Сърдечносъдови и злокачествени заболявания – протективна роля на ASA



01/11/2015

Все повече доказателства се натрупват за наличие на връзка между сърдечносъдовите и злокачествените заболявания. Тази връзка започва с превенцията, свързана със здравословен начин на живот, включва профилактичните ефекти на ацетилсалициловата киселина (ASA) върху двете групи заболявания и достига до ефективността на статините за редукция на честотата както на сърдечносъдовите, така и на злокачествените заболявания (1).

Една трета до половината от злокачествените заболявания биха могли да бъдат предотвратени при спазване на здравословен начин на живот. Няколко големи клинични проучвания хвърлят светлина от една страна върху връзката между здравословния начин на живот и неопластичните процеси, и от друга - за връзката между сърдечносъдовите и злокачествените заболявания.

ARIC* включва 13 753 участници, при които са изследвани седем здравословни показателя: тютюнопушене, физическа активност, наднормено тегло/затлъстяване, здравословно хранене, общ холестерол, артериално налягане и кръвна глюкоза (2).

Общата честота на злокачествени заболявания е толкова по-ниска, колкото повече от здравословните показатели са в „идеални“ параметри. При три идеални здравословни показателя рискът за злокачествено заболяване намалява с 25%, а при 6-7 идеални показателя - с повече от 50% в сравнение с участниците без нито един идеален здравословен показател.

Изследователите в ARIC си поставят въпроса, дали връзката между здравословните показатели и злокачествените заболявания може да се обясни единствено с влиянието на тютюнопушенето. За да отговорят на него, те провеждат допълнителен анализ като изключват пушенето от показателите за „идеално” здраве и асоциацията остава статистически значима.

Важно е да се отбележи, че едва 25% от популацията в ARIC, тези със здравословен начин на живот и нормални стойности на артериалното налягане, холестерол и кръвна глюкоза, се предпазват адекватно както от сърдечносъдови, така и от злокачествени заболявания.

Проучването Nurses’ Health е значително по-голямо и по-продължително в сравнение с ARIC (3). То включва 77 782 медицински сестри, проследени за повече от 24 години и анализира нездравословни фактори, свързани с начина на живот: тютюнопушене, наднормено тегло/затлъстяване, липса на достатъчна физическа активност, нездравословно хранене и липса на минимална до умерена консумация на алкохол (на последния фактор е отдадено най-малко значение).

Всеки един от посочените фактори съществено и независимо от останалите предсказва риска за смъртност. Относителният риск при наличие на пет в сравнение с нито един неблагоприятен фактор е 3.26 (95% доверителен интервал - ДИ: 2.45-4.34) за смъртност от злокачествени заболявания, 8.17 (95% ДИ: 4.96-13.47) са сърдечносъдова смърт и 4.31 (95% ДИ: 3.51-5.31) за обща смърт.

28% от смъртните случаи при проследяване могат да се отдадат на тютюнопушене, а 55% - на комбинацията от пушене, наднормено тегло, липса на физическа активност и нездравословно хранене.

Потенциална връзка между сърдечносъдовите и злокачествените заболявания

По отношение на тези два типа заболявания съществуват общи предразполагащи фактори, от които затлъстяването и тютюнопушенето са сред най-широко изследваните. От основно значение е натрупването на ектопична висцерална мастна тъкан, а също така и затлъстяването в детска възраст, което е свързано с възникване на диабет.

Освен това, съществува връзка между сърдечната недостатъчност (СН) и злокачествените заболявания. Проучване на американската Mayo Clinic установява, че пациентите със СН имат 68% по-висок риск за развитие на злокачествено заболяване след отчитане на фактори като индекс на телесна маса, тютюнопушене и съпътстващи заболявания.

Вероятно съществува и общ механизъм за възникване на сърдечносъдови и злокачествени заболявания на клетъчно метаболитно ниво. Така например, при затлъстяване, циркулиращите нива на свободни мастни киселини са високи, което инхибира глюкозния метаболизъм през гликолиза до оксидация. При злокачествените заболявания този метаболитен път също е блокиран (виж по-долу - ефект на Warburg).

Вероятно най-силната връзка между сърдечносъдовите и злокачествените заболявания идва от профилактичната ефективност на редовната употреба на ASA, която понижава честотата както на сърдечносъдовите болести, така и на някои тумори и тяхното метастазиране.

Warburg ефект

При много сърдечносъдови заболявания метаболитните характеристики на кардиомиоцитите имитират тези на туморните клетки. Митохондриалното оксидативно фосфорилиране е нарушено и сърцето превключва към по-близък до феталния метаболитен профил, което включва повишена гликолиза като източник на енергия.

Глюкозната оксидация, обаче, се нарушава, особено при исхемична болест на сърцето и СН. Това довежда до разделяне на процесите на гликолиза и глюкозна оксидация, с резултат - увеличено синтезиране на лактат и протони.

Описаният енергиен метаболитен профил е характерен и за туморните клетки. Основният отличителен белег на тези клетки е дефект в оксидативния метаболизъм на митохондриите и увеличена аеробна гликолиза в сравнение с нормалните клетки.

Това разделяне (декуплиране) на гликолизата от глюкозната оксидация е наблюдавано за първи път от Otto Warburg и се нарича ефект на Warburg - феномен, който обикновено се наблюдава при бързо пролифериращи клетки (каквито са туморните).

ASA и превенция на злокачествени заболявания

По данни на обсервационни проучвания редовната употреба на ASA намалява дългосрочния риск за няколко от злокачествените заболявания, както и риска за далечни метастази.

Ползите се проявяват едва след петгодишно проследяване, като след проследяване за повече от седем и половина години рискът за солидни тумори се понижава с 31%, а за гастроинтестинални тумори - с 59% (4).

В проспективно рандомизирано клинично проучване е доказано, че ASA 600 mg (доза, която обичайно не се използва, поради повишен риск за кървене) за период от 25 месеца съществено намалява честотата на поява на колоректален карцином при хора с наследствена обремененост (5).

Съществува и мета-анализ (девет проучвания за първична профилактика с над 100 000 участници), който не установява протективен ефект на ASA по отношение на злокачествените заболявания. В него, обаче, проследяването е само шест години, което може да не е достатъчно за изява на протективната ефективност на ASA (6).

Друг мета-анализ (7) на обсервационни проучвания, с по-дълъг период на проследяване, установява положителната роля на ASA по отношение на редица злокачествени заболявания - намалена честота на: колоректален карцином (95% ДИ 0.67-0.79), сквамозно-клетъчен карцином на хранопровода (95% ДИ 0.52-0.78), езофагеален и стомашен аденокарцином (95% ДИ 0.54-0.83) и други злокачествени заболявания на гастроинтестиналния тракт (95% ДИ 0.50-0.76).

Ефективността на ASA за превенция на гастроинтестинални злокачествени заболявания е демонстрирана не веднъж. Но трябва да се отчете и фактът, че част от положителния ефект може да се отдаде на по-ранната диагноза на този тип неопластични заболявания на фона на терапия с ASA, именно поради повишената честота на кървене.

Механизми на противотуморния ефект на ASA

Колоректалният карцином и атеротромбозата имат общ патогенетичен механизъм - активация на тромбоцитите в резултат на епителна (при туморите) и ендотелна (при туморите и при атеротромбозата) увреда. Дори в ниски дози, ASA необратимо инактивира тромбоцитната циклооксигеназа (СОХ)-1, което води до трайно инхибиране на тромбоцитната функция.

ASA също така може да инхибира директно ранните стадии на развитие на туморните клетки - салицилатите намаляват формирането на тетраплоидни клетки в култура от клетъчни линии от човешки ректален карцином и в миши епителни клетки с липса на протеин р53. При повече от половината на човешките тумори има загуба на функция на р53.

Експресията на СОХ-2 е повишена в туморните клетки и е независим рисков фактор за прогресия на злокачественото заболяване. Ефектите на СОХ-2 могат да бъдат модифицирани от р53 статуса на туморните клетки и в резултат на това инхибирането на СОХ-2 намалява туморната формация.

Тези молекулярни механизми са в основата на противотуморния ефект на ASA. Необходими са, обаче, допълнителни проучвания, които да покажат дали ползите от ASA за превенция на злокачествени заболявания надвишават потенциалнте рискове (основно кървене). (ЯС)

* ARIC - Atherosclerosis Risk In Communities

Използвани източници:

1. Opie L., Lopaschuk G. What is good for the circulation also lessens cancer risk. European Heart Journal 2015; 36, 1157-1162 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/36/19/1157

2. Rasmussen-Torvik L., Shay C., Abramson J. et al. Ideal cardiovascular health is inversely associated with incident cancer: the Atherosclerosis Risk In Communities study. Circulation 2013; 127:1270-1275 http://circ.ahajournals.org/content/127/12/1270.full.pdf

3. van Dam R., Li T., Spiegelman D. et al. Combined impact of lifestyle factors on mortality: prospective cohort study in US women. BMJ 2008; 337:a1440 www.bmj.com/content/337/bmj.a1440

4. Algra A., Rothwell P. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials. Lancet Oncol 2012; 13:518-527.

5. Burn J., Gerdes A., Macrae F. et al. on behalf of the CAPP2 Investigators. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet 2011; 378:2081-2087 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61049-0/abstract

6. Seshasai S., Wijesuriya S., Sivakumaran R. et al. Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172:209-216 http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1108721

7. Bosetti C., Rosato V., Gallus S. et al. Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011. Ann Oncol 2012; 23:1403-1415 http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/6/1403.full.pdf