полза и повишения риск за нежелани странични действия (хиперкалиемия и/или остро бъбречно увреждане).

Избор на медикаментозни терапии за осигуряване на гликемичен контрол при понижен риск за хипогликемия.

Гликиран хемоглобин (HbA1c). Прецизността на този тест за оценка на степента на гликемичния контрол е по-малка при пациентите с DKD. Имайки предвид типичния 120-дневен жизнен цикъл на еритроцитите, HbA1c отразява експозицията на глюкоза във времето. Ускореният кръговрат (turnover) на еритроцитите е основната причина за неточността на HbA1c.

Преживяемостта на червените кръвни клетки се скъсява със спадането на eGFR, което води до по-ниски нива на HbA1c. Степента на гликозилиране може също така да бъде повлияна от температурата, алкално-киселинния баланс и концентрацията на хемоглобина.

С напредването на DKD настъпва анемия, обусловена от дефицита на желязо, фолат и еритропоетин, като всички те могат да окажат влияние върху нивата на HbA1c. Терапията със стимулиращи еритропоезата средства понижава още повече стойностите на HbA1c, вероятно поради бързите промени в концентрациите на хемоглобина.

Трябва да се отбележи, че понякога понижените стойности на HbA1с могат погрешно да бъдат взети като показател за подобрен гликемичен контрол поради неточност на измерването или поради понижение на бъбречната функция, когато те всъщност са индикатор за прогресия на DKD.

Хипогликемия. Болните със стойности на eGFR<60 ml/min/1.73 m2 са по-склонни към хипогликемия. Това се обуславя от множество фактори - удължено действие на хипогликемичните средства (особено дългодействащи сулфонилурейни производни и инсулин), консумация на алкохол, хронична малнутриция, остра калорийна депривация и дефицит на прекурсори на глюконеогенезата с понижаване на бъбречната функция.

Стойности на HbA1c между 7 и 8% се свързват с най-висока преживяемост в ретроспективни анализи на пациенти с DKD, но намалената прецизност на измерването на този показател затруднява дефинирането на специфични таргетни нива за хората с DKD.

Серумният фруктозамин е алтернативен биомаркер за гликемиятa, особено в случаите, при които измерването на HbA1c не е достатъчно достоверно. Фруктозаминът отразява глюкозните нива през изминалите две до три седмици, като той е показател за общите серумни протеини, подложени на гликозилиране.

Тъй като от всички серумни протеини албуминът е в най-голeми количества, хипоалбуминемията е асоциирана с ниски нива на фруктозамина. Това е важно ограничение при пациентите с DKD.

Друг все по-често използван маркер за гликемия е гликираният албумин (glycated albumin - GA) - кетоамин, образуващ се чрез неензимно гликиране на албумина и отразяващ средната гликемия за период от две до три седмици. За разлика от HbA1с, GA се повлиява в по-малка степен от ниската eGFR, анемия или други състояния.

Като се имат предвид ограниченията на най-често използвания биомаркер за степента на гликемията - HbA1c, както и високият риск за хипогликемия при пациентите с CKD, специфичният избор на терапия с антидиабетни средства трябва да бъде базиран на мониторирането на нивата на глюкозата от самия пациент. Пре- и постпрандиалните таргетни стойности на кръвната глюкоза трябва да бъдат индивидуално определени.

Клирънсът на инсулина намалява успоредно с понижаването на eGFR. За да се постигнат индивидуалните терапевтични цели и за да се избегне хипогликемията, е необходимо редовно контролиране на кръвната глюкоза от всеки пациент и подходящо адаптиране на дозата на инсулина.

След започването на хронична диализа потребностите от екзогенно приложен инсулин намаляват поради понижената инсулинова резистентност, от една страна, и настъпването на малнутриция - от друга.

По-възрастните болни са с по-висок риск за хипогликемия и за свъзраси н нея неблагоприятни последствия. Поради това, при тях е необходимо повишено внимание за избягване на хипогликемията и се препоръчва не толкова стриктен гликемичен контрол.

Трябва да се отбележи, че при пациентите с DKD в напреднала възраст по-рядко настъпва прогресия на бъбречното увреждане до ESRD, отколкото при по-младите болни със ЗД, основно поради повишената смъртност от ССЗ.

Metformin. Според последната препоръки на aмериканската FDA, metformin не е показан при мъже със стойности на серумния креатинин (sCr) >/=133 mcmol/l и при жени с нива нa sCr >/=124 mcmol/l.

Metformin трябва да се използва внимателно при пациентите със състояния, оказващи влияние върху метаболизма на лактата, като сърдечна недостатъчност и чернодробни заболявания, както и по време на остри заболявания и/или при наличие на тъканна хипоксия поради повешия риск за лактатна ацидоза.

Според последните данни, обаче, цялостният риск за асоциирана с metformin лактатна ацидоза е нисък.

В наскоро проведен анализ се посочва, че приемът на metformin трябва да се преоцени при еGFR<45-30 ml/min/1.73 m2, с понижение на дозата до максимално 1000 mg/ден и внимателно проследяване на бъбречната функция на всеки три месеца, и терапията с него трябва да се прекрати при еGFR<30 ml/min/1.73 m2.

Няма ограничения за прилагането на този медикамент при случаи с еGFR=/>60 ml/min/1.73 m2, като бъбречната функция трябва да се проследява всяка година. При болни с еGFR<60-45 ml/min/1.73 m2 приемът на metformin може да продължи, но при увеличена честота на мониториране на бъбречната функция (на всеки три-шест месеца). Той не трябва да се назначава при пациенти с еGFR<45 ml/min/1.73 m2.

Лечението с метформин трябва да се преустанови в случaите, асоциирани с висок риск за остро бъбречно увреждане, като сепсис, хипотония, остър миокарден инфаркт и използване на рентгеноконтрастни вещества или на други нефротоксични средства.

Сулфонилурейни производни (CУП, SU) от второ поколение. Приложението на CУП при CKD изисква много внимателно дозиране за избягване на хипогликемията.

Glipizide, както и gliclazide (който е широко използван в Европа), се метаболизират в черния дроб до няколко неактивни метаболита и техният клирънс и полуживот на елиминиране не се повлияват от понижаването на eGFR, поради което не е необходимо регулиране на дозата при пациентите с CKD.

Меглитинидът (глинидът) repaglinide се разгражда в черния дроб и не изисква понижаване на дозировката при случаите с еGFR =/>30 ml/min/1.73 m2 (при eGFR <30 трябва да се започва терапия с най-ниската доза от 0.5 mg). Липсват данни за профила на безопасност на репаглинид при eGFR <20 ml/min/1.73 m2.

Тиазолидиндионите (TZD) се метаболизират почти изцяло в черния дроб. Въпреки липсата на необходимост от регулиране на дозата при пациентите с CKD, приложението на TZD (в Европа е налице само pioglitazone) трябва да се избягва поради странични ефекти като рефрактерна задръжка на течности (увеличаване на теглото, поява на отоци) и повишен риск за фрактури.

GLP-1 рецепторните агонисти (GLP-1 RA) като цяло не налагат промяна в дозировките при пациенти с еGFR=/>60 ml/min/1.73 m2.

Бъбреците не са основния път за елиминиране на liraglutide, но неговата употреба не се препоръчва при eGFR <30 ml/min/1.73 m2 (тежко бъбречно увреждане, включително терминално бъбречно заболяване) поради липсата на данни при подобни популации към настоящия момент. Не е необходимо регулиране на дозата на лираглутид при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (eGFR 60-90 и 30-59 ml/min/1.73 m2, съответно) - препоръка на Европейската лекарствена агенция (EMA).

Тъй като exenatide (за двукратна дневна употреба) се елиминира предимно през бъбреците, неговата доза трябва да бъде намалена с 50% при пациентите с еGFR =/>30 до </=50. Не се препоръчва при случаите с еGFR<30 ml/min/1.73 m2 и трябва да се избягва при пациентите на диализа.

Exenatide за еднократна седмична употреба не се препоръчва при пациенти с еGFR <60 поради липсата на опит.

DPP-4 инхибиторите (DPP-4i) имат потенциални предимства при пациентите с CKD, като са асоциирани с нисък риск за хипогликемия и с неутрален ефект върху теглото.

Всички налични към настоящия момент DPP-4i могат да се използват при CKD, но за sitagliptin, saxagliptin, alogliptin и vildagliptin е необходимо нагласяне на дозата към eGFR. При прием на linagliptin не е необходимо намаляване на дозировката при пациенти с CKD, тъй като бъбречната му екскреция е под 5% (чернодробен метаболизъм) за разлика от останалите представители на този клас, които се елиминират предимно (75-85%) през бъбреците. Linagliptin e най-подходящ при пациенти с ниска GFR и поради това е глиптинът на първи избор за гликемичен контрол при случаите с CKD - не изисква регулриране на дозата.

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер (SGLT2i) подобряват гликемията чрез увеличаване на уринната екскреция на глюкоза.

Приложението на dapagliflozin не се препоръчва при eGFR <60 ml/min/1.73 m2, тъй като ефектът му върху гликемията намалява. Canagliflozin може да се използва в понижена доза при eGFR от 45-59 ml/min/1.73 m2 и не е показан при еGFR <45 ml/min/1.73 m2. Еmpagliflozin не трябва да бъде назначаван, както и приемът му трябва да бъде преустановяван при спад на eGFR<45 ml/min/1.73 m2.

В клинични проучвания SGLT2i са асоциирани с първоначално леко изразено понижение на еGFR. Това намаление на eGFR може да бъде хемодинамичен ефект - резултат от понижаване на гломерулната хиперфилтрация.

Хранене и общи грижи при напреднали хронично бъбречно заболяване

Хранителните режими, които допринасят за понижаване на честотата и на прогресията на DKD, са обект на множество дискусии. Добре известно е, че нископротеиновите диети могат да доведат до белтъчна малнутриция. Обратно, прекомерният прием на белтъчини е асоцииран с увеличена албуминурия, ускорена загуба на бъбречна функция и сърдечносъдова смъртност.

Диетите с високо съдържание на наситени мазнини, дефинирано като повече от 30% oт общия калориен прием, влошават хиперлипидемията и могат да повишат риска за ССЗ.

Натрупват се все повече данни за благоприятни ефекти на омега-3 мастните киселини върху албуминурията при DKD. Но все още липсват окончателни заключения за оптималния дневен прием. Общaта препоръка е да се увеличи хранителният внос на омега-3 и омега-9 мастни киселини и да се понижи този на наситени мазнини и на храни, съдържаши trans-мастни киселини.

Определянето на оптималния внос на протеини с храната при пациентите с DKD се затруднява от факта, че бъбречното заболяване е асоциирано с редица метаболитни нарушения, които могат да включват промени в минералната обмяна, метаболитна ацидоза, анемия, дефицит на витамин D, загуба на мускулна маса и склонност към малнутриция.

Въпреки продължаващите противоречия, NKF, KDIGO и ADA са съставили клинични препоръки за храненето при пациентите със ЗД и хронично бъбречно заболяване.

Най-подходящи са Средиземноморската диета или DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), с модифициране за бъбречни заболявания.

Въглехидратите са важен източник на калории при диетите с ниско съдържание на белтъци. Пълнозърнестите въглехидрати и фибри и пресните плодове и зеленчуци се препоръчват като част от здравословното хранене при хората с DKD. Броят на порциите и специфичният избор на храни от тези групи често трябва да бъде ограничен в напредналите стадии на CKD поради високото съдържание на калий и фосфор.

NKF препоръчва белтъчен прием от 0.8 g/kg/ден при хората с DKD, които все още нямат нужда от провеждането на диализа. Според указанията на KDIGO от 2012 година оптималният прием на белтъчини е 0.8 g/kg/ден при възрастните със ЗД и GFR <30 ml/min/1.73 m2, заедно с подходящо диетично обучение. ADA препоръчва „обичаен“ (невисок) прием на протеини с храната.

Както NKF, така и KDIGO съветват да се избягва високият белтъчен внос (>20% oт общия дневен калориен прием) или консумация на >1.3 g/kg/ден протеини при хората с CKD.

Включването на растителни източници на протеини и увеличеният прием на плодове и зеленчуци може да повиши серумните нива на калий и фосфор в по-късните стадии на бъбречното заболяване (при еGFR<30 ml/min/m2). Серумните нива на калия и на фосфора трябва да се проследяват при тези болни.

Понижението на приема на натрий с храната при хората с CKD допринася за понижение на АН, независимо от наличието или не на диабет. Препоръчаният дневен прием на натрий с храната при хората с бъбречни заболявания е 1500-3000 mg/ден.

Заключение

Изборът на перорални глюкозо-понижаващи средства, които могат да бъдат използвани за лечение на хипергликемията при пациентите с DKD, е ограничен поради намаления бъбречен клирънс (удължения плазмен полуживот) на много от медикаментите и нежеланите им странични действия. Дозата на инсулина често трябва да бъде намалена, за да се избегне рискът за хипогликемия.

При DKD мониторирането на кръвната глюкоза от самите пациенти е критично за постигане на тергетните нива за гликемичен контрол и понижаване на хипогликемиите.

Да се има предвид, че нивата на HbA1c могат да бъдат по-ниски поради ускорения кръговрат на еритроцитите, а не в следствие на подобрения гликемичен контрол.

При възрастните хора с голяма давност на диабета и с CKD, за да се намали рискът за хипогликемия, се препоръчва да се поддържат малко по-високи стойности на HbA1c отколкото са общоприетите таргетни нива при пациенти със ЗД.

Хранителният режим при случаите с напреднала DKD (степени 4-5 на CKD) трябва да бъде модифициран с цел да се намали рискът за хиперкалиемия и хиперфосфатемия, нарушения в минералната обмяна и костния баланс, влошаване на хипертонията и прогресия на бъбречното увреждане.

Оптималното лечение на DKD е комплексно и е най-добре да включва мултифакторни стратегии за контрол на дислипидемията и АХ и за намаление на риска както за прогресия на бъбречното увреждане, така и за възникването на ССЗ, особено за застойна сърдечна недостатъчност и остър миокарден инфаркт и свързаната с тях смъртност. (ЗВ)

* American Diabetes Association - ADA

American Society of Nephrology - ASN

National Kidney Foundation - NKF

** Формула на CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation); формула според проучването MDRD (Modification of Diet in Renal Disease); формула на Cockcroft-Gault. Формулите на CKD-EPI и CKD-MDRD да еднакво точни при пациенти с GFR60-120 ml/min/1.73 m2, поради което се препоръчва да се използва за начален скрининг http://spisaniemd.bg/dd/2015/06/hronichno-babrechno-zabolyavane-pri-patsientite-s-diabet-tip-2

Може да се използва и електронен калкулатор за изчисляване на GFR: http://egfrcalc.renal.org - при пациенти на възраст =/>18 години, ако лабораторията изследва sCr чрез мас-спектроскопична детекция с изотопно разреждане (IDMS); под 18-годишна възраст, трябва да се използва педиатричен електронен калкулатор.

*** KDIGO - Kidney Disease Improving Global Outcomes http://kdigo.org

****Формула за определяне на съотношението албумин/креатинин (ACR) в урината (UACR):

ACR (mg/mmol) = албумин в урината (mg/l)/креатинин в урината (mmol/l) ~ отговаря на отделянето на албумин в mg/ден

ACR (mg/g) = албумин в урината (mg/dl)/креатинин в урината (g/dl)

За допълнителна информация:

Диабетна нефропатия: kонсенсус на Aмериканската диабетна асоциация. Доктор Д 2015, бр.2/лято http://spisaniemd.bg/dd/2015/2/dd_2015_2.pdf

Хронично бъбречно заболяване при пациентите с диабет тип 2. Доктор Д 2015, бр. 2/лято

Използван източник:

1. Tuttle1 K., Bakris G., Bilous R. et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA consensus conference. Diabetes Care 2014; 37 (10): 2864-2883 http://care.diabetesjournals.org/content/37/10/2864.full