Терапевтични стратегии при множествена склероза



01/11/2015

Лечението при множествена склероза (multiple sclerosis - MS) има два основни аспекта - имуномодулираща терапия, насочена към подлежащите имунологични нарушения, и симптоматично лечение за облекчаване и модифициране на симптомите (1).

Имуномодулаторите намаляват честотата и тежестта на клиничните пристъпи, забавят прогресирането на болестта, отлагат появата на нови плаки в ЦНС, както и времето до настъпване на инвалидизация.

Преобладаващата част от тази група медикаменти са одобрени за приложение единствено при пристъпно-ремитентната форма на MS. Само mitoxantrone може да се използва и при вторично-прогресивната и прогресивно-пристъпната форма на заболяването.

Въпреки че прилагането на имуномодулатори при пациенти с клинично изолиран синдром (clinically isolated syndrome - CIS) не е официално одобрено в клиничната практика, резултатите от няколко проучвания доказват ефикасността на този терапевтичен подход.

Данните от клиничното изпитване BENEFIT* показват, че ранната терапия с interferon beta-1b (IFN B1b, Betaferon), използвана при болни с CIS, още преди поставянето на дефинитивна диагноза MS, демонстрира ефикасността на медикамента за контрола на заболяването в дългосрочен план.

След осемгодишно проследяване авторите установяват, че приложението на IFN B1b корелира със стабилизиране на болестта и предотвратява необходимостта от преминаване към ескалираща терапия (2).

Лечението с IFN B1b е било свързано с по-малка честота на клинично дефинитивна MS (CDMS) на третата година, съпоставено с плацебо (37 спрямо 51%, HR 0.59), както и на петата година (46 спрямо 57%, HR 0.63). Годишната честота на рецидивите (ARR - annualized relapse rate) също е била сигнификантно по-ниска в терапевтичната група.

Удължената наблюдателна фаза на проучването BENEFIT демонстрира сравнително ниска активност и прогресия на болестта при пациенти с CIS. Ранната терапия с IFN B1b запазва своите предимства по отношение на времето до прогресиране до CDMS и до честотата на рецидивите, сравнена с отложената.

Тези резултати, съвместно с благоприятния профил на безопасност на медикамента, подкрепят за пореден път ползите от ранното иницииране на лечение след CIS.

Бавната прoгресия на заболяването и ниската честота на повторните пристъпи в BENEFIT (показатели, считани за положителни дългосрочни предиктори) дават надежда, че ранното имуномодулиращо лечение може да има добър ефект далеч във времето, надхвърлящо периода от осем години (2).

Лечение на острите пристъпи

Прилагането на methylpred-nisolone може да ускори възстановяването след остър пристъп на MS. Липсват, обаче, достатъчно убедителни данни, че кортикостероидите могат да забавят прогресирането на болестта.

При наличие на противопоказания или неефикасност на кортикостероидната терапия, експертите препоръчват плазмафереза за кратък период. Според указанията на Американската академия по неврология от 2011 година, този метод се определя като „вероятно ефективна“ терапия на втора линия за рецидивите при пристъпно-ремитентните форми, които не се повлияват от кортикостероиди.

Имуномодулираща терапия при пристъпно-ремитентна форма на MS

Одобрените имуномодулатори включват:

-Interferon beta-1a (Avonex, Rebif)

-Interferon beta-1b (Betaferon, Extavia)

-Peginterferon beta-1a (Plegridy)

-Glatiramer acetate (Copaxone)

-Natalizumab (Tysabri)

-Mitoxantrone (Novantrone)

-Fingolimod (Gilenya)

-Teriflunomide (Aubagio)

-Dimethyl fumarate (Tecfidera)

-Alemtuzumab (Lemtrada)

От тази група fingolimod, teriflunomide и dimethyl fumarate се приемат перорално; natalizumab и mitoxantrone - чрез венозни инфузии; interferon beta-1a (Avonex) - мускулно; interferon beta-1a (Rebif), interferon beta-1b (Betaferon) и glatiramer acetate - подкожно.

Изборът на медикамент при даден пациент се определя от профила на безопасност, от поносимостта на болните, както и от предпочитанията и опита на лекуващия лекар, и от конкретната ситуация.

IFN B1b

За интерфероновите препарати (IFN) е известно, че потискат секрецията на проинфламаторните цитокини, повишават синтеза на антиинфламаторните цитокини като IL-10, увеличават активността на регулаторните Т-лимфоцити.

В допълнение, IFN инхибират миграцията на имунни клетки от периферията към ЦНС, както и диференциацията на астроцитите и микроглиалните клетки и имат невропротективни свойства.

Първият медикамент с имуномодулаторни свойства, официално одобрен през 1993 година за лечение на MS, е IFN B1b (Betaferon на Bayer). Прилага се подкожно през ден като стандартната доза е 250 mcg.

В проучване, обхващащо пациенти с пристъпно-ремитентна форма на MS, приложението на IFN B1b е довело до намаляване на честотата на всички пристъпи средно с 33%, а на тежките клинично изявени епизоди на заболяването - с 50%.

Магнитно-резонансното изобразяване (МРИ) на ЦНС на участниците демонстрира сигнификантно, над 80%, редуциране на усилените с гадолиний лезии, както и на Т-2 лезиите на втората година от лечението. Нaблюдавана е тенденция към намаляване на прогресията на болестта.

В друго изследване, с участието на болни с вторично-прогресивна форма на MS, лечението с IFN B1b е довело до понижаване на честотата на пристъпите, на броя на хоспитализациите и нуждата от приложението на кортикостероиди, както и на броя на лезиите при МРИ на ЦНС.

В допълнение, времето до настъпване на трайна инвалидизация и на необходимостта от използване на помощни средства за придвижване, се е увеличило. Терапията, обаче, не е имала ефект върху прогресията на болестта. Това подчертава значимостта на ранното и своевременно лечение с интерферонови препарати, с цел максимално отлагане на трайните последици на заболяването.

Резултатите от проучвания за дълготрайния ефект на IFN B1b демонстрират превантивен ефект по отношение на формирането на Т2-лезии на 12-ата година, съпоставени с базалните стойности. Наблюдаван е и благоприятен ефект по отношение на когнитивната функция.

Най-честите нежелани лекарствени реакции включват грипоподобни симптоми, астения, локални реакции на мястото на инжектиране. За преодоляването им, IFN B1b може да се приема съвместно с аналгетици и антипиретици.

Съвременните протоколи за лечение включват постепенно повишаване на дозата, профилактичен прием на ibuprofen или paracetamol, използване на автоинжектори. Благодарение на тези мерки, отказът от лечение поради нежелани лекарствени реакции е сведен до под 5% през първата година.

През май 2014 година година на фармацевтичния пазар в Германия дебютира първият електронен безкабелен автоинжектор за ексклузивно приложение на IFN B1b. Устройството, наречено Betaconnect, се произвежда от Bayer.

Според фирмата, Betaconnect преодолява някои от недостатъците на механичните автоинжектори, а именно - доловимия шум по време на инжектиране и липсата на автоматично прибиране на иглата.

Електронното устройство притежава и други предимства. То може да се програмира според предпочитанията на пациентите за скоростта и дълбочината на убождане и има аларма, която да напомня за поставяне на следващата доза.

Освен това, софтуерна система, разработена в сътрудничество с фирма Bang & Olufsen Medicom, позволява (посредством апликацията myBETAapp) автоматизирано прехвърляне на данни за всяка инжекция (дълбочина/скорост) в паметта на компютър или смартфон с помощта на Bluetooth или USB връзка и тяхното електронно изпращане (посредством разнообразни платформи - Windows, Mac OS X, iOS, Android) в реално време до пулта за управление (Healthcare provider dashboard) на лекуващия лекар (3).

Електронният автоинжектор на (снимката) е наличен в 25 страни, включващи Австралия и някои европейски държави, като получи през септември тази година одобрение и от американската FDA за приложение в САЩ (4). Данните от публикувано през това лято проучване показват, че пациентите са много доволни от употребата на Betaconnect (5).

IFN B1a

В проучването EVIDENCE*, съпоставящо двата IFN B1a (Rebif и Avonex), честотата на рецидивите е била по-ниска в групата на лечение с Rebif (44 mcg три пъти седмично) спрямо тази в групата на Avonex (30 mcg веднъж седмично) (25 срещу 37%). Подобни са били резултатите и по отношение на активните лезии при МРИ на ЦНС - по-ниска честота при лечение с Rebif отколкото с Avonex (1).

Болните, лекувани с Rebif, са имали по-малко грипоподобна симптоматика, но повече локални реакции на мястотто на убождане, както и повече хематологични и чернодробни нарушения.

В групата на Rebif е регистрирана и по-висока честота на неутрализиращите антитела (Nab). Въпреки това, Nab-позитивните пациенти, на терапия с Rebif, са имали по-добри клинични и съпоставими при образни изследвания резултати с тези на лекуваните с Avonex. Данните от последващата кръстосана фаза на EVIDENCE отново са били в полза на лечението с Rebif.

Интерфероновите препарати имат сходен механизъм на действие и сходни странични ефекти. При всички се наблюдават хематологични (левкопения) и чернодробни (повишени ензими) промени, поради което е необходимо мониториране на кръвната картина и на чернодробната функция. Не се препоръчват при бременни или при жени, които планират бременност.

При сериозни нежелани реакции е подходящо намаляване на дозата, както и временно или пълно спиране на медикамента. Депресията при пациентите с MS може да бъде част от клиничната картина или ефект от интерфероновата терапия. Ето защо, болен с депресивна симптоматика е необходимо да се лекува преди да започне терапия с интерферон.

Имуномодулаторната терапия подобри значимо живота на пациентите с MS през последните години. Независимо, че имуномодулаторите не са напълно ефикасни и трябва да се прилагат продължително време, те повлияват благоприятно хода на заболяването и отлагат времето до настъпване на трайна инвалидизация.

Peginterferon beta-1a

През август 2014 Американската FDA одобри за първи път пегилиран интерферонов препарат (peginterferon beta-1a, Plegridy) за лечение при пристъпно-ремитентната форма на MS. Медикаментът се прилага подкожно на всеки две седмици.

Одобрението се базира на резултатите от проучването ADVANCE, обхващащо над 1500 болни за период над две години. През първата година приложението на медикамента, съпоставено с плацебо, е било асоциирано с намаляване на ARR с 36% (р=0.0007), с редуциране на 12-седмичния риск за прогресиране на наинвалидизацията - с 38% (р=0.0383) и с понижаване както на новите гадолиний-усилени лезии с 86% (р<0.0001), така и на новите Т2-хиперинтензни лезии с 67% (р<0.0001).

Glatiramer acetate

Glatiramer acetate (Copaxone) е синтетичен полипептид, одобрен за приложение при пациенти с пристъпно-ремитентна форма на MS. Механизмът на действие е неясен, но се предполага, че медикаментът модифицира някои от имунните нарушения, ангажирани в патогенезата на заболяването. Няма ефект върху забавяне на прогресията на инвалидизацията при болестта.

Оригиналната схема на приложение включва режим от 20 mg подкожно еднократно дневно, но през януари 2014 FDA одобри нов режим, според който медикаментът може да се прилага по 40 mg три пъти седмично. Одобрението се основава на резултатите от проучването GALA*, в което участват 1404 болни с MS.

Според фаза 3 на GALA, лечението с glatiramer acetate 40 mg три пъти седмично корелира с редуциране на ARR с 34%, съпоставено с плацебо (р<0.001) в края на 12-ия месец.

Natalizumab

Natalizumab (Tysabri) е хуманизирано моноклонално антитяло, свързващо се с адхезионната молекула алфа-4 интегрин, което възпрепятства взаимодействието с неговите рецептори. Одобрен е като монотерапия при болни с пристъпно-ремитентна форма на MS с висока активност на заболяването или като втора линия терапия при тези, неотговорили на стандартното имуномодулиращо лечение.

Установено е, че natalizumab намалява честотата на рецидивите, както и прогресията на инвалидизацията. Прилага се чрез продължителна венозна инфузия в доза от 300 mg веднъж на всеки четири седмици. Демонстрира известна ефикасност и при инвалидизирани болни с вторично-прогресивна форма на MS.

Моноклоналното антитяло се асоциира със случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (progressive multifocal leucoencephalopathy - PML). Вероятността за опортюнистичната инфекция нараства с увеличаване на продължителността на лечението (над две години), с наличието на антитела към JC (John Cunningham) вируса (анти-JCV антитела), както и на предходна имуносупресия.

През 2005, поради регистриране на три случая на PML в хода на лечението с natalizumab, медикаментът беше временно оттеглен от фармацевтичния пазар. През 2006, след получаване на повторно одобрение, natalizumab може да се прилага само в условията на специална програма TOUCH*.

Fingolimod

Fingolimod (Gylenia) e първият перорален медикамент от групата на имуномодулаторите, одобрен от FDA през 2010 за лечение на пристъпно-ремитентната форма на MS с цел намаляване на честотата на клиничните екзацербации и забавяне на прогресията на инвалидизацията. Прилага се в доза 0.5 mg еднократно дневно.

През март 2011 година Gilenya получи разрешение за употреба и в Европейския съюз. Според одобреното показание, медикаментът трябва да се прилага при пациенти с високоактивна пристъпно-ремитентна МS, при които лечението с интерферони не постига адекватен терапевтичен отговор, както и при тези с тежко и бързо влошаващо се протичане на заболяването.

Gylenia е представител на нов клас медикаменти, известни като сфингозин-1-фосфат-рецепторни (S1PR) модулатори, като той е структурно сходен със S1P. В in vivo условия той се фосфорилира като в последствие взаимодейства с четири от общо петте S1P рецептори (S1Р1, S1Р3, S1Р4 и S1Р5).

В лимфните възли действа първоначално като агонист на S1PR, след което се трансформира в активен функционален антагонист, като в резултат лимфоцитите нe могат да реагират на сигнала на S1P и остават в лимфните възли.

Според някои изследвания, fingolimod може да има и директен ефект върху ЦНС, тъй като сфинголипидите и S1P рецепторите (S1PR) се експресират върху олигодендроцитите, астроцитите, микроглиалните клетки и невроните.

През 2012, FDA включи ново изискване за fingolimod, свързано с нежелания ефект на медикамента върху сърдечната честота (преходна брадикардия) и атриовентрикуларния (AV) възел (забавено провеждане). Най-изразено забавяне на сърдечния ритъм се наблюдава до шестия час след прием на активното вещество, въпреки че при някои болни брадикардията може да персистира 24 часа.

Ето защо, първата доза на fingolimod трябва да се приема в амбулаторни условия, където пациентите да бъдат мониторирани (ЕКГ, артериално налягане, сърдечна честота) до края на шестия час.

Периодът на наблюдение може да надхвърли шест часа, ако се регистрира брадикардия, ако сърдечната честота на шестия час след приема на първата доза е под 45 удара/минута и ако при ЕКГ-мониторирането се регистрира AV блок.

Противопоказанията за лечение с fingolimod включват преживян наскоро миокарден инфаркт, нестабилна ангина, транзиторна исхемична атака, декомпенсирана сърдечна недостатъчност, изискваща хоспитализация, някои ритъмно-проводни нарушения, както и терапия с клас Ia или клас III антиаритмици.

Нежеланите лекарствени рекции обхващат още повишен риск за инфекции, главоболие, гастроинтестинални нарушения, болки в гърба, преходно повишаване на стойностите на чернодробните ензими.

Ако даден пациент преминава от лечение с natalizumab към fingolimod, е необходимо периодът на очистване да не надвишава два месеца, поради повишен риск за рецидиви. Това се потвърждава от резултатите от няколко проучвания, според които болните с по-кратък период на очистване (между осем и 12 седмици) имат по-малко активни лезии и клинични екзацербации, в сравнение с тези с по-дълъг период (над 12 седмици).

Teriflunomide

Teriflunomide (Aubagio) (таблетки 7 и 14 mg) е перорален инхибитор на синтезата на пиримидин, одобрен през 2012 в САЩ с показание пристъпно-ремитентна форма на MS. Медикаментът има висока степен на предупреждение за хепатотоксичност и тератогенност.

Одобрението на Американската FDA се базира на проучването TEMSO с участието на близо 1100 болни, в което лечението с teriflunomide e довело до намаляване на ARR с 31% спрямо плацебо (р<0.001). В по-високата доза имуномодулаторът има ефект за забавяне на прогресията на инвалидизацията.

Нежеланите лекарствени реакции включват главоболие, алопеция, гастроинтестинални нарушения, парестезии, повишен риск за инфекции и повишаване на артериалното налягане.

Преди започване на лечение с teriflunomide се препоръчва провеждане на туберкулинов тест за изключване на латентна туберкулозна инфекция, както и редовно проследяване на артериалното налягане.

Други потенциални нарушения, които могат да се наблюдават в хода на лечението с teriflunomide, са периферна невропатия, остра бъбречна недостатъчност, хиперкалиемия, хипофосфатемия, интерстициален пневмонит.

Медикаментът е противопоказан при болни с тежки чернодробни увреждания, бременни и жени в детеродна възраст, които не използват сигурна контрацепция, както и при тези на лечение с leflunomide.

При диагностициране на чернодробно увреждане, приемът на teriflunomide трябва да се преустанови незабавно и да се предприеме процедура за бързото му елиминиране. Нивата на чернодробните ензими трябва да се проследяват веднъж седмично до нормализирането им.

Поради изразения си тератогенен ефект, при всички жени, при които има вероятност за бременност също трябва да се предприемат процедури за бързото елеиминиране, до постигане на безопасни концентрации под 0.02 mg/L (0.02 mcg/ml).

Счита се, че посочените серумни концентрации са свързани с минимален риск за увреждане на плода. Ако подобни процедури не бъдат проведени, времето за очистване на организма и достигане на безопасни нива на медикамента е средно осем месеца (може и до две години).

В момента се провежда клинично изпитване, което има за цел да установи ефикасността на комбинираното лечение на teriflunomide и бета интерфероните при болни с пристъпно-ремитентна форма на MS. Данните от проучването TENERE демонстрират сходна ефикасност и съпоставим профил на безопасност между teriflunomide и IFN b1a.

Dimethyl fumarate

Dimethyl fumarate (Tecfidera) e представител на нов клас перорални медикаменти за лечение на MS. Активният метаболит, monomethyl fumarate (MMF), активира транскрипционния фактор Nrf2, кодиран от NFE2L2 гена. Препоръчителната начална дозировка на Tecfidera е 120 mg два пъти дневно, след първата седмица се увеличaва на 240 mg дневно.

Имуномодулаторът бе одобрен в САЩ през 2013 и е най-предписваната перорална терапия за заболяването. Впоследствие Tecfidera получи разрешение и за приложение в Европа като първа линия перорална терапия при болни с пристъпно-ремитентна форма на МS.

Положителното становище на регулаторния орган е базирано на клинична програма, която включва две проучвания (DEFINE и CONFIRM), както и дългосрочното им продължение - ENDORSE.

В DEFINE, приемът на Tecfidera два пъти дневно е довел до сигнификантно (с 49%) намаление на броя пациенти с рецидиви, както и ARR (с 53%). Рискът за доказана 12-седмична прогресия на инвалидизацията, измерен чрез Expanded Disability Status Scale (EDSS), е понижен с 38% в сравнение с плацебо за двегодишен период на наблюдение.

В CONFIRM се съпоставят dimethyl fumarate, glatiramer acetate и плацебо. Резултатите показват, че Tecfidera намалява сигнификантно ARR (с 44%), както и броя на пациентите с наличие на рецидив (с 34%).

Макар и несигнификантно, dimethyl fumarate е понижил с 21% риска за доказана 12-седмична прогресия на инвалидизацията в сравнение с плацебо за двегодишен период. И в двете проучвания, медикаментът е довел до значителна редукция на мозъчните лезии в сравнение с плацебо, верифицирано с МРИ на ЦНС.

Най-честите нежелани лекарствени ефекти от терапията са топли вълни и гастроинтестинални проблеми (диария, гадене, болки в корема). В хода на лечението с Tecfidera е необходимо мониториране на кръвната картина, както и на бъбречната и чернодробната функция.

Alemtuzumab (Lemtrada)

Alemtuzumab е рекомбинантно моноклонално антитяло срещу лимфоцитния антиген CD52. Поради високия риск за развитие на тежки автоимунни реакции, медикаментът е показан само за пациенти с неадекватен терапевтичен отговор след приложение на първа линия терапия. Прилага се венозно в доза 12 mg пет последователни дни, след което в три последователни дни една година по-късно.

Одобрен бе в САЩ през 2014. Положителното становище на регулаторните органи се базира на резултатите на две рандомизирани фаза 3 клинични изпитвания при болни, нелекувани до момента (CARE-MS I) или с анамнеза за рецидиви в хода на имуномодулиращо лечение (CARE-MS II).

В клиничната програма са взели участие близо 1500 болни с MS, при които е сравнена ефикасността на alemtuzumab и на високодозовия режим на IFN B1a (Rebif), прилаган подкожно.

Доказано е, че моноклоналното анти-CD52 антитяло е по-ефикасно от интерфероновия препарат за намаляване на честотата на клиничните рецидиви и за забавяне на прогресията на инвалидизацията.

В субанализ, обхващащ 101 участници с рефрактерна на лечение форма на заболяването, приложението на alemtuzumab е било асоциирано с по-висока успеваемост. Почти 25% от болните от alemtuzumab групата са били без нови пристъпи, без нови лезии в ЦНС и без прогресия на инвалидизацията след две години спрямо нито един от IFN B1a групата.

Лечение на агресивните форми на MS

Индукционното лечение с високи дози cyclophosphamide може да стабилизира агресивния ход на заболяването. В проучване с участието на 32 болни, индукционната терапия с cyclophosphamide, 200 mg/kg венозна инфузия за четири дни, последвана от поддържащо лечение с GA е демонстрирала ефикасност по отношение на честотата на рецидивите, прогресирането на инвалидизацията и появата на нови активни лезии. Пациентите съобщават за добра поносимост.

Нежеланите реакции, асоциирани с приложението на cyclophosphamide, включват развитие на инфекции, на злокачествени заболявания (левкемии, лимфоми), хеморагичен цистит.

Имуносупресорът mitoxan-trone (Novantrone) е показан за редуциране на честотата на клиничните рецидиви и/или за намаляване на степента на инвалидизация при пациенти с вторично прогресивна, прогресивно-пристъпна или влошаваща се пристъпно-ремитентна MS. Не е одобрен за приложение при болни с първично-прогресивна форма на болестта.

Mitoxantrone има висока степен на предупреждение за кардиотоксичност. Вероятността за сърдечно увреждане нараства с увеличаване на кумулативната доза и не зависи от наличието на сърдечносъдови рискови фактори. Съобщава се и за повишен риск за вторична левкемия.

Имуномодулираща терапия при прогресивна MS

До момента няма официално одобрена терапия за първично-прогресивна MS. Интерфероновите препарати не възпрепятстват прогресията на инвалидизацията при тази форма на заболяването.

В част от случаите, болните с вторично-прогресивна MS се лекуват с медикаментите, одобрени за пристъпно-ремитентната форма на болестта. Терапията с methotrexate демонстрира известна ефикасност за забавяне на прогресията на уврежданията на горните крайници при тази група пациенти.

В европейско проучване с участието на болни с вторично-прогресивна форма на MS, лечението с IFN B1b е било асоциирано със значимо забавяне на времето за прогресиране на болестта. Засега IFN B1b, обаче, няма одобрение за това приложение.

Експериментални агенти

Медикаментите в период на изпитване включват laquinimod, cladribine, daclizumab (анти-С25 антитяло) и ocrelizumab (анти-С20 антитяло).

В рандомизирано, двойно-сляпо клинично изследване с участието на 30 болни с пристъпно-ремитентна форма на MS, поставянето на пластир, отделящ смес от три миелинови пептида (MBP 85-99, PLP 139-151, MOG 35-55) е било свързано с редуциране на гадолиний-усилените лезии при МРИ на ЦНС, както и на годишната честота на клиничните рецидиви.

Най-честите нежелани лекарствени реакцци включват локални реакции на мястото на поставяне на пластира, зачервчване и сърбеж.

Лечение на MS през бременността

Установено е, че честотата на рецидивите намалява през бременността, особено през последния триместър (с близо 70%), след което в първите три месеца след раждането се връща в изходните си стойности, най-вероятно поради промяната в хормоналния статус. Най-общо, бременността няма негативен ефект върху хода на MS. Данните за ефекта на кърменето са противоречиви.

Изборът на имуномодулатори при жени, планиращи бременност, трябва да се ръководи от всеки конкретен случай, като се постига баланс между риска за рецидиви и вероятния неблагоприятен ефект на медикамента върху бременността. Лекарства със сигурен тератогенен ефект като teriflunomide (Aubagio) са категорично противопоказани.

Д-р Кремена Димитрова

Токуда болница - София

* Използвани акроними:

BENEFIT - BEtaferon in Newly Emerging multiple sclerosis for Initial Treatment

EVIDENCE - Evidence of Interferon Dose-response: European North American Comparative Efficacy

GALA - Glatiramer Acetate Low-Frequency Administration

TOUCH - Tysabri Outreach Unified Commitment to Health

Използвани източници:

1. Luzzio C., Dangond F., Keegan M. Multiple sclerosis treatment and management. Medscape, October 2015 http://emedicine.medscape.com/article/1146199-overview

2. Edan G., Kappos L., Montalban X. et al for the BENEFIT Study Group. Long-term impact of interferon beta-1b in patients with CIS: 8-year follow-up of BENEFIT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1183-1189 http://jnnp.bmj.com

3. Bayer introduces first bluetooth-enabled injection management system for multiple sclerosis patients. http://press.healthcare.bayer.com/en/press/auth/news-details-page.php/15509/2014-0189 www.medicomip.com/media/67753/betaconnect_press_release_medicom_20140603.pdf

4. FDA approves electronic beta interferon autoinjector for MS www.medscape.com/viewarticle/852035

5. Weller I., Saake A., Thomas Schreiner T. et al. Patient satisfaction with the BETACONNECT™ autoinjector for interferon beta-1b. Patient Prefer Adherence. 2015; 9: 951-959 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4501165/pdf/ppa-9-951.pdf