Palivizumab за профилактика на инфекциите на долните дихателни пътища, предизвикани от RSV, при високорискови групи деца



01/11/2015

По данни на Световната здравна организация (СЗО), всяка година около една трета от смъртните случаи при деца под петгодишна възраст се дължат на респираторни инфекции (бронхиолити, пневмонии).

Водещ причинител на тежките инфекции на долните дихателни пътища в най-малката възрастова група е респираторният синцитиален вирус (RSV). Инфекциите с RSV етиология имат сезонен характер, като за страните от северното полукълбо пиковата заболеваемост, включително в България, е от октомври до март/април. Най-засегнати са кърмачетата на възраст между два и осем месеца (1).

До навършване на три години всяко едно дете в света е преболедувало поне веднъж от инфекция на долните дихателни пътища (ИДДП), която е причинена от RSV (1).

По данни на европейските страни смъртността сред високорисковите деца с доказана RSV инфекция варира между 1-3%. Проведено в България мащабно проучване в периода 2009-2011, обхващащо 300 деца под едногодишна възраст, установява, че 40% от хоспитализациите при кърмачета с остри ИДДП са с RSV етиология (2).

RSV засяга само дихателната система. Изявява се най-често като бронхиолит или вирусна пневмония. Честотата на вторичните бактериални инфекции е изключително ниска, под 1%, с изключение на отита, чиято честота достига до 40%. При децата в най-малката възрастова група, наред със специфичната симптоматика, могат да се наблюдават и симптоми като апнея. При кърмачетата на възраст под шест седмици RSV инфекцията протича като сепсис (1).

Основните фактори на средата, свързани с повишен риск за инфектиране с RSV, включват:

- Посещение на детско заведение (детска ясла, детска градина)

- Пренаселени жилища

- По-голям брой братя/сестри в училищна възраст

- Замърсители на въздуха

- Кърмене под два месеца

Съществуват рискови групи деца, при които RSV инфекцията протича по-тежко, с по-чести усложнения и необходимост от хоспитализация (1, 2):

- Недоносеност - установено е, че при децата, родени преди 36 г.с. честотата на респираторните инфекции надвишава многократно тази при доносените деца. Колкото е по-висока степента на недоносеност, толкова по-голяма е необходимостта от болнично лечение. Близо 80% от пациентите, хоспитализирани с доказана RSV инфекция, са родени преди 32 г.с. (2)

- Възраст под три месеца при диагностициране на инфекцията

- Бронхопулмонална дисплазия (БПД)* - резултатите от проведени проспективни проучвания доказват, че 90% от децата с БПД боледуват от респираторни инфекции през есенно-зимния сезон, като почти 60% от случаите са с RSV етиология (2)

- Хемодинамично значима вродена сърдечна малформация** - инфекцията с RSV в тази група протича тежко поради компрометираната функция на сърдечносъдовата система. Вирусната инфекция може да влоши постоперативните резултати, както и възстановяването от коригиращата оперативна интервенция (2)

При посочените рискови групи деца ИДДП, причинени от RSV, са свързани с по-голяма продължителност на болничния престой, по-чест прием в интензивно отделение, по-висока честота на апаратна вентилация и повече дългосрочни усложнения (бронхообструктивни нарушения в по-късна възраст). Смъртността все още е висока - според данни за САЩ, достига 3-5% (1).

Единственият специфичен метод за профилактика на инфекциите с RSV, официално одобрен от регулаторните органи, е приложението на хуманизираното IgG1 моноклонално антитяло palivizumab (Synagis). То е произведено чрез ДНК технология в миши миеломни клетки и е насочено към епитопа в А-антигенния участък на фузионния протеин на RSV. Palivizumab притежава мощно неутрализиращо и инхибиращо действие срещу RSV подтип А и В.

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интрамускулно веднъж месечно през сезона, когато в обществото има най-голям риск от инфекция с RSV. Ако е възможно, първата доза трябва да се приложи преди започването на този сезон.

Преобладаващият опит, включително от основните клинични изпитвания фаза III с palivizumab, е натрупан при приложение на пет последователни мускулни апликации за един сезон.

Разрешението за приложението на palivizumab се основава на резултатите от няколко клинични изпитвания. В плацебо-контролираното проучване IMpact-RSV при 1502 високорискови деца (1002 на Synagis и 500 на плацебо), е установено, че петмесечни дози от 15 mg/kg намаляват честотата на хоспитализациите поради RSV инфекции с 55% (p<0.001) (3). При децата с вродено сърдечно заболяване намалението е с 45%.

В плацебо-контролирано клинично изпитване с участието на 1287 пациенти на възраст до две години, диагностицирани с хемодинамично-значимо вродено сърдечно заболяване (639 на Synagis; 648 на плацебо), пет последователни дози от 15 mg/kg, прилагани веднъж месечно, са намалили честотата на хоспитализациите по повод на RSV инфекции с 45% (p=0.003) (3).

Вторичните критерии за ефикасност са показали значимо намаление на общия брой дни болничен престой в терапевтичната група (-56%, p=0.003) и на общия брой дни на кислородотерапия (-73%, p=0.014) на 100 деца.

В ретроспективно клинично проучване при малки деца с хемодинамично-значимо вродено сърдечно заболяване е съпоставена честотата на сериозните нежелани лекарствени реакции между пациенти, при които е била проведена профилактика с pavilizumab, и контроли, при които не е бил прилаган павилизумаб. Участниците са били подбрани по възраст и тип на сърдечната малформация. Изследването е проведено преди коригиращата оперативна интервенция.

Анализът на резултатите показва, че няма статистически значима разлика в честотата на тежките лекарствени реакции (инфекции, аритмии, смърт) между двете групи деца (терапевтична и контролна).

Synagis е показан за профилактика на сериозни заболявания на долните дихателни пътища, изискващи хоспитализация, предизвиквани от респираторния синцитиален вирус (RSV) при деца с висок риск от заболяване с RSV:

- Деца, родени през 35 гестационна седмица или по-рано, и които при настъпването на сезона на RSV са под 6-месечна възраст

- Деца под 2 години, при които се е налагало лечение на бронхопулмонална дисплазия през предходните 6 месеца

- Деца под 2 години и с хемодинамично значимо вродено сърдечно заболяване.

Според експертите неонатолози в България, основните препоръки за профилактика на RSV инфекциите с palivizumab, са насочени към следните високорискови групи (2):

1. Недоносени:

1.1. Деца с гестационна възраст до 30 седмица, на възраст до шест месеца в началото на сезона

2. Бронхопулмонална дисплазия (БПД):

2.1. Деца с гестационна възраст до 28 седмица, на възраст до 12 месеца в началото на сезона

2.2. Деца с гестационна възраст до 28-33 седмица, на възраст до шест месеца в началото на сезона

2.3. Деца с гестационна възраст до 33-35 седмица, на възраст до шест месеца в началото на сезона и рискови фактори на средата (пренаселеност, мъжки пол, възраст под 10 седмици, родени октомври-декември, кърмени под два месеца), с фамилна обремененост за бронхиална астма, с клинични данни за белодробна хиперреактивност

2.4. Деца, родени до 35 г.с., с прилагано лечение през предходните шест месеца (кислород, кортикостероиди, бронходилататори и диуретици), които са до 24-месечна възраст в началото на сезона (октомври)

3. Вродено сърдечно заболяване:

3.1. Деца с хемодинамично значими вродени сърдечни малформации

3.2. Деца, претърпели сърдечносъдова операция, които продължават да бъдат изложени на риск от RSV инфекция

Указания за дозиране на palivizumab (2):

1. Препоръчителната дозировка е 15 mg/kg телесна маса веднъж месечно по време на рисковия сезон

2. При възможност, първата доза трябва да се приложи преди настъпването на сезона

3. Последващите дози трябва да се прилагат всеки месец през времетраенето на сезона на RSV инфекциите

4. Прилага се серия от пет дози

5. За намаляване на риска за повторна хоспитализация се препоръчва децата, които приемат palivizumab и които са хоспитализирани по повод на RSV инфекция, да продължават да го получават всеки месец по време на сезона

6. Дозите трябва да се прилагат от неонатолог или педиатър

7. При деца след сърдечен байпас се препоръчва palivizumab да бъде приложен непосредствено след стабилизиране след оперативната интервенция, с цел осигуряване на адекватни серумни концентрации на медикамента. (КД)

* БПД, като усложнение на респираторния дистрес при недоносени, се дефинира като необходимост от допълнителна кислородотерапия до 36 г.с. или след 28-ия ден след раждането

** Хемодинамично-значимата вродена сърдечна малформация се определя като цианотично, протичащо с белодробна хипертония сърдечно заболяване, което налага всекидневен прием на медикаменти за превенция на сърдечната недостатъчност

Използвани източници:

1. Krilov L., Steele R. Respiratory syncytial virus infection. June 25, 2015 http://emedicine.medscape.com

2. Препоръки за лечение и профилактика на инфекции на долни дихателни пътища, предизвикани от pеспираторно синцитиален вирус във високо рискови групи www.neonatologyabg.com

3. Synagis www.ema.europe.eu