Резистентна сърдечна недостатъчност



01/02/2016

Сърдечната недостатъчност е хронично заболяване, което обикновено протича с периоди на екзацербация (засилване на оплаквания) и периоди на стабилизиране на състоянието. Свързана е с висока смъртност, тъй като оплакванията и проявите обикновено прогресират с времето. Правилната терапия може да забави и спре прогресията на състоянието и съществено да подобри прогнозата.

Определение и епидемиология

Сърдечната недостатъчност (СН) е невъзможност на сърцето да осигурява сърдечен дебит, който да покрива метаболитните изисквания на тъканите и органите. Свързана е с намален сърдечен дебит, обемно натоварване и повишено периферно съдово съпротивление (1).

СН е отговорна за 35% от случаите на сърдечносъдова смъртност. Очаква се честотата на СН в развитите страни да се повиши с 25-30% до 2030 година. Един от основните рискови фактори за развитие на СН е неконтролираната артериална хипертония (АХ) (2, 3).

Патобиология на СН

Понижението на помпената функция на миокарда в резултат на миокарден инфаркт, АХ, обемно/тензионно натоварване или генетична кардиомиопатия води до намаление на сърдечния дебит и артериалното налягане (АН).

В резултат на това се активират различни компенсаторни механизми, за да се поддържа помпената дейност на сърцето на нормално ниво. Основният компенсаторен механизъм е активирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС).

Освен това понижението на АН стимулира барорецепторите в каротидния синус и аортната дъга, които сигнализират към мозъка за активиране на симпатиковата нервна система и за освобождаване на катехоламини в циркулацията. Повишената симпатикотония води до увеличение на периферното съдово съпротивление, което, заедно с пониженото АН, намалява бъбречната перфузия и активира РААС.

Тези компенсаторни неврохормонални механизми възстановяват сърдечната функция, но с цената на трайно повишение на периферното съдово съпротивление и обемно обременяване.

Освен това, продължителното активиране на РААС и симпатиковата нервна система натоварва допълнително сърцето и в крайна сметка задълбочава сърдечната декомпенсация. Наблюдава се също така фибротично левокамерно (ЛК) ремоделиране и промяна на камерната геометрия.

Диагноза на СН

СН представлява основно клинична диагноза, основана на подробна анамнеза и физикален преглед. Неинвазивните изследвания задължително трябва да включват електрокардиограма (ЕКГ) и ехокардиография (ЕхоКГ). При съмнение за миокардна исхемия се провежда селективна коронарна артериография (СКАГ).

Лабораторните изследвания трябва да включват пълна кръвна картина, електролити, бъбречна и чернодробна функция, кръвна глюкоза, албумин и натриуретични пептиди (BNP или NT-proBNP).

СН може да е свързана със широк спектър от ЛК функционални нарушения: от пациенти с нормални размери и запазена фракция на изтласкване (ФИ) на ЛК, до такива с тежка ЛК дилатация и/или значително понижена ФИ (4, 5).

Според ФИ на ЛК, СН се класифицира като СН с понижена ФИ (СНпФИ), при която сърцето е с намалена възможност да изтласква кръв към системната циркулация, и СН със запазена ФИ (СНзФИ), където има нарушение на диастолното пълнене на ЛК. При голяма част от пациентите тези две състояния могат да съществуват едновременно, независимо от ФИ (6, 7).

Повечето болни със СНпФИ имат също и диастолна дисфункция. Двете състояния допринасят за повишение на ЛК налягане на пълнене, което води до белодробен застой и невъзможност на сърцето да осигури дебит за посрещане на метаболитните изисквания на организма (8).

Обикновено, СНпФИ се приема при наличие на ФИ 50%. Пациентите с ФИ между 40 и 50% попадат в така наречената „сива зона“.

Ако СНпФИ и СНзФИ бяха стадии на едно и също заболяване, те би трябвало да отговар а, обаче, не е така и медикаменти, които неопровержимо са доказали подобрение на прогнозата на фона на СНпФИ, нямат подобни благоприятни ефекти при СНзФИ (9).

Така например, в проучването CHARM-Preserved* (3 023 участници), ангиотензин-рецепторният блокер (ARB) candesartan, който е доказал своите ползи при болни със СНпФИ, не намалява честотата на комбинираната първична крайна цел (смъртност и хоспитализации поради сърдечносъдови причини) спрямо плацебо (10). Подобни са резултатите за irbesartan в I-PRESERVE* (11).

Обикновено, пациентите със СНзФИ са по-възрастни, по-често жени и с по-висок индекс на телесна маса в сравнение с тези със СНпФИ. В първата група често има съпътстващо наличие на АХ, затлъстяване, диабет тип 2 (ДТ2), исхемична болест на сърцето, предсърдно мъждене и дислипидемия (12).

ДТ2 често е пренебрегван като рисков фактор за СН, а наличието на това заболяване значимо повишава вероятността за развитие на СН в случаите без структурно сърдечно заболяване и също така съществено влошава прогнозата при вече установена СН. Рискът за СН на фона на ДТ2 нараства 2.4 пъти при мъжете и 5 пъти при жените (13).

Терапия на СН

Терапевтичните цели, както при СНпФИ, така и при СНзФИ, са:

- Овладяване на симптоматиката

- Намаляване на циркулаторния застой

- Предотвратяване на прогресията на СН

- Подобряване на прогнозата

При пациенти със СНпФИ, класовете медикаменти, които доказано забавят прогресията и подобряват прогнозата са (14, 15):

- Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi)

- ARB

- Бета-блокери (ВВ)

- Алдостеронови антагонисти

Когато ФИ е между 40 и 50% лечението цели повлияване на рисковите фактори и съпътстващите заболявания, като обикновено терапията е подобна на тази, препоръчвана при пациентите със СНпФИ. Така и при двете групи болни основи на терапията са блокерите на РААС и ВВ, както и диуретици за повлияване на симптоматиката (16).

При СНзФИ терапията е основно симптоматична, с цел повлияване на съпътстващите заболявания и контрол на рисковите фактори. Основните класове медикаменти, които повлияват прогнозата при СНпФИ - РААС инхибитори и ВВ, не подобряват изхода, когато ФИ не е редуцирана.

Повишената сърдечна честота (СЧ) в покой може да се разглежда като рисков фактор за пациентите със СН. Тя увеличава миокардната кислородна консумация и повишава риска за аритмии, а в дългосрочен план е свързана с нарастване на смъртността (17).

Основно средство за повлияване на СЧ при пациенти със СН са ВВ, но тогава, когато дозата на ВВ не може да бъде допълнително увеличена, например поради понижение на АН или изява на странични ефекти, а СЧ остава висока, използването на селективния инхибитор на If каналите в синусовия възел ivabradine повлиява благоприятно прогнозата. Това е доказано при болни със стабилна исхемична болест на сърцето, СНпФИ, в синусов ритъм ритъм и СЧ =/>70 удара/минута, според под-групов анализ на резултатите от проучването BEAUTIFUL* (18).

Приложението на медикамента намалява вторичните крайни показатели като хоспитализация поради фатален или нефатален миокарден инфаркт (HR 0.64, 95% CI 0.49-0.84, p=0·001) и нуждата от коронарна реваскуларизация (HR 0.70, 95% CI 0.52-0.93, p=0.016) при подобна група пациенти.

В проучването SHIFT*, ivabradine е сравнен с плацебо, добавен към оптимална медикаментозна терапия, включваща ВВ, при над 6500 участници със симптомна СН, ЛК систолна дисфункция (ФИ на ЛК 70 удара/минута (19).

Първичната крайна цел (сърдечносъдова смъртност и хоспитализации по повод на влошаване на СН) се понижава с 18% (HR 0.82, 95% CI 0.75-0.90, p<0.0001) при терапия с ивабрадин, основно за сметка на намаляване на хоспитализациите поради влошаване на проявите на СН с 26% (16% спрямо плацебо-групата 21%; HR 0.74, 0.66-0.83; p<0.0001) и на смъртността, дължаща се на СН, със 26% в групата на активно лечение (3% спрямо съответно 5% при контролите; HR 0.74, 0.58-0.94, p=0.014).

В групата на ивабрадин са наблюдавани по-малко сериозни нежелани странични събития отколкото при получавалите плацебо (p=0.025). Приложението на инхибитора на синусовия възел е свързано с по-голяма честота на симптоматична брадикардия и зрителни нарушения (3% спрямо съответно 1% и за двете сравнения, p<0.0001).

Много лекари избягват да използват ACEi или ARB при пациенти с бъбречна дисфункция от страх да не предизвикат повишение на серумния креатинин или калий. Наистина, подобно повишение се случва често, но то по-скоро показва, че медикаментът работи.

Най-честата причина за рязко покачване на серумния креатинин след инициирането на терапия с РААС блокер, е понижението на ефективния кръвен обем и бъбречна хипоперфузия, резултат на свръх-агресивна диуретична терапия и/или нисък сърдечен дебит.

ACEi понижават интрагломеруларното налягане, което може допълнително да се намали от редуцираният ефективен кръвен обем. Основната причина за този хемодинамичен ефект е загубата на бъбречната способност за авторегулация.

Обикновено, този ефект е краткотраен и след адекватна хидратация серумните стойности на креатинин се нормализират. Ако до две седмици това не се случи, трябва да се обсъди възможността за наличие на двустранна ренална артериална стеноза, особено при болни с изявено атеросклеротично съдово засягане или при пушачи.

Основен страничен ефект при прием на РААС блокери е хиперкалиемията и поради това стойностите на калий трябва да се мониторират (20). Двойната РААС блокада увеличава риска за хиперкалиемия.

Към момента, препоръчваната двойна РААС инхибиция е с ACEi или ARB и алдостеронов антагонист, като комбинирането между ACEi и ARB няма допълнителни предимства, но увеличава риска за ренални странични ефекти.

Нови терапевтични възможности

Въпреки наличието на ефективна фармакологична терапия, смъртността при пациентите със СН остава висока. Затова постоянно се търсят и изпитват нови терапевтични възможности, от които най-обещаваща е двойната ангиотензин-рецепторна и неприлизинова инхибиция (ARNI).

Комбинацията от ARB valsartan и неприлизинов инхибитор sacubutril инхибира невроналната ендопептидаза и потиска РААС чрез блокиране на ангиотензин тип 1 рецептора, без да увеличава риска за ангиоедем.

Проучването, което оценява ефективността и профила на безопасност на готовата комбинация valsartan/sacubitril при болни със СНпФИ - PARADIGM-HF** - беше спряно преждевременно, след като се установи, че ARNI понижава съществено общата смъртност, сърдечносъдовата смъртност и хоспитализациите по повод на СН и то не спрямо плацебо, а спрямо медикамент с доказани прогностични ползи на фона на СН - ACEi (enalapril) (21).

Най-честите нежелани странични ефекти, наблюдавани при пациентите на терапия с valsartan/sacubitril, са хипотония, хиперкалиемия и нарушена бъбречна функция.

В момента се провежда проучването PARAGON-HF, което сравнява ефективността на ARNI спрямо тази на монотерапията с valsartan (ARB) на фона на СНзФИ.

Доц. д-р Яна Симова, д.

Национална кардиологична болница

* Акроними на клинични проучвания:

CHARM - Candesartan in Heart failure - Assessment of moRtality and Morbidity

I-PRESERVE - Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study

BEAUTIFUL - morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction

SHIFT - Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial

PARADIGM-HF - Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

Използвани източници:

1. Dunlap M. Current Approaches and Future Directions in the Management of Patients With Resistant Heart Failure. Medscape, September 2015 www.medscape.org/viewarticle/849700

2. Mozaffarian D., Benjamin E., Go A. et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2015; 131:e29-e322 https://circ.ahajournals.org/content/131/4/e29.full.pdf

3. Owan T., Hodge D., Herges R. et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006; 355:251-259 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa052256

4. Fonarow G., Stough W., Abraham W. et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50:768-777 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109707017639

5. Kitzman D., Gardin J., Gottdiener J. et al. Cardiovascular Health Study Research Group. Importance of heart failure with preserved systolic function in patients >/=65 years of age. CHS Research Group. Cardiovascular Health Study. Am J Cardiol. 2001; 87:413-419 www.ajconline.org/article/S0002-9149(00)01393-X/abstract

6. McMurray J., Adamopoulos S., Anker S. et al. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2012; 33:1787-1847 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/14/1787

7. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. et al. American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2013; 128:e240-e327 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1695826

8. Lee D., Gona P., Vasan R. et al. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the Framingham Heart Study of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2009; 119:3070-3077 http://circ.ahajournals.org/content/119/24/3070.full

9. Hamdani N., Paulus W., van Heerebeek L. et al. Distinct myocardial effects of beta-blocker therapy in heart failure with normal and reduced left ventricular ejection fraction. Eur Heart J. 2009; 30:1863-1872 http://eurheartj.oxfordjournals.orgcontent/30/15/1863.long

10. Yusuf S., Pfeffer M., Swedberg K. et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003; 362:777-781 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)14285-7/fulltext

11. Massie B., Carson P., McMurray J. et al. I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2008; 359:2456-2467 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0805450

12. Davis B., Kostis J., Simpson L. et al. ALLHAT Collaborative Research Group. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Circulation. 2008; 118:2259-2267 http://circ.ahajournals.org/content/118/22/2259.full

13. Shah A., Langenberg C., Rapsomaniki E. et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3:105-113 www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(14)70219-0/abstract

14. Pfeffer M., Swedberg K., Granger C. et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003; 362:759-766 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)14282-1/abstract

15. Pitt B., White H., Nicolau J. et al. EPHESUS Investigators. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol. 2005; 46:425-431 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510970501017X

16. McMurray J. CONSENSUS and EMPHASIS: the overwhelming evidence which makes blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system the cornerstone of therapy for systolic heart failure. Eur J Heart Fail. 2011; 13:929-936 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1093/eurjhf/hfr093/full

17. Opdahl A., Ambale Venkatesh B. et al. Resting heart rate as predictor for left ventricular dysfunction and heart failure: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2014; 63:1182-1189 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109713063560

18. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008; 372:817-821 www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(08)61170-8.pdf

19. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. for the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010; 376:875-885 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)61198-1/abstract

20. Khan S., Campia U., Chioncel O. et al. EVEREST Trial Investigators. Changes in serum potassium levels during hospitalization in patients with worsening heart failure and reduced ejection fraction (from the EVEREST trial). Am J Cardiol. 2015; 115:790-796 www.ajconline.org/article/S0002-9149(14)02327-3/abstract

21. McMurray J., Packer M., Desai A. et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371:993-1004 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409077