Определение, критерии и класификация на мастоцитните нарушения



01/02/2016

Консенсусното предложение на конференция по мастоцитни нарушения за дефиниране, диагностични критерии и глобална класификация на нарушенията на мастните клетки, с акцент върху синдромите на мастоцитно активиране (mast cell activation syndromes - MCAS) беше публикувано в списание International Archives of Allergy and Immunology (1).

Мастоцитите (MC) са ефекторните клетки на алергичните и други възпалителни реакции, намират се в тъканите и органите, експресират високоафинитетния имуноглобулин Е (IgE) рецептор FceRI и при дегранулацията си отделят различни проинфламаторни медиатори. Веднъж активирани от контакт с алерген или чрез други рецептор- или нерецептор-медиирани стимули, мастните клетки образуват и отделят тези медиатори.

Клиничните симптоми, причинени от това мастоцитно активиране (MC activation - MCA), са сред най-честите оплаквания на пациентите и варират от гадене до абдоминални крампи и диария, от лек пруритус до анафилаксия и животозастрашаваща хипотония и от тахикардия или необясними аритмии до неврологична и дори психиатрична симптоматика.

Различните симптоми може да се обяснят отчасти с мастоцитната хетерогенност в засегнатите органи, разнообразието на отделените мадиатори, особеностите на предизвикващите дегранулацията стимули, местните и орган-специфични фактори, от коморбидността и от силата на реакцията, като симптомите могат да бъдат остри и хронични.

В много от случаите се открива подлежащо алергично нарушение, по-рядко - автоимунно заболяване, хронична уртикария или системна мастоцитоза (SM) (например при пациенти с тежки анафилактични реакции при ужилване от ципокрили, както със, така и без установени специфични IgE, често се установява SM).

Определение и диагностични критерии. Дефинирането на MCA трябва да се основава на признати, обективни, лесно измерими и приложими признаци и параметри, на базата на което като показателни за MCAS са определени следните критерии:

- Типични клинични признаци и симптоми

- Съществено и транзиторно повишаване на мастоцитните медиатори в биологичните течности (за предпочитане обща серумна триптаза, но също хистамин/хистаминови метаболити и простагландин D2 (PGD2 )/PGD2 уринни метаболити) по време на или скоро след острата атака, в сравнение с изходните нива, измерени или преди или поне 24 часа след пълното преминаване на всички симптоми. Повишаването на серумната триптаза трябва да е с >/=20% над изходната плюс 2 ng/ml, измерена по време на или в рамките на четири часа след симптоматичния период.

- Обективен значим отговор на терапия с медикаменти, които намаляват образуването или активността на освобождаваните от мастоцитните медиатори (хистамин-рецепторни* блокери или таргетни за мастоцитите медикаменти като кромолин)

За да се считат за критерии за MCA, симптомите трябва да бъдат рецидивиращи или постоянни, да не се дължат на други познати нарушения/състояния (различни от MCA), да изискват терапевтична намеса, като допълнително трябва да са изпълнени и други клинични и лабораторни критерии.

Трябва да са изпълнени всичките три критерия, за да се определи клиничното състояние като системно MCA. Въпреки това, в някои случаи, пациентите може да не отговорят на лечението с хистаминови блокери и дори да имат нужда от интензивни грижи и приложение на epinephrine.

При такива случаи, състоянието все пак може да се определи като MCA при наличие на характерните симптоми и повишаване на мастоцитните медиатори, както и подлежащо първично MC заболяване (като системна мастоцитоза) или IgE медиирана болест (като алергия). При липса на подобни данни, трябва да се изключат други причини за симптомите, като може да влезе в съображение и локално MCA.

Клинични симптоми. За системното MCA са характерни редица симптоми като остра уртикария (много показателна), зачервяване, пруритус, главоболие, абдоминални крампи, диария, повръщане, респираторни симптоми и хипотония. Едновременното наличие на признаци от две или повече системи, нужда от лечение и рецидивираща или постоянна симптоматика, увеличават вероятността за системно MCA.

При MCA тези симптоми се предизвикват от отделените мастоцитни медиатори - хистамин, левкотриен C4 или простагландин D2 (PGD2). Те обаче, могат да бъдат освободени и от базофилите или и от двете клетъчни линии. За разлика от тях, триптазата се образува в най-голяма степен в мастните клетки и може да служи за диагностичен биомаркер.

Нито един от симптомите, обаче, сам по себе си не е специфичен за MCA и трябва да се разглежда само в контекста и на другите два критерия, доказващи мастоцитното участие. Въпреки това, в случаи на спешност, когато клиничната симптоматика предполага диагнозата, трябва да бъде започната животоспасяващата терапия без да се изчаква потвърждаването на останалите критерии.

Повишаване на серумните нива на триптазата**. Важно е да се отбележи, че само по себе си повишаването на базалната триптаза не е доказателство за MCA, а от друга страна - нормалните изходни стойности не изключват наличието на заболяването.

Все пак, при първично MC заболяване (мастоцитоза), базалните нива на триптазата са обикновено повишени като един от малките критерии на СЗО за системна мастоцитоза е базална триптаза >/=20 ng/ml.

По време на анафилактична реакция, повишаването на серумната триптаза може да е с пик 15-60 минути след началото на симптомите, след което да се понижи с полуживот от около два часа.

В резултат на това, степента на мастоцитната дегранулация (и тежестта на анафилаксията) могат да определят продължителността на повишаването на нивата на серумната триптаза.

Така, времето на събиране на пробите и тежестта на клиничния случай трябва да се имат предвид при интерпретацията на стойностите на серумната триптаза, както и на останалите биомаркери за MCA.

След продължително обсъждане и преглед на литературните данни, членовете на експертния панел (80%) достигат до становището, че за да бъде показателно за MCA, повишаването на серумното ниво на обща триптаза в острата фаза трябва да бъде >/=20% плюс 2 ng/ml*** над изходните стойности.

При прилагане на този критерий е важно да се измерва базалното серумно триптазно ниво най-малко 24 часа след пълното отзвучаване на всички симптоми, за да се потвърди транзиторният характер на реакцията и да се установи или изключи изходното повишено ниво на триптазата (>20 ng/ml), което предполага в голяма степен SM, дори без наличие на кожна мастоцитоза и изисква допълнително изследване.

Обсъден е и въпросът дали и други медиатори трябва да влизат в съображение при диагностицирането на MCA. По време на MCA мастоцитите отделят и хистамин и PGD2, които могат да бъдат потенциални биомаркери, но и на двата медиатора липсва чувствителност, а хистаминът е и неспецифичен, поради което експертите определят триптазата като предпочитан маркер за доказване на MCA.

Въпреки това, се препоръчва изследване на тези допълнителни показатели (особено когато триптазният тест не е достъпен или недостатъчно убедителен) - най-често на хистаминовите метаболити и PGD2 (или на метаболита му 11 beta-PGF 2alpha) в 24-часова урина. Трябва да се има предвид, че базофилите също произвеждат и складират хистамин (но не и PGD2), който отделят по време на анафилактични реакции.

Остава нерешен въпросът колко трябва да е минималното повишаване на хистамина или PGD2 или на техните метаболити, за да е показателно за MCA.

Отговор на терапията. Значимото повлияване на типичните клинични симптоми (пълно или дългосрочно) от хистамин-рецепторните антагонисти се смята за основен диагностичен критерий.

Пълният отговор към други медикаменти като глюкокортикостероиди, кромолин, циклооксигеназни инхибитори, левкотриен-рецепторни блокери, 5-липооксигеназни инхибитори или антагонисти на определени цитокини може индиректно да насочи към MCA.

Тези медикаменти, обаче, могат да повлияят и други клетъчни типове (освен мастоцитите) и така терапевтичният отговор трябва да се смята за допълнителен, но неспецифичен, особено при пациенти, които са резистентни на антихистаминовото лечение.

Класификация на MCAS. Според експертите, системната MCA не трябва да бъде окончателна диагноза, а критерий от диагностичния алгоритъм, който да насочи към провеждането на допълнителни изследвания, които да определят дали става въпрос за:

- Моноклонално мастоцитно нарушение (първичен MCAS)

- Алергия или друго подлежащо заболяване, причиняващо MCA (вторичен MCAS)

- Идиопатичен MCAS (липсва MC клоналност или установен активационен тригер)

При някои пациенти, могат да съществуват няколко причини едновременно или да възникнат последователно - така например първичното мастоцитно нарушение не изключва наличието на съпътстваща алергия, както и обратното.

Пациентите с първичен MCAS могат допълнително да бъдат разделени на такива с истинска мастоцитоза (по критериите на СЗО) и на болни, при които са изпълнени само един или два малки критерия за системна мастоцитоза - моноклонален MCAS. При тях може да има ограничена форма или прекурсор на SM, но те са със същия риск за развитие на тежка животозастрашаваща анафилаксия като болните с истинска SM.

Допълнително, експертите приемат глобална класификация на мастоцитните нарушения и патологични реакции, която включва четири основни категории: мастоцитна хиперплазия, MCAS, мастоцитоза и миеломастоцитни синдроми на припокриване.

Мастоцитна хиперплазия. Определя се от хистологично доказано (локално или системно) повишаване на тъканните мастоцити и в повечето случаи е реактивна. Независимо от анализирания орган, трябва да се изследват KIT и триптазата като имунохистохимични маркери за оценка на броя на мастните клетки и при възможност да се приложи и многоцветна флоуцитометрия.

При това състояние не трябва да има KIT-активираща мутация и да липсват други критерии за мастоцитоза (включително CD2 или CD25 експресия в мастоцитите), както и данни за миелогенна неоплазия. Може да се прояви със или без MCA, но в повечето случаи не се наблюдава едновременна активация.

Чести причини могат да бъдат хроничните инфекции, рак, лимфопролиферативни нарушения, подтискане на костния мозък, автоимунни заболявания и други хронични възпалителни реакции.

MCA синдроми. Определят се от дефинираните критерии и е важно да се подчертае, че могат да бъдат израз на друго мастоцитно нарушение (мастоцитоза - първичен MCAS) или на IgE-зависимо заболяване (алергия - вторичен MCAS).

Мастоцитоза. Разделя се на кожна (CM), системна (SM) и локални мастоцитни тумори - мастоцитом и мастоцитен сарком, като MCA може да настъпи при всеки вид.

Състояния на миеломастоцитен оverlap. Въпреки че не е официално приет за отделен подтип от СЗО, трябва да се има предвид участието на мастоцитните клонове в миелоидните немастоцитни неоплазми.

В 30-40% от всички случаи на AML някои миелобласти експресират триптаза - триптаза (+) AML, а някои от тях образуват и хистамин. Въпреки това, пациентите с триптаза (+) AML обикновено нямат симптоми на MCA.

Миеломастоцитната левкемия (MML) е изключително рядко заболяване. За разлика от триптаза (+) AML, значителен брой от неопластичните клетки (>/=10% в кръвни или костномозъчни натривки) са незрели мастни клетки.

Подобно на SM или мастоцитната левкемия (MCL), за MML е характерно повишаване на базалните серумни триптазни нива и може да се прояви с MCA, но за разлика от тях не са изпълнени критериите за диагностициране на системна мастоцитоза.

Повечето случаи на MML се диагностицират погрешно като базофилна левкемия, MCL, остра промиелоцитна левкемия, триптаза (+) AML или SM. Подобно на MCL, MML е с лоша прогноза.

Диференциална диагноза. Когато не са изпълнени критериите за MCA е много важно да се търсят други подлежащи заболявания, които да обяснят симптомите, тъй като тези състояния могат да причинят продължителни проблеми и да са животозастрашаващи.

В диференциално-диагностичен план влизат в съображение сърдечносъдови (при пациенти с хипотония и шок), определени ендокринни заболявания, различни неоплазми, гастроинтестинални, кожни, инфекциозни, неврологични и психиатрични състояния.

При пациентите със съмнение за MCA трябва да се изследва серумната триптаза и другите достъпни мастоцитни биомаркери, а при нормални стойности да се повторят отново по време на поява на симптомите.

Ако има повишаване на нивата на хистамина или метаболитите му по време на остра атака, при нормална триптаза, състоянието може да се свърже с базофилна активация или хистамин-секретиращ (карциноиден) тумор.

Дори при пациенти, при които не се открива (системно) повишаване на някой от медиаторите, остава вероятността локалните, тъканни симптоми да са в резултат на базофилна активация и/или MCA в самата тъкан. В тези случаи обаче, липсва системна симптоматика, а се наблюдават локалните последствия на мастоцитната дегранулация като уртикария, ангиоедем, ринит и астма.

Локално мастоцитно освобождаване може да има и при възпалителните чревни заболявания (IBD), без това да означава, че патологията е мастоцит-зависима.

Важни в диференциално-диагностичен план са и хистаминовата интоксикация (след прием на богати на хистамин храни като морски дарове, риба, соев сос, вино) и хистаминовата непоносимост, в резултат на нарушен метаболизъм на медиатора. Все още не е установено дали тези пациенти реагират неадекватно на прием на малки количества хистамин или имат повишени нива на ендогенния или екзогенен хистамин.

В заключение, основната цел на тези новоприети критерии, алгоритми и класификация е да се избегне неправилното диагностициране и свръхинтерпретация на MCA в клиничната практика, което се очаква да повлияе положително върху пациентите, лекарите и здравните системи.

Все още остават, обаче, много неизяснени въпроси за диагностичните алгоритми и патогенезата на MCA. Остава неуточнено дали при всички пациенти с MCA трябва да се провежда изследване на костен мозък, за да се определи вида на MCAS или само при болните с увеличени нива на базална триптаза или тези с повишен риск, според наскоро предложения скор на Spanish Network of Mastocytosis****.

Допълнително, изследванията в бъдеще трябва да бъдат насочени към уточняване на молекулярните параметри и генетичните дефекти и асоциацията им с патогенезата на MCA, както и към търсенето на нови ефективни терапии, с водеща роля на Европейската компетентна мрежа по мастоцитоза***** и подобни инициативи в САЩ. (ЕП)

* Хистамин-рецепторни блокери: HR1 +/- HR2 антагонисти

** Съществува достъпен тест (fluoroimmune enzyme assay, Phadia), който осигурява точни и възпроизводими резултати при повечето пациенти

*** Например, ако пациентът е с базално серумно ниво на триптазата 10 ng/ml, острофазовото повишаване трябва да бъде >14 ng/ml (0.2х10+10+2 ng/ml)

**** REMA скор, който е предиктивен за мастоцитна клоналност и включва пол, липса на уртикария и ангиоедем, наличие на синкоп и пресинкоп и триптазни нива

***** The European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) www.ecnm.net

Използван източник:

1. Valent P., Akin C., Arock M. et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:215-225 http://mediatum.ub.tum.de/doc/1218583/1218583.pdf