Терапия на карцинома на щитовидната жлеза



01/11/2015

Тиреоидният карцином се разделя на три категории, които включват: диференциран (DTC - папиларен, фоликуларен и Hurthle-клетъчен - около 95% от всичките случаи), медуларен (MTC - произхождащ от парафоликуларните невроендокринни С-клетки, секретиращи калцитонин) и анапластичен (ATC, недиференциран - UTC).

Папиларният тиреоиден карцином (PTC) е най-честият хистологичен вариант, който се установява в около 80% от случаите. Мутации в един от трите гена - BRAF, RAS или RET/PTC, участващи в сигнализирането на MAPK (митоген-активираната протеин киназа), са свързани с развитието на повечето PTC (откриват се при 80% от пациентите с този хистологичен вариант на карцином на щитовидната жлеза).

Повечето от болните с МTC (около 80%) имат спорадична форма на заболяването, докато при останалите се установяват три основни субтипа в резултат на автозомно доминантно унаследяване и герминативна мутация в прото-онкогена RET (rearranged in transformation, пренаредена при трансфекция мутация): фамилна анамнеза за МТС (FMTC) или MEN 2А (множествена ендокринна неоплазия) и MEN 2B. При около половината от случаите със спорадична форма на МТС също се среща RET мутация, поради което при всички пациенти с МТС се препоръчва провеждането на генотипизиране (генетичен анализ) на туморната тъкан. Това е важно и преди назначаването на терапия с тирозинкиназни инхибитори като vandetanib, тъй като наличието на RET мутация се свързва с по-добър отговор (виж по-надолу в статията).

Наред с това, пациентите с МТС трябва да бъдат изследвани предоперативно за феохромоцитом (MEN 2A и 2B) и хиперпаратиреоидизъм (MEN 2A), като за целта трябва да се проведе измерване на катехоламини и калций в 24-часова урина или на фракционирани плазмени метанефрини и серумни нива на калций и/или на паратиреоиден хормон.

MТС представлява около 2% от всичките случаи на тиреоиден карцином, като прогнозата му е междинна между тази на DTC и на ATC. Десетгодишната преживяемост е около 75%, но зависи основно от стадия на заболяването по време на поставяне на диагнозата.

Повечето пациенти с DTC имат ограничено заболяване и добра прогноза при стандартно лечение: оперативна резекция на щитовидната жлеза, аблация с радиоактивен йод (RAI) 131 и levothyroxine за супресия на секрецията на тиреоид-стимулиращия хормон за превенция на прогресията на заболяването. Далечните метастази към момента на диагнозата са много редки (около 5% от пациентите), а при рецидив се развиват в 10-15% от случаите.

ATC представлява около 1% от всички тиреоидни карциноми, но е един от най-злокачествените солидни човешки тумори с лоша прогноза - преживяемостта рядко надхвърля 6-12 месеца. Той може да възникне de novo или от съществуващ DTC, който губи способността си да натрупва натриев йодид 131 (лечeнието с RAI е неефективно). Терапията се състои в оперативно лечение, външна лъчетерапия и системна химиотерапия (doxorubicin е единственият одобрен цитостатик за тази индикация), но ефикасността е много ниска (3-14%). В клинични проучвания се изследват и други средства като paclitaxel, bevalizumab в комбинация с doxorubicin, тирозинкиназни инхибитори (TKI) като sorafenib, sutinib и pazopanib.

Лечението на резистентния на радиоактивен йод DTC (RAI-R DTC), метастатичния MTC и ATC все още е предизвикателство за клиничната практика, въпреки работата в екип на ендокринолози, хирурзи, онколози и лъчетерапевти.

Новодиагностицираните пациенти с карцином на щитовидната жлеза трябва да бъдат стратифицирани в зависимост от техния риск за смърт, причинена от онкологичното им заболяване.

В групата с нисък риск попадат млади пациенти, под 45 години и жени, чиито тумори са с размери под 4 cm и са разположени изцяло интрагландуларно (ангажират само тиреоидната жлеза) и имат нисък риск за далечни метастази. В тази група карциномът ще причини само 1% от всичките смъртни случаи.

В групата с висок риск попадат пациенти над 45 години и мъже, които имат тумори над 4 cm, ангажиращ и околните тъкани (извън щитовидната жлеза) и имат висок риск за далечни метастази. В тази група карциномът ще причини над 50% от всичките смъртни случаи.

В групата със среден риск попадат пациенти, които имат смесени характеристики, като карциномът е основна причина за смъртта на около 15% от тези случаи.

Терапията на избор при пациенти, диагностицирани със заболяването, e оперативното лечение. Обикновено след него се прилага RAI и TSH супресия (с цел поддържане на ниски или в долната граница на нормалните нива на TSH, тъй като той е трофичен фактор за фоликулярния епител на щитовидната жлеза) при случаите с DCT.

Лъче- и химиотерапията имат по-ограничена роля в лечението на тиреоидния карцином - използват се при пациенти с прогресирало, неподдаващо се на лечение с RAI, заболяване (1, 2).

Стандартният терапевтичен подход при DCT, RAI-R DCT и МСТ се различава.

Лечението на МСТ е на първо място оперативно, за да се намали рискът за появата на метастази. RAI и TSH супресията не играят роля.

Поведението при DCT зависи от чувствителността на туморната тъкан да натрупва интензивно RAI. Около 25-50% от DCT развиват вътрешна рефрактерност към радиоактивния йод и не се поддават на лечение с него.

RAI-R DCT, метастазиралият МСТ и ACT са много привлекателни модели за таргетна терапия с мултикиназни инхибитори, тъй като липсва ефективна системна химиотерапия за този вид тумори (3). Базирани на doxorubicin, cisplatin и dacarbazine режими постигат ниска степен на временен отговор.

Общи препоръки

1. Аблация с радиоактивен йод (RAI). При извършването на следоперативна сцинтиграфия на цялото тяло, могат да се открият недиагностицирани преди това локации на заболяването, което да промени стадирането.

При наличието на резидуално заболяване може да се приложи RAI като адювантна терапия. Аблацията на резидуална нормална тиреоидна тъкан улеснява ранната диагноза на рецидив, базирана на измерване на серумния тиреоглобулин и/или сканиране с RAI на цялото тяло:

- аблация с RAI се прилага при наличието на големи тумори (>4 cm), доказани метастази и/или наличие на голяма екстратиреоидна експанзия

- аблация с RAI може да се обмисли при умерени (1-4 cm) тумори с наличие на позитивни лимфни възли; с агресивен растеж (според хистологията); мултифокални; високорискови, базирани на фактори от страна на пациента (възраст >45 години, предходно облъчване на главата и шията; фамилна анамнеза за тиреоиден карцином)

- аблация с RAI не се препоръчва при малки (<1 cm), солитарни или мултифокални тумори (с размер на всички възли <1 cm)

2. Тиреоид-стимулиращ хормон (TSH) супресираща терапия (levothyroxine) с цел поддържане на:

- TSH<0.1 mU/l при заболяване с висок риск, при персистиращо или рецидивирало заболяване

- TSH 0.1-4 mU/l при заболяване с нисък или без данни за прогресия

Продължителната употреба на високи дози levothyroxine е свързана с повишен риск за остеопороза и сърдечни аритмии.

3. Терапия при остатъчен тумор, рецидив или наличие на метастази:

- неоперабилен остатъчен тумор, рецидив или метастази могат да се лекуват с външна лъчетерапия

- лечение с пероралния мултикиназен инхибитор sorafenib (Nexavar на Bayer Healthcare) 400 mg два пъти дневно може да се предписва при пациенти с прогресиращ, локално напреднал или метастазирал DCT (папиларен/фоликуларен/Hurthle-клетъчен), рефрактерен на RAI (RAI-R DCT) (4)

- системно лечение (в рамките на клинично проучване) може да се обмисли при персистиращо метастатично заболяване, въпреки използването на RAI, TSH супресия и външна лъчетерапия или при случаи, които не могат да толерират приема на sorafenib, или след неуспех от терапия с него. Трябва да се има предвид, че ефикасността на цитотоксичните медикаменти като doxorubicin, прилаган като монoтерапия или в комбинация, е много ограничена при тези случаи.

Терапевтични препоръки при DTC

1. Фоликуларен DTC:

- необходимо е извършването на сцинтиграфия, особено ако TSH е в долната граница на нормата

- могат да се наблюдават хиперфункционални възли; ако не се установят хиперфункционални възли, се предприема лобектомия или тотална тиреоидектомия

2. Hurthle-клетъчен DTC или суспектен РТС:

- обемът на оперативното лечение се базира на факторите от страна на пациента и опитността на хирурга; не е необходимо извършването на сцинтиграфия

- при болни с изолиран, неопределен, солитарен възел, може да се обмисли хемитиреоидектомия

- ако след извършена хемитиреоидектомия се диагностицира РТС, се препоръчва тиреоидектомия

- оперативните рискове при двуетапна тиреоидектомия и тотална тиреоидектомия са сходни

3. Папиларен и фоликуларен тиреоиден карцином стадий I-IV (доказан цитологично):

- оперативното лечение се определя от факторите от страна на пациента и опитността на хирурга

- при тумори с размери >1 cm се препоръчва тотална тиреоидектомия

- при малки (<1 cm), нискорискови, унифокални, интрагландуларни тумори, може да се извърши хемитиреоидектомия

- при ангажиране на цервикални лимфни възли, се извършва терапевтична централна шийна дисекция

- при доказано с биопсия засягане на латерални цервикални възли, се извършва терапевтична централна и латерална шийна дисекция

- профилактична унилатерална или билатерална шийна дисекция може да се приложи при клиничен стадий N0, особено при напреднали първични тумори (Т3 или Т4)

4. Локално рецидивирал или метастатичен, прогресиращ DTC:

- sorafenib e одобрен за терапия на RAI-R DTC в доза 400 mg два пъти дневно (4)

- терапията със сорафениб се продължава до момента, в който не се забелязва клиничен ефект или при появата на токсичност

Терапевтични препоръки при АТС

1. Оперативно лечение:

- тъй като повечето пациенти са с напреднала форма на заболяването към момента на диагнозата, често пъти хирургично лечение не се препоръчва. Ако туморът е локализиран в рамките на жлезата, може да се извърши лобектомия с широки граници на ипсилатералните меки тъкани или комбинирана терапия.

- ако туморът е малък и е ограничен изцяло в рамките на жлезата, тоталната тиреоидектомия не подобрява преживяемостта в сравнение с лобектомията, като в същото време е свързана с по-висок риск за усложнения

- частично хирургично отстраняване на много големи туморни маси със значителна компресия на дихателните пътища може да осигури облекчение на симптоматиката

2. Комбинирана терапия:

- комбинирана химио- и лъчетерапия може да се приложи при локално авансирал, неоперабилен тумор

- няма рандомизирани и контролирани проучвания, които убедително да доказват терапевтичната ефикасност на комбинираната терапия, поради което все още няма изработени стандарти в тази област

- в повечето изследвания е използван базиран на doxorubicin режим веднъж седмично, приложен преди първия курс лъчетерапия

- химиотерапията се последва от хиперфракционирана радиация и често от допълнителен курс химиотерапия, след приключването на лъчетерапията

- пациенти с добър отговор на терапията, могат да се преценят за оперативна резекция

3. Палиативни грижи. Дори и при агресивна терапия, АТС води до фатален изход и към момента липсва ефективна терапия за метастатично заболяване.

Терапевтични препоръки при МТС

1. Оперативно лечение:

- стандарт за лечение при всички пациенти с МТС е профилактичната или терапевтичната централна шийна дисекция

- оценка за метастатично заболяване чрез предоперативна образна диагностика на шията, гръдния кош и черния дроб се препоръчва при болни с метастази в лимфните възли и серумен калцитонин >400 pg/ml

- терапевтична компартмента латерална шийна дисекция може да се приложи при пациенти с минимални или липсващи дистални метастази

- при наличието на дистални метастази или напреднало локално заболяване се препоръчва по-малко радикално хирургично лечение със запазване на способността за говор и преглъщане

- палиативна хирургия се извършва за облекчаване на трахеалната компресия и локалната болка

- предоперативното лечение на съпътстващ феохромоцитом е от критично значение, поради висок хирургичен и анестезиологичен риск

- повторно оперативно лечение може да се обсъжда при пациенти с данни за рецидив или персистиращо заболяване, повишени нива на калцитонин след неуспешна първоначална операция или заплашваща инвазия/компресия в трахеята. Реоперацията носи по-висок риск за усложнения, включително увреждане на ductus thoracicus, n. laryngeus rec. и хипопаратиреоидизъм.

2. Тироксин-заместваща терапия:

- тироксин-заместващата терапия трябва да се започне следоперативно за поддържане на еутиреоидно състояние

- за разлика от тиреоидните карциноми с произход от фоликулярните клетки, TSH супресия до по-ниски от нормалните нива не се препоръчва, тъй като С-клетките не отговарят на TSH супресия (по подобен начин, RAI не е индициран при МТС, тъй като С-клетките не концентрират йод)

3. Терапия при неоперабилен тумор, рецидив или наличие на метастази:

- лъчетерапия може да се обмисли при болни с голям обем остатъчно заболяване след оперативно лечение или при наличие на далечни метастази

- системна терапия може да се приложи в клинични проучвания при пациенти с прогресивно метастатично заболяване, които не подлежат на оперативно лечение или лъчетерапия

- при агресивен и симптомен нерезектабилен локално авансирал или метастатичен МТС се прилагат мултикиназните инхибитори vandetanib (Caprelsa на AstraZeneca, който в момента се намира в процес на откупуване от Genzyme, Sanofi)* (5) и cabozantinib (Cometriq на Exelixis в САЩ/Sobi в ЕС) (6). При пациенти, при които не е известно наличието на RET мутация, или които са отрицателни за RET, преди вземане на индивидуализирано решение за лечение, трябва да се отчете, че ползата може да е по-малка. За установяване на статуса по отношение на RET мутациите, трябва да се вземат тъканни проби - по възможност при започване на лечението, а не при поставянето на диагнозата.

- в клинични проучвания се изследват различни алтернативни решения на цитотоксична химиотерапия (базиран на dacarbazine режим, прилаган в комбинация с vincristine, cyclophosphamide, 5-fluorouracil, doxorubicin), но те постигат частичен отговор при малък процент от пациентите (10-20%). (ИТ)

* vandetanib (Caprelsa) се намира във фаза 3 на клинично проучване (VERIFY) за лечение на диференциран тиреоиден карцином, което се очаква да приключи до края на тази година (http://hugin.info/152918/R/1941265/701552.pdf)

Използвани източници:

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma. V.2.2013 www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf, www.klinikum.uni-muenchen.de/Schilddruesenzentrum/download/inhalt/Leitlinien/NCCN/Leitlinien_NCCN_2013_.pdf

2. Lentsch Е., Harris J., Braden C. et al. Thyroid Cancer Treatment Protocols http://emedicine.medscape.com/article/2007769-overview

3. Licitra L., Locati L. Multikinase inhibitors in thyroid cancer. Ann Oncol 2012; 23 (suppl 10): x328-x333 http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_10/x328.full.pdf+html

4.www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_Product_Information/human/000690/WC500027704.pdf

5.www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_Product_Information/human/002315/WC500123555.pdf

6.www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_Summary_for_the_public/human/002640/WC500163707.pdf