Добавянето на ezetimibe към терапията със статин намалява допълнително сърдечносъдовия риск след остър коронарен синдром



01/11/2015

При пациенти след остър коронарен синдром (ОКС) добавянето на ezetimibe към simvastatin намалява значимо (с 9%) сърдечносъдовите събития, в сравнение с монотерапията със simvastatin показаха резултатите от проучването IMPROVE-IT, представено на годишния конгрес на American College of Cardiology и публикувани в Nеw England Journal of Medicine (1, 2).

„В този нов анализ, комбинацията между ezetimibe и simvastatin намалява допълнително риска за сърдечносъдови събития при пациентите след ОКС, включително при тези с вече нормализиран LDL-холестерол. Това дава възможности за допълнително намаление на сърдечносъдовия риск при болни, които вече са постигнали прицелните стойности на LDL-C,” заяви проф. Christopher Cannon от Harvard Medical School.

IMPROVE-IT е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване с участието на 18 144 високорискови пациенти с преживян първи епизод на ОКС - нестабилна стенокардия, остър миокарден инфаркт без ST елевация (NSTEMI), остър миокарден инфаркт със ST елевация (STEMI).

Оценени са честотата на значими сърдечносъдови събития (MACE), включващи сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт, необходимост от повторна хоспитализация поради ОКС или коронарна реваскуларизация, проведена на 30-ия ден или след това.

Авторите са си поставили за цел да оценят честотата на MACE, приети като първичен краен показател за период на проследяване от шест години. Обхванати са болни в рамките на 10 дни след хоспитализация по повод на ОКС с рискови фактори и първоначални стойности на LDL-C </=3.2 mmol/l (ако не са приемали липидопонижаваща терапия) или <2.6 mmol/l (на липидопонижаваща терапия с еквивалент на simvastatin 40 mg дневно).

Пациентите са разделени в две групи: simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg или simvastatin 40 mg, успоредно с подходяща диета. Според приетия протокол, дозировката на simvastatin (прилаган самостоятелно или в комбинация с екзетиниб) е могла да се увеличи съответно до 80 mg, ако стойностите на LDL-C надхвърлят 2 mmol/l.

Анализът включва 9 545 първични и вторични МАСЕ, от които 56% са първични, а 44% - настъпили впоследствие в същата група. В групата с ezetimibe, в комбинация със simvastatin, са регистрирани 2 572 първични и 1 990 вторични събития. В групата на монотерапия със simvastatin първичните събития са били 2 742, а вторичните - 2 241.

Приложението на ezetimibe, в комбинация със simvastatin, е довело до сигнификантно намаление (с 9%, р=0.007) на МАСЕ, което е в резултат на редукция с 6.4% на първичните (съответно 32.7 % срещу 34.7%, р=0.016; редукция на абсолютния риск с 2% и с 12% на вторичните МАСЕ. Намалението на LDL-C в края на първата година е било до 1.37 mmol/l (при simvastatin + ezetimibe) и 1.8 mmol/l (при simvastatin) (p<0.001).

Ezetimibe може да се прилага перорално в доза 10 mg еднократно дневно към терапията със simvastatin в доза от 10 до 80 mg на фона на подходяща диета за постигане на допълнителна редукция на повишените стойности на общия холестерол, LDL-C, аполипопротеин В, триглицериди и не-HDL-С, както и за повишаване на HDL-С при болни с първична (хетерозиготна и нефамилна) хиперлипидемия или смесена хиперлипидемия.

Eзетимиб е насочен към протеина Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) и основното му действие е да намалява абсорбцията на холестерола в червата. Когато се добави към статин (намаляващ синтеза на холестерол в черния дроб), това не-статиново холестерол-понижаващо средство води до допълнителна редукция на LDL-С със средно 23 до 24%. Полиморфизми, засягащи NPC1L1, са свързани както с по-ниски нива на LDL-С, така и с намален риск за сърдечносъдови събития.

Проучването IMPROVE-IT*, обаче, е първото което установи, че понижаването на LDL-С, отвъд препоръчваното в настоящите ръководства прицелно ниво (<1.8 mmol/l), може при пациенти с висок риск за бъдещи сърдечносъдови събития, включително такива след преживян наскоро ОКС, да постигне допълнително понижаване на риска за МАСЕ (абсолютна редукция с 2% за период от 7 години при добавянето на езетимиб към симвастатин).

Тази разлика означава, че 50 пациенти след ОКС трябва да бъдат лекувани в продължение на 7 години с езетимиб + симвастатин, за да бъде избегнат един случай на МАСЕ (NNT = 50).

Ползите от ezetimibe са особено изразени при пациентите със захарен диабет

В проучването IMPROVE-IT е участвала и подгрупа от 4 933 пациенти (27%) със захарен диабет (ЗД).

Резултатите от анализа в тази подгрупа бяха докладвани по време на тазгодишния конгрес на European Society of Cardiology (ESC’2015) в Лондон (3). Данните от проведения анализ са показали, че ezetimibe, добавен към терапията със симвастатин, понижава LDL-С при болни със ЗД за една година с 1.1 mmol/l l в сравнение с 0.6 mmol/l при самостоятелното приложение на статин.

При пациентите със ЗД, получавали ezetimibe, е установен с 14% по-нисък относителен риск за МАСЕ (5.5% редукция на абсюлотния риск; NNT = 18) в сравнение с плацебо по отношение на първичния комбиниран краен показател (коефициент на вероятност - HR = 0.86; 95% доверителен интервал, ДИ = 0.78-0.94) в сравнение с 2% по-нисък относителен риск в групата без ЗД (HR=0.98; 95% ДИ 0.91-1.04).

При болните със ЗД, хоспитализирани по повод на ОКС, е регистрирана най-голяма редукция на исхемичния инсулт (с 39%), МИ (с 24%) и на комбинирания първичен показател, включващ смърт поради сърдечносъдова причина, МИ или инсулт (с 20%).

В диабетната подгрупа не е наблюдавана разлика в сравнение с останалите участници в проучването, лекувани с езетимиб или с плацебо, в честотата на нежеланите странични ефекти като отклонения в чернодробните трансаминази, миопатия, холелитиаза и ракови заболявания.

При пациентите със ЗД и скорошен ОКС, добавянето на езетимиб към симвастатин е постигнало допълнително понижение на LDL-С с 0.5 mmol/l, в резултат на което средното ниво на LDL-С в тази подгрупа е достигнало 1.4 mmol/l - стойност, която е по-ниска от препоръчваното понастоящем таргетно ниво от 1.8 mmol/l при пациенти с диабет и много висок сърдечносъдов риск.

Тази по-голяма редукция на LDL-C e била свързана с по-нисък риск за бъдещи МАСЕ в сравнение със самостоятелното приложение на статин - резултат, който потвърждава още веднъж концепцията, че при болни със ЗД и висок сърдечносъдов риск по-ниските стойности на LDL-C носят допълнителна полза за вторична превенция (2). (ИТ)

* IMPROVE-IT е най-голямото и продължителното (6 години) проучване с ezetimibe

Използвани източници:

1. Cannon С., Blazing M., Giugliano R., et al for the IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1410489

2. Jarcho J., Keaney J. Proof that lower is better - LDL cholesterol and IMPROVE-IT. N Engl J Med 2015 N Engl J Med 2015; 372:2448-2450 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1507041

3. Giugliano R. Benefit of adding ezetimibe to statin therapy on cardiovascular outcomes and safety in patients with vs without diabetes: the IMPROVE-IT Trial. Clinical Trial Update 1 - Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality on Sunday 30 August 2015, ESC’2015, London www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Last-5-years/ezetimibe-reduces-cardiovascular-events-in-diabetics-with-recent-acute-coronary-syndrome