Нови данни за дългосрочната ефикасност и безопасност на aflibercept при диабетен макулен едем



01/02/2016

Ефикасността на aflibercept за лечение на диабетен оток на макулата (diabetic macular edema - DME) се запазва за период от две години, при сходен профил на безопасност с установения в предходни проучвания, показаха обобщените резултати от две дългосрочни проучвания, публикувани в списание Ophthalmology (1).

Диабетната ретинопатия (diabetic retinopathy - DR) се изявява клинично с влошаване на зрението вследствие на макулопатия (едем и исхемия на макулата) и неоваскуларизация. Тя е една от водещите причини за загуба на зрение, настъпило в резултат на увреждане на малките кръвоносни съдове и нарушено кръвоснабдяване на ретината.

Степени на заболяването:

- лека непролиферативна DR - най-ранен стадий на заболяването с развитие на микроаневризми в кръвоносните съдове на ретината

- умерена непролиферативна DR - с прогресията на заболяването някои от кръвоносните съдове на ретината се блокират

- тежка непролиферативна DR - по-голямата част от кръвоносните съдове са блокирани и определени зони от ретината са лишени от кръвоснабдяване; това стимулира образуването на нови кръвоносни съдове

- пролиферативна DR - в този стадий се развиват нови анормални и крехки кръвоносни съдове, като това е съпроводено от кръвоизливи и отлепване на ретината; при липса на лечение, процесът води до сериозна загуба на зрение

Независимо от различните стадии на DR, допълнителната загуба на зрението може да е в резултат на оток на макулата. Макулният едем е оток на малката централна част на ретината, която е отговорна за острото централно зрение. Преминаването на течност и липиди от увредените кръвоносни съдове в ретината, водят до задебеляване и оток. Наличието на оток на централната част на ретината води до влошаване на зрението.

DME настъпва вследствие на микросъдови и възпалителни промени в ретината, причинени от свързаната със захарния диабет хипергликемия. Това включва задебеляване на базалната мембрана и загуба на перицити, което води до повишен пермеабилитет на ретиналните капиляри и до образуването на ексудат. Следва компенсаторна дилатация на кръвно-ретинната бариера с повишена пропускливост на останалата капилярна мрежа и едем.

Съдовият ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor - VEGF) стимулира ангиогенеза (той е водещият проангиогенен фактор в човешкия организъм). Освен това, повишава прекомерно съдовата пропускливост, която може да предшества или да съпровожда патологичната ангиогенеза. Действието му се осъществява чрез свързване с две рецепторни тирозин кинази - VEGFR-1 и VEGFR-2 - на повърхността на микроваскуларните ендотелни клетки (включително в ретиналните съдове).

Aflibercept (Eylea на Bayer Healthcare) е ново, 115-kDa анти-VEGF средство, разработено с технология, при която екстрацелуларните свързващи домейни на човешките VEGFR-1 и VEGFR-2 се комбинират с Fc сегмента на човешкия имуноглобулин G1 (рекомбинантен слят протеин).

Подобно на други инхибитори на VEGF, като ranibizumab и bevacizumab, aflibercept се свързва с всички изомери на семейството на VEGF-A. VEGF-A играе централна роля в ангиогенезата и неоваскуларизацията, увеличавайки доставката на кислород и енергийни субстрати. Експресията на VEGF-A се повишава (над 30 пъти) в клетки, които са подложени на хипоксия и исхемия.

Освен това, aflibercept се свързва с VEGF-B и с плацентарния растежен фактор (PGF). Смята се, че по-високата му ефикасност се дължи на блокирането на тези фактори.

PGF се свързва само с VEGFR-1, който се намира също и по повърхността на левкоцитите. PGF може да бъде синергист на VEGF-A в процесите на ангиогенеза, патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост, а освен това е известно, че спомага за левкоцитната инфилтрация и съдовото възпаление.

Aflibercept се свързва стабилно с VEGF, като го елиминира от стъкловидното тяло, и блокира активирането на естествените рецептори за активация на VEGF, разположени върху ендотелната клетъчна мембрана. Афинитетът на aflibercept към VEGF-A е много по-висок, в сравнение с моноклоналните анти-VEGF антитела (140 пъти по-силен от този на ranibizumab).

VISTA-DME и VIVID-DME са рандомизирани, фаза 3 проучвания, сравняващи ефикасността и профила на безопасност на два режима на дозиране на интравитреален aflibercept с лазерна фотокоагулация на макулата при пациенти с диабетен макулен едем (1).

В тях са обхванати общо 872 изследвани очи при пациенти с диабет тип 1 и 2, които са имали DME с централно ангажиране. Те са били разделени в три групи: интравитреален aflibercept 2 mg на всеки четири седмици (2q4), 2 mg на всеки осем седмици (2q8) или лазерна фотокоагулация.

Първичен показател за краен изход е била промяната спрямо изходните стойности на най-добре коригираната зрителна острота на 52-та седмица. В настоящия анализ са показани резултатите на 100-та седмица, включително промяната спрямо изходните стойности на най-добре коригираната зрителна острота, пропорцията подобрение с >15 букви и пропорцията с >/=2 стъпки подобрение по скалата Diabetic Retinopathy Severity Scale (DRSS).

Най-добре коригираната зрителна острота на 100-та седмица с интравитреален aflibercept и лазерна контрола е била съответно 11.5, 11.1 и 0.9 букви (р<0.0001) във VISTA и 11.4, 9.4 и 0.7 букви (р<0.00001) във VIVID.

Пропорцията очи с подобрение >15 букви на 100-та седмица, в сравнение с изходните стойности, е била съответно 38.3, 33.1 и 13% (р15 букви на 100-та седмица е била 3.2, 0.7 и 9.7% във VISTA и 2.2, 1.5 и 12.9% във VIVID.

Значително повече изследвани очи са имали подобрение >2 стъпки по скалата DRSS в групите с aflibercept, в сравнение с лазерна фотокоагулация: 37 и 37.1% срещу 15.6% (р<0.0001) във VISTA и 29.3 и 32.6% срещу 8.2% (р<0.0004) във VIVID.

Обобщените данни по отношение на профила на безопасност показват, че най-честото сериозно усложнение от терапията е било образуването на катаракта: 2.4 и 1% (в групите с aflibercept) срещу 0.3% (при лазерна фотокоагулация).

Изводите за клиничната практика:

- дългосрочните резултати от проучванията VISTA и VIVID показват зрителното и анатомичното превъзходство на интравитреалното инжектиране на aflibercept пред лазерната фототерапия, което се задържа за период от 100 седмици, като ефикасността на режимите на дозиране 2q4 и 2q8 са сходни

- профилът на безопасност на aflibercept е сходен с установения във VISTA и VIVID за период от 52 седмици

За допълнителна информация:

Нови терапии при диабетна ретинопатия. МД, декември 2015; бр. 5 www.spisaniemd.bg

Нови данни за клиничната ефикасност на Eylea. МД, февруари 2015, бр. 1

Aflibercept за лечение на диабетен оток на макулата. Доктор Д, 2014, Брой 3 (есен)

Aflibercept за лечение на влажна възрастова дегенерация на макулата. МД, юли 2014, бр. 4

Aflibercept за лечение на макулна дегенерация, свързана с възрастта. МД май 2014, бр. 3

Eylea (aflibercept) за лечение на влажна възрастовообусловена дегенерация на макулат а и оток на макулата след оклузия на централната ретинална вена. МД, февруари 2014, бр. 1

Използван източник:

1. Brown D., Schmidt-Erfurth U., Do D. et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema - 100-week results from the VISTA and VIVID studies. Ophthalmology 2015; 122 (10): 2044-2052 www.aaojournal.org/article/S0161-6420%2815%2900582-5/pdf