Какво трябва да знаят общопрактикуващите лекари за GLP-1 рецепторните агонисти?



01/02/2016

Панкреасни бета-клетки и глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1): При хората с нормална глюкозна обмяна, нивата на кръвната глюкоза се променят в тесни граници - кръвна глюкоза на гладно над 3 mmol/l и постпрандиално под 9 mmol/l - благодарение на действието на инсулина, глюкагона и катехоламините.

Инсулинът потиска освобождаването на глюкоза от черния дроб и бъбреците, глюкагонът действа обратно - стимулира продукцията на глюкоза от черния дроб, катехоламините увеличават директно освобождаването на глюкоза от бъбреците, но също така потискат секрецията на инсулин и стимулират секрецията на глюкагон.

След прием на храна, около 60% от продукцията на инсулин от бета-клетките на панкреаса се дължи на ефекта на инкретините, чието стимулиращо инсулиновата продукция действие зависи от приема на глюкоза с храната.

Двата най-изучавани инкретинови хормона са GLP-1 и глюкозо-зависимият инсулинотропен полипептид (GIP). GLP-1 се произвежда и секретира от ентероендокринните L-клетки, а GIP - от К-клетките в гастроинтестиналния тракт.

GLP-1 и GIP тандемно стимулират секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса, но този ефект е глюкозо-зависим (проявява се само при наличието на глюкоза, т.е. само по време на хипергликемия).

Двата инкретина имат противоположно действие по отношение на секрецията на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса - GLP-1 потиска секрецията на глюкагон, докато GIP я стимулира, но също само в присъствието на глюкоза.

Секрецията на GLP-1 се повишава бързо след прием на храна, като глюкозата е особено ефикасен стимулатор за тази секреция, в много по-голяма степен отколкото фруктозата или сложните въхлехидрати.

Освобождаването на GLP-1 е свързано със скоростта на стомашното изпразване и с появата на нутриентите (най-вече на глюкозата) в чревния лумен. Повишената кръвна глюкоза не е водещ стимулатор на инкретиновата секреция.

GLP-1 e важен за регулиране на нормалната глюкозна хомеостаза. Неговото глюкозо-понижаващо действие се дължи почти поравно на двата му противоположни ефекта - стимулиране на секрецията на инсулин и потискане на тази на глюкагон.

И двата инкретина се разграждат много бързо от сериновата протеаза - дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4), чиято концентрация е най-висока в съдовия ендотел.

Разработените инкретинови терапии с GLP-1 рецепторни агонисти (GLP-RA) за подобряване на гликемичния контрол при захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) са насочени по-скоро към GLP-1 отколкото към GIP.

GLP-1 осъществява своето глюкозо-зависимо действие (необходима е индуцирана от глюкозата продукция на аденозин трифосфат - ATP, която да задейства каскадата от процеси в бета-клетката) посредством 7-трансмембранния GLP-1 G-протеин-свързващ рецептор, което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на цикличен аденозин монофосфат (сAMP).

Първоначално, инсулиновата секреция се повишава в бета-клетките поради навлизането на глюкоза в тях чрез пасивния глюкозен транспортер 2 (GLUT-2). Настъпва гликолиза и се увеличават нивата на АТР.

АТР затваря АТР-зависите калиеви канали (K+ATP канали), което води до деполяризиране на бета-клетъчната мембрана и навлизане на калций (Ca2+) в бета-клетките. Повишаването на вътреклетъчната концентрация на Са2+ индуцира екзоцитоза от инсулин-съдържащите гранули и секрецията на инсулин.

Индуцираното от глюкозата начално стимулиране на секрецията на инсулин (в резултат на екстрацелуларното повишаване на глюкозата над определена прагова величина, нейното пасивно навлизане в бета-клетката и продукцията на достатъчно количество АТР, което да доведе до затваряне на К+ATP каналите) обяснява глюкозната зависимост на активността на GLP-1 (за целта е необходимо достатъчно количество АТР).

Затова, GLP-1 стимулира секрецията на инсулин само при наличието на хипергликемия. При спадане на нивата на глюкозата, GLP-1 няма описания по-горе ефект - отговорът на бета-клетките към GLP-1 е изцяло зависим от глюкозата.

Този механизъм обяснява и защо GLP-1 RA са свързани с по-нисък риск за хипогликемия в сравнение с екзогенния инсулин или с инсулиновите секретагози от класа на сулфонилурейните производни (СУП), въпреки сходната глюкозо-понижаваща ефикасност в сравнение със СУП.

Близо 10-годишният опит с GLP-1 RA показва, че те водят до сходна честота на хипогликемия с тази при самостоятелното прилагане на metformin.

GLP-1 понижава глюкогоновата секреция от алфа-клетките като този ефект е също глюкозо-зависим, но най-вероятно е индиректен - медииран е от инсулина или от гама-амин омаслената киселина, освобождавана от бета-клетките, и/или от освобождаването на соматостатин от съседните делта-клетки в Лангерхансовите острови.

Пациентите със ЗДТ2 имат понижен инкретинов ефект в сравнение с хората с нормална глюкозна хомеостаза, което води съответно и до понижен постпрандиален инсулинов отговор. Под 20% от постпрандиалната инсулинова секреция при пациентите със ЗДТ2 се дължи на инкретиновия ефект спрямо около 60% при популацията, която е без това метаболитно нарушение.

Нарушеният инкретинов ефект при болните със ЗДТ2 не се дължи, обаче, на намалена постпрандиална секреция на GLP-1. Мета-анализ на 22 клинични проучвания показва сходна секреция на GLP-1 в двете групи - със или без ЗДТ2.

Това предполага, че нарушеният инкретинов ефект при болните със ЗДТ2 се дължи на по-сложен механизъм. Има доказателства, например, че хипергликемията може да води до down регулация на GLP-1 рецепторите върху повърхността на бета-клетките.

Намаленият постпрандиален инсулинов отговор при пациентите със ЗДТ2 може да бъде компенсиран чрез повишаване на плазмените концентрации на GLP-1 на по-високо ниво.

Eндогенният GLP-1 има кратък полуживот, поради което бяха разработени различни GLP-1 RA с цел да потенцират неговото действие. Най-много опит има натрупан с exenatide за двукратно дневно приложение и GLP-1 аналога liraglutide еднократно дневно.

GLP-1 RA подобряват гликемичния контрол при пациенти със ЗДТ2, повишават инсулиновата секреция и понижават глюкагоновата секреция, което води до значимо намаляване на нивата на кръвната глюкоза на гладно. Наред с това, те понижават и постпрандиалната кръвна глюкоза, тъй като забавят стомашното изпразване и постъпването на глюкозата в кръвообращението.

Фармакологичното стимулиране на GLP-1 рецепторите, постигано от GLP-1 RA, води и до понижаване на апетита (повишаване на чувството на ситост).

Забавянето на стомашното изпразване и намаляването на апетита имат допълнителни благоприятни ефекти при пациентите със ЗДТ2: подобряване на гликемичния контрол на гладно и постпрандиално на фона на загуба на телесното тегло при тази група болни (почти всичките с наднормено тегло или затлъстяване).

Освен това, подобряването на гликемичния контрол, постигано с други глюкозо-понижаващи средства като инсулинови секретатози, инсулин или тиазолидиндиони, води до повишаване на теглото, което е нежелано при случаите със затлъстяване.

Допълнителна полза на GLP-1 RA е тяхната способност да индуцират инсулинова секреция и да постигнат гликемичен контрол и при пациенти, които не отговарят на лечението със СУП поради изчерпване на тяхното действие.

Прогресивната природа на ЗДТ2 най-вероятно се дължи на недостатъчност на бета-клетките (секреторен дефект) в резултат на дисфункция и постепенна загуба на бета-клетъчна маса. Този процес се дължи най-вече на глюкозната токсичност, която води до повишена апоптоза на бета-клетките.

При хората без ЗДТ2 бета-клетките секретират инсулин само, когато това е нужно. СУП продължават да индуцират навлизането на калций в бета-клетките, независимо от концентрацията на глюкозата, което води до неподходяща инсулинова секреция (повишена честота на хипогликемии) и по-бърза загуба на бета-клетъчната функция.

GLP-1 RA действат само когато нивата на глюкозата са над определено ниво, което означава, че бета-клетките не са постоянно стимулирани да секретират инсулин. Поради това, загубата на бета-клетъчна функция настъпва по-бавно отколкото при употребата на СУП.

Заключение

Екзогенно въведените GLP-1 рецепторни агонисти стимулират GLP-1 рецепторите без да засягат ендогеното освобождаване на GLP-1, който има много кратък полуживот.

GLP-1 RA подобряват гликемичния контрол при пациентите със ЗДТ2, тъй като забавят стомашното изпразване и понижават нивата на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално поради осигурявания от тях двоен ефект - върху секрецията на инсулин и глюкагон, при наличието на хипергликемия.

Това води до минимален риск за хипогликемия. Наред с това, те повишават чувството за ситост, така че пациентите със ЗДТ2 поемат по-малко храна и постигат загуба на тегло.