Нови терапии при диабетна ретинопатия



01/11/2015

Честотата на диабетната ретинопатия (DR) се увеличава при хората с по-голяма давност на захарния диабет (DM) - усложнението засяга 21.1% от случаите с DM20 години, което означава над четири пъти повече, показаха данните от 35 популационно-базирани проучвания, проведени при пациенти и с двата типа DM в Европа, САЩ, Азия и Австралия през периода 1980-2008 година (1).

Диабетният оток на макулата (DME) се увеличава над 6 пъти - от 3.2% до 20.0% при продължителност на DM 20 години, a пролиферативната диабетна ретинопатия (PDR) се повишава над 30 пъти - от 1.2% до съответно 31.7% при по-голяма давност на DM, което води до значима загуба на зрение при голям брой хора.

Общата честота на DR (непролиферативна и пролиферативна) е 34.6% (95% доверителен интервал - CI 34.5-34.8); на PDR - 6.96% (6.87-7.04); на DME - 6.81% (6.74-6.89) и на застрашаващата зрението DR - 10.2% (10.1-10.3) при популацията с DM на възраст от 20 до 79 години.

По-голямата давност на метаболитното нарушение, независимо от неговия тип, както и по-лошият контрол на гликирания хемоглобин A1c (хипергликемия) и на артериалното налягане (артериална хипертония) са рискови фактори за развитието на DR. Хиперлипидемията влошава DME, докато липидопонижаващите средства имат благоприятен ефект.

Начален скрининг за DR (златен стандарт са фотографските снимки на очните дъна при разширени зеници) трябва да се провежда при всички пациенти с DM тип 1 в рамките на пет години след диагностициране на заболяването и при всички пациенти с DM тип 2 скоро след потвърждаване на хипергликемията съгласно приетите диагностични критерии. Контролните прегледи след това се провеждат в зависимост от първоначалната находка (липса или идентифициране на изменения в ретината) и в съотвествие с приетите международни и национални стандарти за поведение при DR.

Патофизиология

Хроничната хипергликемия при DM отключва каскада от процеси, които водят до ендотелна дисфункция на съдовете на ретината, а тя причинява ретинна исхемия и повишена съдова пропускливост - двете ключови изменения за развитието на PDR и на DME (2, 3).

Хроничната експозиция на високи нива на кръвна глюкоза водят до диабетна микроангиопатия (съдова ендотелна дисфункция и исхемия на ретината) чрез различни механизми:

- повлияване на клетъчния метаболизъм

- промяна в синтеза на растежни фактори

- оксидативен стрес с повишено образуване на свободни радикали

- акумулиране на вътреклетъчен сорбитол (в резултат на активиране на полиоловия път)

- натрупване на крайни продукти на напредналото гликиране, водещи до образуване на микроаневризми и нарушаване на съдовата ендотелна функция

- хронично възпаление на ендотелните и ганглийните клетки в ретината

- увеличен синтез на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) в резултат на ретинната исхемия

DR се изразява клинично с влошаване на зрението в следствие на макулопатия (оток и исхемия на макулата) и неоваскуларизация.

DME настъпва в следствие на микросъдови и възпалителни промени в ретината, в резултат на хипергликемия. Това включва задебеляване на базалната мембрана и загуба на перицити, което води до повишен пермеабилитет на кръвоносните съдове и образуването на ексудат. Следва компенсаторна дилатация на кръвно-ретинната бариера с повишена пропускливост на останалата капилярна мрежа и едем.

По-нови изследвания потвърдиха, че индуцираното от хипоксията освобождаване на VEGF играе ключова роля в патофизиологията на DME. Вече е доказано, че VEGF предизвиква неоваскуларизация, повишен съдов пермеабилитет и нарушение на кръвната бариера в ретината, с последваща поява на оток на макулата.

Образна диагностика

Оптичната кохерентна томография (OCT) - на снимките, е важен неинвазивен метод, чрез който се получава виртуален напречен скенер на ретината, което улеснява наблюдението на отока на макулата и субретиналната течност. Изследването с ОСТ при наличието на значителен оток на макулата позволява идентифицирането на оток на ретината, кистозен оток на макулата и отлепване на ретината.

Лечение

1. Лазерната терапия е стандарт за лечение на DME вече над 20 години. Тя е подходяща при наличието на единична микроаневризма с минимален ексудат (2). Точните механизми на ефектите от това лечение не са напълно уточнени, но се предполага, че те включват повишение на концентрацията на кислород, по-ефикасно елиминиране на натрупания ексудат, а оттам - намаление на хипоксията.

2. Инхибитори на VEGF (анти-VEGF терапии). Aflibercept (Eylea) на Bayer Healthcare е 115-kDa анти-VEGF средство, разработено с технология, при която екстрацелуларните свързващи домейни на човешките VEGF рецептори 1 и 2 се комбинират с Fc сегмента на човешкия имуноглобулин G1 (рекомбинантен слят протеин).

Подобно на други инхибитори на VEGF като ranibizumab, aflibercept се свързва с всички изомери на VEGF-A фамилията. Освен това, aflibercept се свързва с VEGF-B и плацентарния растежен фактор (PGF).

Aflibercept се свързва стабилно с VEGF, като го елиминира от стъкловидното тяло, и блокира активирането на естествените рецептори за активация на VEGF, разположени върху ендотелната клетъчна мембрана и участващи в ангиогенезата. Афинитетът на aflibercept към VEGF-A е много по-висок, в сравнение с моноклоналните анти-VEGF антитела (140 пъти по-силно от ranibizumab).

Медикаментът бе одобрен през лятото на 2014 година за приложение при DME от европейската EMA и американската FDA въз основа на резултатите от от фаза 3 проучванията VIVID-DME* (проведено в Европа, Япония и Австралия) и VISTA-DME (проведено в САЩ). Данните от тях показват, че делът на пациентите на терапия с aflibercept 2 mg еднократно на всеки четири седмици (2q4) в продължение на пет последователни месеца и след това еднократно на всеки осем седмици (2q8), постигнали подобрение с >15 букви на най-добре коригираната зрителна острота, е бил значимо по-висок в сравнение с контролната група с лазерна фотокоагулация на макулата (3).

Аflibercept превъзхожда лазерната терапия за лечение на DME

- VIVID-DME има за цел да установи ефикасността и профила на безопасност на многократното интравитреалното инжектиране на aflibercept за подобряване на зрителната острота при пациенти с DME с централно а нгажиране. Това проучване е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано и обхваща 406 пациенти от различни държави в Европа, Япония и Австралия, за период от 52 седмици, разделени в две рамена в зависимост от терапевтичния режим с aflibercept (съответно 2q4 или 2q8 след 5 начални инжекции на всеки 4 седмици) и контролна група, при която е провеждана макулна лазерна фотокоагулация

- VISTA-DME оценява ефикасността и профила на безопасност на същите два режима на дозиране на aflibercept (2q4 или 2q8 след 5 начални масечни инжекции) в сравнение с лазер за период от две години (100 седмици). Това изпитване също е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано и обхваща 466 пациенти с DMЕ в САЩ.

Първичната крайна точка в тези две проучвания е промяната в най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) на 52-ата седмица (удължените фази са до седмица 100, като по-нататък е планирано те да продължат и до седмица 148).

Резултатите показват, че лечението с aflibercept превъзхожда убедително лазерната терапия за постигане на сигнификантно и трайно подобрение на функционалните и анатомичните крайни резултати при пациентите с DME на 52 седмица в сравнение с изходното ниво, като ползите от медикамента са сходни, независимо от това дали преди това е била прилагана (при 27% от цялата популация участници) или не друга анти-VEGF терапия (данни от поданализ).

Допълнително, данните от удължената фаза на VISTA-DME, на седмица 100, показват, че при около три пъти повече пациенти на терапия с aflibercept (2q4 и 2q8), в сравнение с контролите на лазер, е постигнато подобрение на BCVA=/>15 букви спрямо изходното ниво (38% и 33% спрямо съответно 13%).

Аflibercept е продължил да превъзхожда лазерната терапия на седмица 100 и за превенция на значима загуба на зрение - делът на очите, при които е установено влошаване на BCVA =/>15 букви в сравнение с изходното ниво, е бил значимо по-малък в групите на aflibercept 2q4 и 2q8 спрямо контролите (3.2% и 0.7% спрямо съответно 9.7%).

В допълнение, над два пъти повече пациенти, лекувани с интравитреални инжекции с този анти-VEGF медикамент, в сравнение с контролите на лазерна терапия, са постигнали подобрение в Diabetic Retinopathy Severity Score =/>2 степени (37% спрямо съответно 15.6%).

През втората година на проучването в групите на афлиберцепт 2q4 и 2q8 са настъпили по-малко възпалителни очни усложнения отколкото в групата на лазерна терапия (0.2% и 0.1% спрямо съответно 0.4%), което отразява по-честото развитие на неоваскуларизация на ириса при лекуваните с лазер очи.

Наличните данни от VISTA-DME показват, че лечението с афлиберцепт подобрява значимо зрението на пациентите с DME в сравнение с лазерната терапия, като постигнатите по-благоприятни резултати от това медикамент се запазват за период от две години. Това е особено благоприятен резултат, тъй като около 43% от участниците са били лекувани преди това с други анти-VEGF средства.

Aflibercept превъзхожда други инхибитори на VEGF за лечение на DME, довел до тежко увреждане на зрението

Aflibercept e по-ефикасен от ranibizumab и bevacizumab при тежко увреждане на зрителната острота в резултат на DME. Данните са от проучване на Retinopathy Clinical Research Network, публикувано наскоро в New England Journal of Medicine (4).

Изследването е извършено в 89 клинични центъра в САЩ и обхваща 660 болни на възраст >/=18 години (средна възраст 61+/-10 години), с DM тип 1 (10%) и DM тип 2 (90%), със средна давност на диагнозтата 17 години, BCVA по буквена скала от 0 до 100 (с най-високи стойности 78, средно 64.8) (еквивалент по Snellen 20/32) до 24 (еквивалент по Snellen 20/320), с DME с централно ангажиране (задебеляване 412 mcm) при физикален преглед и ОСТ, които не са приемали анти-VEGF терапия в предходните 12 месеца.

Пациентите са разделени в съотношение 1:1:1 съответно на терапия с aflibercept 2 mg, bevacizumab 1.25 mg или ranibizumab 0.3 mg интравитреално. При необходимост от лечение с анти-VEGF на другото око, е прилаган същият медикамент.

Първичен показател за краен изход е бил обективното състояние в края на първата година с проследяване до две години, като в изследването са включени данните само до края на първата година.

Периодичните прегледи са били на всеки четири седмици, като е измервана BCVA с подробен офталмологичен преглед, теста Electronic Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Visual Acuity и OCT. Лазерна фотокоагулация (фокална, мрежова или двете) е прилагана след 24-ата седмица при наличието на персистиращ DME, както следва: в групата с aflibercept (37%); bevacizumab (56%); ranibizumab (46%).

В края на първата година подобрението в зрителната острота по буквен скор е било най-значимо в групата с aflibercept, отколкото при bevacizumab или ranibizumab (13.3 срещу 9.7 срещу 11.2, съответно; р<0.001 за aflibercept срещу bevacizumab и р=0.03 за aflibercept срещу ranibizumab).

Този ефект е бил зависим от изходната зрителна острота - ефектът на aflibercept e бил по-значим при по-лоша изходна зрителна острота. При зрителна острота според буквен скор <69 (еквивалент по Snellen <20/50), подобрението при aflibercept, bevacizumab и ranibizumab е било съответно с 18.9, 11.8 и 14.2, като разликата между aflibercept и другите два медикамента е била сигнификантна.

И в трите групи e отчетено подобрение в зрителната острота на четвъртата седмица, като предимствата на aflibercept са настъпили още в края на първия месец при пациенти с по-лоши изходни стойности на зрителна острота (буквен скор <69, еквивалентен на 20/50 или по-лош).

В края на първата година от терапията е регистрирано намаление на централната дебелина на ретината, както следва: със 169 mcm (при aflibercept), със 101 mcm (при bevacizumab) и със 147 mcm (при ranibizumab). Това намаление е варирало според степента на изходното увреждане на зрителната острота.

В страните от ЕС афлиберцепт (Eylea) е одобрен за приложение при (5, 6):

- влажна възрастово обусловена дегенерация на макулата (AMD); препоръчителната доза е 2 mg във всяко око месечно (на четири седмици), последвано от приложение на всеки два месеца (на осем седмици)

- оток на макулата в резултат на оклузия на централната ретинна вена (RVO); препоръчителната доза е 2 mg във всяко око месечно (на четири седмици)

- диабетен оток на макулата (DME); препоръчителната доза е 2 mg във всяко око месечно (на четири седмици) в продължение на пет последователни месеца, последвано от приложение на всеки два месеца (на осем седмици)

- зрителни нарушения в резултат на миопична хороидална неоваскуларизация

3. Интравитреални кортикостероиди. Изследването на тази група лекарствени средства при DR е съсредоточено върху системи с продължително освобождаване на медикаменти. В резултат, FDA одобри през 2014 година биоразградим имплант с dexamethasone (Ozurdex, Allergan) и бионеразградими вътреочни капсули с fluocinolone за лечение на DME. (ИТ)

* VIVID-DME - VEGF trap-eye In Vision Impairment Due to DME

За допълнителна информация:

Aflibercept за лечение на диабетен макулен едем: данни на Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. MD 2015, бр. 2 http://spisaniemd.bg/md/2015/04/aflibercept-za-lechenie-na-diabeten-makulen-edem-danni-na-diabetic-retinopathy-clinical-research-network

Нови данни за клиничната ефикасност на aflibercept. MD, брой 1, 2015 http://spisaniemd.bg/md/2015/02/novi-danni-za-klinichnata-efikasnost-na-aflibercept

Aflibercept има убедителни предимства при диабетен оток на макулата. Доктор D 2014, бр.3/есен http://spisaniemd.bg/dd/2014/10/aflibercept-ima-ubeditelni-predimstva-pri-diabeten-otok-na-makulata

Използвани източници:

1. Yau J., Rogers S., Kawasaki R. et al. Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012;35:556-564 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3322721/pdf/556.pdf

2. Kitchens J. Examining therapeutic options for improved outcomes in DR and DME. Diabetic Eye 2015 www.healio.com/endocrinology/education-lab/2015/09_september/diabetic-eye-2015-new-concepts-in-screening-managing-and-referral/examining-therapeutic-options-for-improved-outcomes-in-dr-and-dme

3. Nguyen Q. et al. VISTA-DME/VIVID-DME Study Investigators. Impact of prior therapy for diabetic macular edema (DME) on visual and anatomic outcomes following treatment with intravitreal aflibercept: results from the phase 3 VISTA-DME and VIVID-DME study. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2014; 55 (13) http://iovs.arvojournals.org

4. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 2015; 372:1193-1203 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1414264

5. EMA Eylea (aflibercept) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002392/smops/Positive/human_smop_000776.jsp&mid=WC0b01ac058001d127&source=homeMedSearch&category=human

6. www.eylea.com