Ретроспективно клинично проучване за ролята на Rapamune при ограничаване на рестенозата след успешно третирана ISR



01/02/2016

Доц. д-р Иво Петров д.м., д-р Ивета Ташева, д-р Зоран Станков, д-р Николай Маринов

Клиника по кардиология, УМБАЛ Сити Клиник - София, e-mail: petrovivo@hotmail.com

Цел: Независимо от напредъка в инвазивната кардиология през последните години, развитието на recurrent in-stent restenosis (rе-ISR) след успешно третирана ISR, остава предизвикателен клиничен проблем с висока честота на рецидивиране.

Имайки предвид потенциалния ефект на sirolimus (Rapamune) като макролиден имуносупресанат, потискащ неоинтималната хиперплазия, проведохме ретроспективно проучване, което да обективизира клиничните ни резултати в опита ни за ограничaване на развитието на rе-ISR.

Методи и резултати: В опит да ограничим развитието на рестеноза, третирахме с Rapamun 46 пациенти след успешна реваскуларизация по повод на ISR. Прилагахме схема с натоварваща доза от 8 mg Rapamunе p.o., непосредствено след интервенцията и поддържаща доза от 2 mg/ден p.o. в продължение на 30 дни. Пациентите бяха клинично и инструментално проследени, като при 13 (28.3%) се установи рецидив на ISR.

Заключение: Резултатът от това ретроспективно клинично проучване корелира с данните от изпитването OSIRIS* - 22.1% рецидив на ISR, след успешно третиране на ISR и проведен перорален курс с Rapamune.

Развитието на in-stent restenosis (ISR) след успешно имплантиране на коронарен стент е предизвикателен клиничен проблем (1). Един от основните механизми за развитието на ISR е тъканната неоинтимална хиперплазия (2). Честотата, с която rе-ISR се развива след успешното третиране на ISR, остава висока (>/=30%) (3).

Rapamune (sirolimus) е естествен макролиден имуносупресант, който е одобрен от американската FDA за превенция на остро отхвърляне на бъбречния трансплант и също така показва забавяне в прогресията на артеропатията при сърдечни трансплантации (4, 12).

Експериментални проучвания показват, че sirolimus инхибира пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки, чрез блокиране на клетъчния цикъл в стадий G1/S, in vivo при свински модели и in vitro при гризачи и хора (5, 6).

Drug-eluting stents (DES), отделящи sirolimus, показват добри резултати в няколко клинични проучвания, проследяващи развитието на рестенозата след стентиране на de novo лезии на нативни коронарни артерии (7, 8, 9).

Стратегията за ограничаване на rе-ISR, след успешно третирана ISR с перкутанна коронарна интервенция (PCI), чрез орален прием на sirolimus, е оценявана само в проучването OSIRIS (3). Други клинични изпитвания (ORBIT, ORAR и ORAR II) изследват sirolimus като лекарствено средство, ограничаващо развитието на ISR след имплантиране на bare-metal stents (BMS) (10, 11, 13).

Rapamune позволява провеждането на 30-дневен курс с приемливи и сравнително малко странични лекарствени реакции (13). Целта на нашето проучване е да обективизира резултатите от клиничния ни опит с Rapamune в опита ни за ограничаване на rе-ISR след успешно третиране на ISR.

Методи

От март 2013 до май 2015 в Сити Клиник - София, на 46 пациенти с установена ISR, се проведе медикаментозен курс по протокол за ограничаване на развитието на rе-ISR. Непосредствено след успешна PCI, при информирано съгласие от страна на пациента, се прилагаше Rapamune.

Схемата се състоеше от натоварваща доза от 8 mg Rapamune p.o., непосредствено след интервенцията и поддържаща доза от 2 mg/ден p.o. за 30 дни. В зависимост от характеристиката на лезията на таргетния съд с ISR, като метод за оптимална реваскуларизация използвахме POBA (plain old balloon angioplasty) и/или предилатация и имплантиране на DES/BMS.

Критериите за включване в протокола бяха: наличие на сигнификантна и симптоматична ISR, висок рисков профил за ISR (предхождащи реваскуларизации по този повод), при случаи с многоклонова болест: отказ от страна на пациента за провеждане на CABG (коронарна артериална байпас хирургия) и информирано съгласие на пациента, за провеждане на лечение с Rapamune.

Изключващи критерии: непоносимост към медикамента, наличие на неопластично заболяване, левкопения, тромбоцитопения, инфекция, чернодробна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, отказа от страна на пациента.

След успешна реваскуларизация, продължихме с клинично и инструментално проследяване на състоянието на пациентите. При рецидив на симптоматиката, провеждахме стрес-тест и при данни за намален коронарен резерв, пристъпвахме към ре-СКАГ (селективна коронарна ангиография).

В случаите с ангиографски данни за сигнификантна rе-ISR, провеждахме оптимална реваскуларизация чрез PCI или CABG.

За да оценим ползата от провеждания протокол, проведохме ретроспективно проучване, въз основа на базата данни на болницата. При пациентите, за които не се откриваше достатъчно информация от базата, проведохме телефонно интервю. При рецидив на симптоматиката, установен от телефонното интервю, пациентите бяха канени за допълнителна клинична и инструментална оценка.

Резултати

Като метод на оптимална реваскуларизация на ISR най-често се провеждаше предилатация с имплантиране на DES - 23 души (50%), по-рядко се провеждаше само POBA 21 (45.7%) и най-рядко - предилатация и имплантиране на BMS - 2 (4.3%) .

В резултат 13 от 46 пациента или 28.3% от изследваната група бяха с клинични и ангиографски данни за rе-ISR.

Основната клинична картина, с която пациентите се представяха при установяването на ре-ISR, бе стабилна ангина пекторис 13 (100%). При случаите с установена rе-ISR най-често предходно бе провеждана POBA 8 (61.5%) и по-рядко - предилатация с имплантиране на DES 5 (38.5%). Нито един от тях не бе с предходно имплантиран BMS.

Дискусия

Това ретроспективно проучване представя клиничните ни резултати от пероралния прием на Rapamune като медикамент за превенция на rе-ISR при високо рискова група болни. Резултатът от 28.3% рецидив на ISR, след приема на Rapamune и успешно третирана ISR, сравнително добре корелира с данните от проучването OSIRIS: 42.2% рецидив в плацебо групата и 22.1% рецидив в групата с висока доза sirolimus.

За разлика от OSIRIS ние не използвахме премедикация преди процедурата, а натоварваща доза непосредствено след проведената PCI.

Липсата на ре-ISR при случаите, при които се имплантира BMS при установяване на ISR, се обяснява с малкия брой пациенти - 2 (4.3%) и е сравнима с резултата от ORAR II*: (ISR при 5 от 43 пациенти), при които е бил имплантиран BMS и са провели кратък курс със sirolimus.

Ограничения на проучването

За целите на това проучване не се взе предвид средната продължителност от установяването на ISR до развитието на сигнификантна rе-ISR. Не се отчетоха редица ангиографски характеристики като: процент на стеснение на ISR, вид на таргетния съд с ISR, минималния луменен диаметър след процедурата и процентното стеснение при установяване на rе-ISR. Не се отчете плазменто ниво на Rapamune при приемащите медикамента.

Заключение

Пероралната адювантна терапия с Rapamune, добавена към оптималната реваскуларизация на високорискови пациенти за ISR, намира своето място в опита за ограничаване на развитието на ISR. Но допълнително са нужни по-големи и проконтролирани проучвания за доказването на тази теза.

Използвани акроними и съкращения:

* OSIRIS - Oral Sirolimus to Inhibit Recurrent In-stent Stenosis

ORAR II - Oral rapamycin after coronary bare-metal stent implantation to prevent restenosis: the prospective, Randomized oral Rapamycin in Argentina

DES = Drug-Eluting Stent; BMS = Bare-Metal Stent; POBA = Plane Old Balloon Angioplasty; ISR = In-Stent Restenosis; PCI = Percutaneous Coronary Intervention

Използвани източници:

1. Alfonso F., Zueco J., Cequier A. et al. A randomized comparison of repeat stenting with balloon angioplasty in patients with in-stent restenosis. J Am Coll Cardiol. 2003;42:796-805

2. Farooq V., Gogas B. et al. Restenosis delineating the numerous causes of drug-eluting stent restenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2011;4:195-205

3. Hausleiter J., Kastrati A., Mehilli J. et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of oral sirolimus for restenosis prevention in patients with in-stent restenosis the Oral Sirolimus to Inhibit Recurrent In-stent Stenosis (OSIRIS) trial. Circulation 2004;110:790-795

4. Mancini D., Pinney S., Burkhoff D. et al. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circulation 2003;108: 48-53

5. Gallo R., Padurean A., Jayaraman T. et al. Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation 1999;99:2164-2170

6. Burke S., Lubbers N., Chen Y. et al. Neointimal formation after balloon-induced vascular injury in Yucatan minipigs is reduced by oral rapamycin. J Cardiovasc Pharmacol. 1999;33:829-835

7. Moses J., Leon M., Popma J. et al. sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med. 2003;349:1315-1323

8. Schofer J., Schluter M., Gershlick A. et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003;362:1093-1099

9. Morice M., Serruys P., Sousa J. et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002;346:1773-80

Rodriguez A., Alemparte M., Vigo C. et al. Pilot Study of Oral Rapamycin to Prevent Restenosis in Patients Undergoing Coronary Stent Therapy: Argentina Single-Center Study (ORAR Trial) J Invasive Cardiol. 2003;15(10):581-4

10. Rodriguez A., Granada J., Alemparte M., et al. Oral Rapamycin after coronary bare-metal stent implantation to prevent restenosis the prospective, randomized oral Rapamycin in Argentina (ORAR II) Study. JACC 2006;47 (8):1522-9

11. Groth C., Backman L., Morales J. et al. Sirolimus (Rapamycin)-based therapy in human renal transplantation. Transplantation 1997;67:1036-1042

12. Waksman R., Ajani A., Pichard A. et al. Oral Rapamycin to inhibit restenosis after stenting of de novo coronary lesions the Oral Rapamune to Inhibit Restenosis (ORBIT) study. JACC 2004; 44 (7) 2004:1386-92