Новости за медуларния карцином на щитовидната жлеза



01/11/2015

Множествената ендокринна неоплазия (MEN) 2A е нарушение, свързано с RET мутации в кодони 609, 611, 618 и 620 на ексон 10, както и в кодон 634 на ексон 11. Пациентите с MEN2A развиват медуларен тиреоиден карцином (MTC), феохромоцитом и първичен хиперпаратиреоидизъм (PHPT), водещ до хиперкалциемия. Нарушението се нарича още PTC синдром (pheochromocytoma и амилоид продуциращ медуларен ТС).

MEN2B (синдром на Williams-Pollock, Gorlin-Vickers и Wagenmann-Froboese) e свързана с RET мутации в кодон 918 на exon 16 (>95% от случаите) и в кодон 883 на ексон 15. Носителите на тези мутации развиват най-агресивния тип на MTC, като също така имат и феохромоцитом, но не и PHPТ. При тях се наблюдават също така различни доброкачествени тумори на кожата и лигавиците като невроми на кожата, устните, повърхността на езика и конюктивата, както и ганглионевроматоза на гастроинтестиналния тракт.

Фамилният МТС (FMTC) е свързан с мутации в кодони 609, 611, 618 и 620 на ексон 10, както и в кодон 768 на ексон 13 и кодон 804 в ексон 14. Тези пациенти най-често развиват MTC, като нямат задължително феохромоцитом или PHPT. Диагнозата FMTC се поставя при наличието на MTC при най-малко четирима родственици по първа линия.

Сходно на MEN2B, най-честата мутация при пациенти със спорадичен MTC се намира в кодон 918 на ексон 16. Пациентите със спорадичен MTC обикновено имат по-лоша прогноза в сравнение с тези с унаследените форми, като по-често при тях заболяването се открива при наличието на лимфни метастази.

MTC произхожда от секретиращите калцитонин невроендокринни парафоликулярни клетки или C клетки на щитовидната жлеза. С-клетките нямат рецептори за тиреоид-стимулиращия хормон (TSH) и не натрупват радиоактивен йод. Това определя различното терапевтично поведение при МТС в сравнение с диференцирания тиреоиден карцином (DCT), който произхожда от фоликулярните клетки (тиреоцитите) - виж статията Терапия на карцинома на щитовидната жлеза.

Около 50% oт пациентите с МТС се диагностицират в стадии III-IV на заболяването, като петгодишната преживяемост достига 73% при пациентите със стадий III до 40% от пациентите със стадий IV.

Около една четвърт от пациентите с МТС имат унаследени генетични аномалии (герминативни мутации в RET онкогена). Останалите случаи развиват спорадична форма на заболяването.

Vandetanib

Във фаза 3 клинично проучване с участието на 331 пациенти, рандомизирани на vandetanib, лечението с този медикамент е било свързано с удължаване на свободната от прогресия на болестта преживяемост с 11 месеца в сравнение с плацебо (2, 3). В рамото на активно лечение е наблюдавана и по-висока честота на терапевтичен и на биохимичен отговор в сравнение с контролите на плацебо.

Трябва да се отбележи, че честотата на терапевтичен отговор е била 55% при пациентите с MTC и RET мутация в кодон 918, в сравнение с 31% при пациентите със спорадичен МТС при които липсва тази мутация (2, 3).

Токсични реакции са довели до преустановяване на лечението с вандетаниб при 12% от лекуваните с него пациенти, като при 8% е наблюдавано удължаване на QT интервала в резултат на кардиотоксичност (3).

Cabozantinib

Резултатите от международното клиничното проучване EXAM, в което са участвали 330 пациенти с прогресиращ метастатичен МТС, показват значимо удължаване на свободната от прогресия на болестта преживяемост при лекуваните с cabozantinib в сравнение с плацебо (11.2 спрямо 4 месеца; р<0.0001).

Частичен отговор е бил постигнат само в рамото на активно лечение (27% спрямо 0%; р< 0.0001), като при значително повече пациенти, получавали терапияа с cabozantinib, е наблюдавана удължена обща преживяемост и свободна от прогресия на болестта преживяемост в края на първата година (47.3 спрямо съответно 7.2%). Средната продължителност на отговора е била 14.7 месеца при прием на кабозантиниб (4).

Одобрената доза е 140 mg перорално дневно без прием на храна, като използването на по-висока от тази дозировка не води до допълнителна полза, но е свързано с повишена токсичност.

Cabozatinib e подходящ за приложение при пациенти с неоперабилен локално напреднал или метастазирал МТС (5).

Генотипизиране

Всички пациенти с анамнеза за първична хиперплазия на C-клетките на щитовидната жлеза, MTC или MEN2A/B трябва да бъдат подложени на генотипизиране за идентифициране на мутации в RET гена (6).

В допълнение, всички случаи с фамилна анамнеза за MEN2A/B или за FMTC, които имат повишен риск за автозомно доминантно унаследяване на тези синдроми, също трябва да бъдат подложени на генетичен анализ (6).

При MEN2B изследването трябва да бъде проведено скоро след раждането, а при MEN2A и FMTC под петгодишна възраст (6).

Повечето от генетичните лаборатории провеждат анализи за RET метации в петте най-често мутиращи кодона в ексони 10 и 11 (634, 609, 611, 618 и 620). По-рядко се извършват тестове за мутации в ексони 13, 14, 15 и/или 16, като само единични лаборатории провеждат тестове за мутации в ексон 8.

Пълно секвестиране на RET гена се препоръчва само при пациенти с MEN2B, ако проведеното преди това изследване за мутации в кодони 918 и 883 съответно на ексони 16 и 15 показва негативен резултат (6). (ДЯ)

Използвани източници:

1. Medullary thyroid cancer and RET. Mir F., Vaux K. http://emedicine.medscape.com/article/1744824-overview

2.Wells S., Robinson B., Gagel R. et al. Vandetanib in рatients уith locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol. 2011

3.Solomon B., Rischin D. Progress in molecular targeted therapy for thyroid cancer: vandetanib in medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2011

4. Schoffski P., Elisei R., Muller S. et al. An international, double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial (EXAM) of cabozantinib (XL184) in medullary thyroid carcinoma (MTC) patients with documented RECIST progression at baseline. Presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2012 Annual Meeting. June 1-5, 2012, Chicago, IL

5. Hoy S. Cabozantinib: a review of its use in patients with medullary thyroid cancer. Drugs 2014; 74(12):1435-1444

6. Kloos R., Eng C., Evans D. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; (6):565-612