Астма с късно начало или ХОББ – диференциална диагноза и избор на подходяща терапия



01/11/2015

Бронхиалната астма (БА) с късно начало (развила се в зряла възраст) и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) са хронични възпалителни заболявания на дихателните пътища, които ограничават въздушния поток поради бронхиална обструкция (1).

БА най-често се изявява в детска възраст, като в много от случаите е свързана с алергии и еозинофилия, а в по-късен етап от живота - в резултат на тежки дихателни инфекции. Тя се характеризира с интермитентни и вариабилни хрипове, стягане в гърдите и задух, като най-добре се повлиява от противовъзпалителни средства (инхалаторни кортикостероиди и левкотриенови рецепторни антагонисти).

ХОББ обикновено се развива в средна и напреднала възраст, но се смята, че началото е в по-ранните етапи от живота. Заболяването протича с прогресиращо влошаваща се диспнея. Най-честите клинични симптоми и признаци са кашлица, мукозна хиперсекреция, хрипове и интермитентни екзацербации. Появата й се свързва с тютюнопушене и неутрофилия и най-добре се повлиява от лечение с инхалаторни бронходилататори (бета2-агонисти и антихолинергици), за предпочитане дългодействащите им форми, и отстраняване на рисковите фактори.

БА и ХОББ обикновено се считат за отделни специфични заболявания, които са свързани съответно с обособена диагностика и терапия (2, 3).

Ако бронхиалната обструкция е интермитентна и обратима, по-вероятно е пациентът да има БА. Ако обструкцията не е напълно обратима и прогресираща, по-вероятно е да се касае за ХОББ.

Въпреки това, диференцирането между БА с късно начало и ХОББ е обект на множество дебати в пулмологията. Практиката показва, че в много от случаите е трудно да се разграничи БА от ХОББ, особено при възрастните, при които се наблюдават компоненти и на двете хетерогенни заболявания.

В тези случаи обикновено се говори за синдром на припокриване между астма и ХОББ (asthma-COPD overlap syndrome - ACOS). ACOS се среща при около 15-25% от всички пациенти с обструктивно заболяване на дихателните пътища. Тази група може да включва пушачи с БА и непушачи с дългогодишна анамнеза за БА, която е прогресирала до ХОББ.

Хората с ACOS са с комбинирани рискови фактори за бронхиална обструкция - тютюнопушене и атопия, като цяло са по-млади от тези с ХОББ и са с по-чести екзацербации и по-тежко протичане на бронхо-обструктивното заболяване. Болните с ACOS имат по-лоша прогноза в сравнение с тези с БА или с ХОББ.

Въпреки че терапевтичните интервенции варират, в зависимост от поставената диагноза, целта на лечението при всички бронхообструктивни заболявания е сходна - да се постигне контрол на симптомите, да се подобри здравословното състояние и свързаното с това качество на живот, и да се осигури превенция на екзацербациите (епизодите на изостряне на симптомите, водещи до хоспитализация и влошаване на белодробната функция).

Епидемиология на БА с късно начало и ХОББ

През последните няколко десетилетия, честотата на развилата се в зряла възраст БА се увеличи значително в почти всички части на света. Със застаряване на населението в развитите страни и широкото разпространение на тютюнопушенето в редица държави се счита, че през следващите няколко десетилетия ще има повишение и на ХОББ.

БА, развила се в зряла възраст, се различава от тази започнала в детска, по това че в повечето случаи е неатопична и тежка. Макар че при младите е свързана с ниска смъртност, в напреднала възраст тя води до по-висока честота на заболеваемост и смъртност.

ХОББ е четвъртата водеща причина за смърт в световен мащаб, като се очаква към 2030 тя да се изкачи на трето място. За отбелязване е, че в развитите страни смъртността от заболяването при мъжете намалява, докато при жените се задържа или леко се повишава.

Проучването BOLD* използва еднаква методология, приложена към пациенти в 12 различни държави. Според данните, получени чрез спирометрични критерии, в средна възраст честотата на ХОББ при мъжете е 11.8%, а при жените - 8.5%. Въпреки това честотата на заболяването е варирала между различните държави, основен фактор, за което, е разпространението на тютюнопушенето (4).

В Европа, около 6% от бюджетите за здравеопазване са за директни медицински разходи за лечение на дихателни заболявания, от които около половината са за терапия на ХОББ.

Епидемиологични дефиниции

Границата между започнала в детска и в напреднала възраст астма е относителна, но се счита, че втората се развива след 16-ата година. Комбинацията от свръхреактивност на дихателните пътища и симптоми на астма е значителен индикатор за клинично значима астма във всички възрастови групи. Наличието на хрипове през последните 12 месеца се приема в много епидемиологични проучвания за наличие на астма, независимо от възрастта, през която е настъпила.

Наличието на пост-бронходилататорна обструкция е от ключово значение за дефиницията (и диагностиката) на ХОББ (2). За клиничната диагноза на заболяването е важно и наличието на съпътстваща симптоматика, както и на определени рискови фактори. В повечето епидемиологични проучвания, обаче, основно се приемат спирометрични критерии.

Глобалната инициатива за хронични обструктивни белодробни заболявания GOLD* приема спирометричен критерий за пост-бронходилататорен форсиран експираторен обем в първата секунда (ФЕО1)/форсиран витален капацитет (ФВК)<0.7, тъй като това съотношение е показател за трайно ограничаване на въздушния поток (2). При хората без бронхиална обструкция съотношението ФЕО1/ФВК е 0.8-0.9.

Като алтернативен подход може да се използва намаляване на границата спрямо предвидените нормални стойности, т.е. да се има предвид, че прогресивното намаление на белодробната функция при ХОББ е по-бързо, отколкото физиологичното и свързано с напредването на възраст-та намаление на ФЕО1 и на съотношението ФЕО1/ФВК.

В последната ревизия от тази година на доклада на GINA* (Глобалната инициатива за астма) ACOS не бе признат за отделна нозологична единица (запази статута си на overlap между двете отделни заболявания - БА и ХОББ, при които са приети критерии за диагностика и разработени практически указания за избор на терапия, която да бъде ефикасна и с приемлив профил на безопасност) (2, 3). Поради липсата на специфична дефиниция на ACOS, липсват консенсусни препоръки за диагностика и общоприета терапия на този „синдром“.

Рискови фактори

Астма и ХОББ са комплексни заболявания, които имат едновременно генетични рискови фактори и рискови фактори от околната среда, като последните играят по-значима роля. Макар че астмата се унаследява в по-висока степен, генетичните проучвания могат да обяснят само част от този процес. Данните за генетична етиология при развилата се в напреднала възраст астма са още по-малко убедителни, като този фенотип не е свързан ясно с фамилна обремененост или атопия.

Все повече данни потвърждават, че фактори в детска възраст са еднакво важни за последващото развитие на БА или ХОББ. Тази концепция е базирана на факти, според които има връзка между различни неблагоприятни перинатални фактори (интраутеринна рестрикция на растежа, преждевременно раждане, вторична експозиция на тютюнев дим, замърсяване на въздуха, рецидивиращи дихателни инфекции) и вредни елементи от околната среда, което нарушава белодробната функция при деца и подрастващи.

Основни предотвратими рискови фактори за развитието на астма при възрастни са професионалните вредности, особено ако са съчетани и с тютюнопушене. В зряла възраст, заболяването може да се подцени, като симптомите се препишат погрешно на развитие на ХОББ.

Факторите извън професионалните вредности са хетерогенни и играят по-незначителна роля. Най-често се касае за преживени в детска възраст инфекции (анамнеза за пневмония през първите три години от живота), експозиция на тютюнев дим, затлъстяване и алергичен фенотип. При жените допълнителни рискови фактори са използването на перорални контрацептиви, период на менопауза и прием на хормонозаместителна терапия.

При ХОББ, рисковите фактори варират според географските райони. В развитите и развиващите се страни водещ фактор е тютюнопушенето, а при слабо развитите страни - използването на твърди горива за отопление и професионални вредности. Замърсяването на въздуха от интензивно автомобилно движение в големите градове е свързано с повишен риск за смътност при ХОББ и влошена белодробна функция при хора с БА.

Патофизиология

Астмата е предимно заболяване на дихателните пътища, което обикновено не засяга белодробната тъкан. Смята се, че тя е състояние, характеризиращо се с медиирано от Th2 цитокини еозинофилно възпаление.

Бронхиални биопсии показват инфилтрация на дихателните пътища с еозинофили, активирани мастоцити и преобладаващи Th2 -клетки. Не се установява значително задебеляване в резултат на депозиция на колаген в базалната мембрана на бронхиалния епител.

Приема се, че астмата има различни патологични фенотипове - еозинофилна, неутрофилна, еозинофилно-неутрофилна (смесена гранулоцитна), или с нормални стойности на еозинофилите и неутрофилите в храчката.

Астмата е свързана със свръхреактивност на дихателните пътища, която се установява с обратимост при бронходилататорен тест на спирометрия или чрез отговор на различни провокиращи тестове.

Симптоматиката може да е рецидивираща или ремитентна и да се повлиява от кортикостероиди. С течение на времето, част от болните с астма могат да развият някаква степен на обструкция на дихателните пътища, която не се повлиява от противовъзпалителна терапия. В този случай диференцирането от ХОББ може да е много трудно.

Около 30% от болните с БА пушат и част от тях са с хронично ограничение на въздушния поток, което също затруднява разликата с ХОББ. Скорошни проучвания показаха, че 15-25% от пациентите с ХОББ имат припокриващ се фенотип с астма, което достига до 50% при хора над 50 години.

При ХОББ, продължителната експозиция на токсини тригерира възпалителен отговор, който персистира дори и след преустановяване на стимула. Ранното възпаление при млади пушачи е свързано с появата на мононуклеарни клетки в стената на дихателни пътища и на макрофаги в лумена на малките дихателни пътища.

При пациентите с ХОББ възпалителният инфилтрат в малките дихателни пътища се състои предимно от неутрофили, клъстери от диференцирани (CD) 8 позитивни лимфоцити, и мастоцити. Възможно е преминаване на възпалителния отговор от белите дробове в системната циркулация, което да доведе до усложнения.

Макар подобно на астмата да има тенденция за групиране на болните с ХОББ в хомогенна група, отдавна са установени вариации в клиничните фенотипи при пациенти с това заболяване.

Възможно е патологичният процес да се локализира предимно в малките дихателни пътища с минимално засягане на паренхима.

При други болни се наблюдава относително съхранение на дихателните пътища и по-значима ацинарна деструкция (развитие на емфизем). Разрушаването на белодробната тъкан е свързано със загуба на еластичност на белодробната тъкан и колапс на малките дихателни пътища по време на издишване, което води до задържане на газове (air-trapping). Метаплазията на гоблетните клетки и нарушената мукоцилиарна функция допринасят за кумулирането на мукус и влошаване на обструкцията.

Класифицирането на ХОББ според клиничните патологични фенотипи е отразено в скорошни испански стандарти, които предлагат четири различни фенотипа на заболяването:

- редки екзацербации с хроничен бронхит или емфизем

- преливане от БА в ХОББ

- чести екзацербации с доминиращ емфизем

- чести екзацербации с доминиращ хроничен бронхит

Счита се, че подобно разделение на клиничните фенотипи ще подпомогне клинициститe да идентифицират пациентите, които биха отговорили на специфична фармакологична терапия.

Роля на възрастта

Развитата в ранна детска възраст астма е тясно свързана с други алергични заболявания и свръхчувствителност при дермални тестове. Повечето деца с фенотип на персистираща астма имат симптоматика, сходна с тази при възрастни, като около половината са в ремисия към средна възраст.

Започналата в напреднала възраст астма е по-честа при жени без атопия, като при нея има по-значително намаление на белодробната функция за по-кратка продължителност на заболяването.

Наличието на алергичен ринит или атопичен дерматит са свързани ретроспективно с диагностицирането на астма при над 16-годишните в проучването European Community Respiratory Health Survey. Въпреки това не е установена връзка между положителните дермални тестове при развитието на астма след 14-годишна възраст в проучването Busselton Health Study.

Фенотипът на изявила се в напреднала възраст БА има сходни белези с фенотипа на нееозинофилна астма и, подобно на ХОББ, е свързана с по-значителна резистентност към кортикостероидна терапия, в сравнение с млади хора с еозинофилна астма.

За пациентите, които като деца са с развита астма и стават симптоматични в средна възраст, рецидивът на симптоматиката може погрешно да се класифицира като започнала в напреднала възраст астма, ако не се снеме подробна анамнеза.

В ретроспективно проучване е установено, че две трети от болните в средна възраст, които са имали документирана астма като деца, не могат да си припомнят точно оплакванията си, което се отнася особено за тежка екзема или алергичен ринит.

ХОББ обикновено се проявява клинично на средна възраст, като честотата на заболяването се увеличава с напредването на възрастта. ФЕО1 намалява най-бързо при пушачи, болни с емфизем и/или при наличието на остри екзацербации.

Освен респираторните инфекции, възрастните с астма имат по-малко съпътстващи заболявания от тези с ХОББ. ХОББ обикновено се свързва с исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, остеопороза, мускулна слабост, затлъстяване, метаболитен синдром, депресия, белодробен карцином, пневмония и белодробен емболизъм.

Макар че това може отчасти да се дължи на рискови фактори като тютюнопушене, в основата на развитието на съпътстващите заболявания е системното възпаление, което се изразява в повишение на проинфламаторните медиатори и техните рецептори, включително на тумор некротизиращия фактор алфа (TNF alpha), интерлевкин 6 и интерлевкин 1 рецепторния антагонист (IL-1Ra). Те от своя страна увеличават продукцията на различни химиокини (RANTES, MIP-1alpha, IL-8, MCP-1) и повишават нивата на C-реактивния протеин.

Диференциална диагноза между БА с късно начало и ХОББ

Диспнеята, в резултат на сърдечна недостатъчност, е честа и важна диференциална диагноза при започнала в напреднала възраст астма и ХОББ. Бронхиектазиите са друга важна диференциална диагноза при непушачи с постбронходилататорна обструкция на дихателните пътища и продуктивна кашлица.

Бронхиектазиите могат да усложнят тежката астма под формата на алергична бронхопулмонална аспергилоза. Ускорено намаление на ФЕО1 е наблюдавано при болни с клинично изявени бронхиектазии, въпреки приложеното медикаментозно лечение.

Клиничните стандарти препоръчват диагностични критерии за подпомагане на различаването на астма от други обструктивни белодробни заболявания. Диагнозата астма се поставя след клинична оценка на симптоматиката и доказването на различна степен на обструкция на дихателните пътища.

За диагностициране на БА се препоръчват два основни критерия: положителен бронходилататорен тест (БДТ) - увеличаване на изходния ФЕО1 с >15% или с >400 ml при вдишване на бронходилататор и еозинофилия в спутума, или анамнеза за астма и два второстепенни критерия - повишени общи IgE или анамнеза за атопия, или повишаване на ФЕО1 с >12% или с >200 ml след бронходилатация.

Тези критерии, обаче, не са достатъчно специфични или чувствителни. Така например, еозинофилията не е характерна изключително за БА, а се среща и при ХОББ, както и клинично значимият положителен БДТ (ФЕО1=/>15%) - показател за обратима бронхиална обструкция, се наблюдава при много и от пациентите с ХОББ.

Друг диагностичен показател при оценката на астма е свръхреактивност на дихателните пътища, което се определя като способността им да се стесняват значително след експозиция на бронхоконстриктори. Тази свръхреактивност е критична в патогенезата на астма, като тежестта й определя отговора към инхалаторни кортикостероиди.

Свръхреактивността на дихателните пътища е рисков фактор и за прогресията на ХОББ и за ускореното влошаване на белодробната функция.

Съществуват диагностични критерии и за диагностика на ХОББ. Препоръките на GOLD* дефинират като диагностични за заболяването постбронходилататорни промени на ФЕО1/ФВК <0.7. Указанията определят и спирометрични индекси за оценка на тежестта на заболяването, според която се определя и видът на терапията.

При диференцирането на двете заболявания е необходимо да се вземат предвид много фактори, включително подробна анамнеза, включваща възраст на развитие на симптоматиката и вариабилност на оплакванията:

- обратимост на обструкцията и бронходилататорния отговор

- тютюнопушене и професионални вредности

- отговор на терапията

- наличие на атопичен статус

Всеки един от тези подходи е свързан с грешки, поради припокриване на симптоматиката и клиничната характеристика на двете заболявания.

Доскоро, възпалителната реакция в дихателните пътища често (но погрешно) се вземаше предвид при диференциалната диагноза между астма и ХОББ. Макар това да помага за определяне на вида на терапията, то не може да отдиференцира двете заболявания поради хетерогенността на възпалението между различни групи пациенти. Затова, терапията на астма и ХОББ в много случаи се припокрива, което се подкрепя и от текущите стандарти.

От друга страна, прогнозата на ХОББ се различава значително от тази на БА, дори при случаите на ACOS. В скорошно лонгитудинално изследване са сравнени клиничният изход при пациенти с астма, ХОББ и ACOS за период от четири години. Резултатите показват значително намаление на дистанцията на ходене за период от шест минути в групата с ХОББ, в сравнение с пациентите с астма или ACOS.

В друго проучвaне е установено, че при ACOS има значително по-лошо качество на живот и по-висока честота на тежки екзацербации, в сравнение с болните с ХОББ. Диференцирането между астма и ХОББ е особено трудно при възрастни пациенти, където в групата >55 години ACOS достига 50%.

Инфламометрията - нов подход в диференциалната диагноза между БА и ХОББ

Във връзка с диагностичните проблеми са предложени нови подходи за оценка на белодробните обструктивни заболявания при възрастни. Те поставят под съмнение строгото диференциране на астма и ХОББ, като подчертават множеството клинични, функционални, имунологични и молекулни показатели, които трябва да се вземат предвид за оптимизиране на терапията.

В основата на този подход е инфламометрията - измерване на степентa и вида на възпалителната реакция за определяне на терапията. В този подход не се използва наличието на възпалителни клетки в дихателните пътища за диференциране на астма и ХОББ, но тяхното измерване е от полза за клиничната оценка и дългосрочното проследяване.

Наличните данни от много проучвания и системни обзори показват значителния еф ект от таргетиране на еозинофилното възпаление за намаление на честотата на екзацербации при БА и ХОББ. Възпалителните реакции и при двете заболявания са хетерогенни, и се делят на четири групи:

- неутрофилно възпаление

- еозинофилно възпаление

- с нормални стойности на неутрофили и еозинофили

- смесено неутрофилно/еозинофилно възпаление

Макар че традиционно астмата се свързва с еозинофилно възпаление, а ХОББ - с неутрофилно, днес се счита, че има хетерогенност във възпалителните реакции, като при част от болните с ХОББ се открива еозинофилия, а при тези с астма - неутрофилия.

В голямо проучване при 4000 пациенти с дихателни заболявания, при които е определян клетъчния профил на храчка, в групата с ACOS еозинофилен бронхит е бил налице при 35%, неутрофилен бронхит - при 19%, а смесено възпаление - при 10%.

В групата с ХОББ съответните фенотипи са били съответно 18, 34 и 7%, а при астма - 26, 14 и 6%. Тези данни доказват хетерогенния характер на възпалението на дихателните пътища при БА и ХОББ.

Диференциран подход при възрастни пациенти с БА и ХОББ

Основните насоки в тази област са дадени от GINA и GOLD (2, 3), които трябва да се адаптират към съответните национални условия. Съществуват общи подходи при диагнозата и лечението на развитата в зряла възраст астма и ХОББ.

И двете заболявания изискват намаляване на експозицията на рискови фактори и преустановяване на тютюнопушенето.

На всички симптомни пациенти с БА и ХОББ трябва да бъде предписан инхалаторен краткодействащ бронходилататор (reliever) - обикновено краткодействащ бета-2 агонист (КДБА, SABA), който те да използват при нужда за облекчаване на острите симптоми (спасителна терапия). Редовната му употреба като поддържаща терапия не се препоръчва и е заменена с много по-ефикасните и удобни дългодействащи бронходилататори (поддържаща терапия, controller).

Като цяло, инхалаторните кортикостероиди (ИКС, ICS) са основата на медикаментозното лечение на персистиращата БА, докато дългодействащите инхалаторни бронходилататори (бета-2 агонисти - ДДБА, LABA и дългодействащите мускаринови рецепторни антагонисти - ДДМА, LAMA, антихолинергици) са предпочитаните средства при ХОББ.

Дългодействащият инхалаторен антихолинергик tiotropium се препоръчва в новото ръководство на GOLD при всеки пациент с ХОББ, нуждаещ се от поддържащо лечение - първи избор за рискови групи B, C, D и втора алтернатива за рискова група А (2).

В ревизията на GINA от тази година tiotropium (доставян със soft mist inhaler, инхалатор тип „фина мъгла“) бе включен в стъпки 4 и 5 на терапевтичния алгоритъм за контрол на БА като допълваща (add-on) терапия при пациенти на възраст =/>18 години и анамнеза за екзацербации (3).

Изборът на инхалаторна терапия зависи от степента на когнитивна функция, тъй като част от болните в напреднала възраст могат да имат проблеми с правилното използване на устройствата.

Комбинираните инхалатори с ДДБА и ИКС се прилагат масово за лечение на астма и ХОББ. При по-тежките случаи на ХОББ се препоръчва комбинация между трите класа контролиращи средства (ДДБА, ДДМА и ИКС).

Еднократната фиксирана комбинирана доза повишава комплайънса (спазване на терапията с инхалаторни бронходилататори), намалява честотата на екзацербации, необходимостта от перорални кортикостероиди, честотата на хоспитализация и необходимостта от прием в спешните отделения, в сравнение с прилагане на различните компоненти отделно.

Ако при пациент с ХОББ се наблюдават признаци на астма, препоръките са да се започне с ИКС за лечение на възпалението на дихателните пътища, като към тази терапия може да се добави ДДБА или ДДМА, или и двата за осигуряване на продължителна бронходилатация, намаляване на симптомите и острите екзацербации. Въпреки това, не се препоръчва продължителна монотерапия с ИКС при ХОББ, тъй като инхалаторните бронходилататори са с по-добър ефект и с по-малко странични действия.

Обратно, ако при болен с БА се подозира хроничен бронхит в резултат на тютюнопушене или ХОББ, се предпочита започване на лечение с ДДМА. Активното тютюнопушене влошава тежестта на астмата, води до по-бързо понижаване на белодробната функция и намалява терапевтичния отговор към ИКС.

ИКС са ефективни срещу еозинофилното възпаление при БА, но много по-слабо повлияват неутрофилното възпаление при ХОББ. Нещо повече, неутрофилната (не-еозинофилна) астма се асоциира с повишена кортикостероидна резистентност, докато съпътстващото еозинофилно възпаление при ХОББ се свързва с по-добър отговор към терапията с ИКС.

Понастоящем ИКС са първа линия контролиращи медикаменти при персистираща астма (стъпки 1-4 в ревизията на GINA от тази година), докато при ХОББ се препоръчват само при симптоматични пациенти с ФЕО1<50% от предвидения и/или чести екзацербации, въпреки оптималната терапия с дългодействащи инхалаторни бронходилататори.

Системни кортикостероиди се прилагат при болни с умерена и тежка екзацербация на астма. Пероралните кортикостероиди (ПКС) са еднакво ефективни с инжекционните форми.

ПКС намаляват риска за неуспех от терапията и необходимостта от допълнително лечение при изостряне на ХОББ, като съкращават болничния престой. Кратък курс prednisone 40 mg дневно за пет дни е еквивалентен по ефект на двуседмичен курс при същата дозировка.

Поради риск за нежелани странични ефекти, дългосрочният прием на ПКС не се препоръчва при астма и ХОББ. Специфичните усложнения включват остеопороза, наддаване на телесно тегло, инсомния, емоционална нестабилност, нарушен глюкозен толеранс или диабет тип 2, риск за инфекции, атрофия на кожата, забавено заздравяване на рани, задръжка на течности, повишен сърдечносъдов риск.

Специфичен подход в лечението на БА

Планирането на терапията е ключово за успеха при лечение на астма. Стриктният самоконтрол за коригиране на приема на медикаменти, заедно с периодични медицински консултации е свързан с намаляване на риска за фатален изход от заболяването. От друга страна, подобен подход не е толкова успешен при лечение на ХОББ, поради което подобно планиране не се препоръчва като стандарт за поведение.

Текущите указания на GINA за лечение на астмата при възрастни (=/>18 години) се базират на постигане на контрол на симптомите на заболяването чрез стъпаловиден подход (стъпки от 1 до 5), титриране на дозировката на ИКС (ниска, средна, висока), в зависимост от тежестта на БА, и добавяне на ДДБА, модификатори на левкотриените (алтернативно на ИКС - стъпка 2, или в комбинация с ИКС - стъпка 3 и 4), tiotropium (стъпки 4 и 5 при пациенти с анамнеза за екзацербации), ниска доза ПКС и анти-IgE - стъпка 5.

При подобряване на контрола на заболяването, дозировката на ИКС може да се намали, а допълнителният медикамент да се спре (step-down). Обратно - при влошаване на контрола, може да се увеличи дозировката на ИКС или да се включи допълнителен медикамент (step-up).

При лека астма (стъпки 1 и 2), при нужда трябва да се използва КДБА (reliever) със или без контролиращо средство (controller) - за предпочитане ниска доза ИКС.

При пациенти с умерена астма (стъпка 3) може да се назначи ниска доза budesonide (BUD)/formoterol или beclomethasone dipropionate (BDP)/formoterol като controller и reliever, тъй като тази стратегия е по-ефикасна, отколкото ниска доза ИКС/ДДБА като поддържаща терапия и КДБА при необходимост.

Антагонистите на рецепторите на левкотриените (като montelukast) са алтернативен на ИКС перорален противовъзпалителен медикамент при лека и умерена астма (стъпка 2). При по-тежка астма, те могат да се използват като extra-controller (в комбинация със средна или висока доза ИКС)

Антилевкотриените имат ограничена роля при възрастни пациенти, особено при индуцирана от ацетилсалицилова киселина (ASA) или физическо усилие астма.

Системен обзор на 56 рандомизирани контролирани проучвания показа, че монотерапията с ИКС е с предимство пред антагонистите на левкотриените за намаление на необходимостта от добавяне на ПКС или от хоспитализация, особено при възрастни пациенти е умерена обструкция.

При животозастрашаваща или тежка астма, довела до посещение в спешно отделение, препоръката към звената от първичната здравна мрежа е да се приложи инхалаторен ipratropium (краткодействащо антихолинергично средство), както и КДБА, системен кортикостероид и при нужда кислород (3).

Тъй като астмата в основата си е алергично заболяване, дори при възрастни, са изследвани нови биологични медикаменти, насочени срещу ключови молекули от възпалителната каскада.

Системен обзор на 25 рандомизирани и контролирани проучвания показа, че в сравнение с плацебо, подкожните форми на omalizumab (моноклонално антитяло, насочено срещу имуноглобулин Е - anti-IgE) намаляват риска за екзацербации и позволяват на много пациенти да намалят или да преустановят терапията с ПКС.

Добавянето на аnti-IgE моноклонално антитяло може да се обсъди като стъпка 5 поддържаща терапия на БА.

Mepolizumab е друго моноклонално антитяло, насочено срещу IL-5. Съществуват клинични изпитвания, според които медикаментът намалява честотата на екзацербациите и подобрява качеството на живот при болни с рефрактерна еозинофилна астма. Високата цена на биологичните медикаменти прави възможно приложението им при определена група пациенти с трудно за контрол заболяване в специализирани центрове.

Специфичен подход в лечението на ХОББ

Стабилната ХОББ изисква стъпаловиден не-фармакологичен и фармакологичен подход (Таблица 2):

- преустановяване на тютюнопушенето. Основен рисков фактор за ХОББ е активното тютюнопушене. Съществуват различни методи (даване на допълнителна информация, никотин-заместителна и фармакологична терапия за лечение на никотинова зивисимост).

Сytisine (Tabex®, Sopharma) превъзхожда никотин-заместителната терапия с лепенки и дъвки за прекратяване на тютюнопушенето, при значително по-ниски разходи и по-кратък период на лечение (5). Поради това, този български медикамент трябва да се използва като средство на първи избор за лечение на никотиновата зависимост и трайно отказване от тютюнопушене.

- дългодействащите инхалаторни антихолинергици (ДДМА) като tiotropium са от особена полза при ХОББ. Рандомизирани контролирани клинични проучвания показаха подобрение в степента на диспнея, белодробната функция и качеството на живот, при сравнение с плацебо или ДДБА. Tiotropium е свързан и с намаление на продължителност-та на екзацербации, макар че не е установено забавяне на влошаването на белодробната функция.

- дихателна рехабилитация. Програмите включват оценка на пациента, информираност, хранителни режими, физическо натоварване и психологична подкрепа. Данните от системни обзори показаха, че при пациенти с ХОББ подобни програми намаляват тежестта на диспнеята, умората, неспокойствието, депресията, подобряват физическия капацитет и качеството на живот. Дихателната рехабилитация намалява продължителността на болничния престой и е с добро съотношение цена/ефективност. Tiotropium подобрява ефикасността на дихателната рехабилитация (2).

- самонаблюдение и контрол. Изготвяне на планове за самонаблюдение и контрол позволява на пациентите да се справят по-добре със симптомите на екзацербация, да прилагат подходяща терапия и да търсят медицинска помощ при сериозно влошаване.

- кислородотерапия в домашни условия. Приложението на кислород в домашни условия е често при тежки форми на ХОББ. Подходящи за продължителна кислородна терапия са пациенти с данни за тежка обструкция (ФЕО1<30%), наличие на цианоза, полицитемия, данни за десностранна сърдечна недостатъчност и сатурация <92% на атмосферен въздух.

Продължителната кислородотерапия води до подобрение на преживяемостта и качеството на живот при болни с ХОББ и тежка хипоксемия (PaO2 <55 mmHg или 55-59 mmHg с данни за органно увреждане).

Към момента не е ясна ролята на кислородотерапията при пациенти с десатурация при физическо усилие, нощна хипоксемия или лека и умерена хипоксемия в покой. Изолираната нощна хипоксемия не е честа при ХОББ и не е установено тя да нарушава качеството на живот, дневната хипоксемия или пулмоналната хипертония. По подобен начин кислородотерапията в домашни условия не води по подобрение в преживяемостта при пациенти с лека или умерена хипоксемия в покой.

- профилактика на инфекциите с ваксини. Приложението на сезонна противогрипна ваксина намалява риска за тежки инфекциозни екзацербации и смъртността при ХОББ. Пневмококовата полизахаридна ваксина се препоръчва при пациенти с ХОББ =/>65 години, като данни показват, че тя може да намали риска за придобита в обществото пневмония при болни <65 години и ФЕО1 <40% от предвидения.

Таблица 2. Стъпаловиден подход при стабилна ХОББ

Не-фармакологични интервенции:

1. Намаление на риска: преустановяване на тютюнопушенето; приложение на противогрипна и пневмококова ваксина, според одобрените указания

2. Оптимизиране на белодробната функция: повишена физическа активност; подходяща диета; амбулаторен план за поведение

3. Терапия на съпътстващите заболявания: остеопороза; коронарна болест; белодробен карцином; тревожност и депресивност

4. Дихателна рехабилитация

5. Кислородотерапия, оперативно лечение, палиативни грижи

Фармакологична терапия:

1. Краткодействащ бронходилататор за облекчаване на симптоматиката: salbutamol или ipratroprium bromide

2. Контролираща терапия с дългодействащ бронходилататор: ДДМА (tiotropium bromide, umeclidinium bromide, glycopyrronium bromide) и/или ДДБА (salmeterol, formoterol, indacaterol), или фиксирани комбинации (umeclidinium bromide/vilanterol или glycopyrronium bromide/indacaterol)

3. Превенция на екзацербациите: При ФЕО<50% от предвидения и ако пациентът е имал две или повече екзацербации в предходните 12 месеца, се започва комбинирана терапия с tiotropium и ИКС/ДДБА (fluticasone furoate/vilanterol или budesonide/formoterol fumarate), тъй като добавянето на ИКС/ДДБА към лечението с tiotropium предлага допълнителни предимства при пациентите с умерена до тежка ХОББ

4. Не се препоръчва дългосрочно самостоятелно приложение на ИКС, нито на ПКС

5. Не се препоръчва приложението на theophylline при наличието на инхалаторни дългодействащи бронходилататори поради това, че е по-малко ефикасен и по-лошо толериран

Области на бъдещи проучвания

Въпреки голямото значение за диагнозата и лечението на припокриването на астма и ХОББ, все още липсват достатъчно данни за изработването на практически указания. Това се дължи в голяма степен на изключване на болни с БА от проучванията за ХОББ и изключване на пациенти с ХОББ от изследванията за БА. Наличните епидемиологични проучвания третират тези две заболявания като строго самостоятелни.

Все по-голям е интересът към проблема доколко дългогодишната астма може да доведе до необратима обструкция на дихателните пътища. В този случай диференцирането на БА с късно начало и ХОББ може да е трудно, особено като се има предвид, че голяма част от възрастните болни с БА са пушачи. (ИТ)

* Използвани акроними:

BOLD - The Burden of Obstructive Lung Disease Study

GINA - Global Initiative for Asthma

GOLD - Global initiative for Obstructive Lung Diseases

Класификация на пациентите с ХОББ (групи ABCD) съгласно ревизираните критерии на GOLD (2):

Група А: нисък риск - малко симптоми (mMRC** 0-1 и CAT** скор <10); GOLD1 и GOLD2 (леко до умерено ограничаване на въздушния поток ) и/или 0-1 изостряния на година

Група В: нисък риск - повече симптоми (mMRC=/>2 и CAT скор >10); GOLD1 и GOLD2 (леко до умерено ограничаване на въздушния поток); 0-1 изостряния на година

Група С: висок риск - малко симптоми (mMRC 0-1 и CAT скор 2 изостряния на година

Група D: висок риск - повече симптоми (mMRC=/>2 и CAT скор >10); GOLD3 и GOLD4 (тежко до много тежко ограничаване на въздушния поток) и/или =/>2 изостряния на година

** mMRC - модифицирана скала на British Medical Research Council за оценка на степента на задух, който води до ограничаване на физическата активност. Сборът може да варира в диапазона от 0 до 4 точки.

CAT - COPD Assessment Test - унифициран въпросник от 8 точки за динамична оценка по петобална система на симптоматичното състояние на пациента (кашлица, отделяне на храчки, стягане в гърдите, задух при изкачване на наклон, ограничаване на извършваните домакински дейности, увереност при напускане на дома, качество на съня, умора) и отражението на заболяването върху качеството на живот. Леко: 0-10 точки, умерено:11-20 т., тежко: 21-30 т. и много тежко: 31-40 т. Провеждането на САТ на тримесечни интервали позволява на лекаря да се ориентира кой аспект от всекидневието на пациента е най-засегнат от заболяването.

Спирометрични критерии за ХОББ (2) след бронходилататорен тест:

GOLD1: лека - ФЕО1 =/>80% от предвиденото

GOLD2: умерена ФЕО1 =/>50%, но <80% от предвиденото

GOLD3: тежка ФЕО1 =/>30%, но <50% от предвиденото

GOLD4: много тежка ФЕО1<30% от предвиденото или ФЕО1<50% и хронична дихателна недостатъчност

С повишен риск за изостряне/остро влошаване на симптомите при ХОББ (задух, хронична кашлица и хронична експекторация), налагащо включване на антибиотик (за лечение на инфекциозна екзацербация или на друга бактериална инфекция) и/или на перорален кортикостероид (не се препоръчва дългосрочен прием поради нежелани странични ефекти), са пациентите с анамнеза за две и повече екзацербации (изостряния) през предходната година и спирометрични показатели GOLD 3 и 4 (групи GOLD С+D), а нискорискови са с 0-1 изостряния през предходната година и спирометрични показатели GOLD 1 и 2 (групи GOLD А+В).

В зависимост от получените резултати (ограничаване на въздушния поток, честота на изострянията и симптоматично състояние), конкретният пациент попада в една от четирите групи - А, В, C и D, като това определя съответно и избора на фармакологична терапия, която е най-ефикасна и с най-благоприятен профил на безопасност - първи избор и алтернативни възможности. Препоръчват се инхалаторни бронходилататори, както и предимство имат дългодействащите форми, тъй като те са по-удобни за приложение и по-ефективни за контрол на симптомите.

За допълнителна информация:

В уебстраницата на списанията ни (www.spisaniemd.bg) може да намерите повече от 35 статии за диагноза и лечение на астма и ХОББ

Астма-ХОББ overlap сндром. МD 2014, бр.2/март

www.catestonline.org/images/pdfs/BulgariaCATest.pdf

Използвани източници:

1. Abramson M., Perret J., Dharmage S. et al. Distinguishing adult-onset asthma from COPD: a review and a new approach. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014; 9 (1): 945-962 www.dovepress.com/distinguishing-adult-onset-asthma-from-copd-a-review-and-a-new-approac-peer-reviewed-fulltext-article-COPD

2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011 www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Feb21.pdf

3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015 www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2015_Aug11.pdf

4. Buist A., Vollmer W., Sullivan S. et al. The burden of obstructive lung disease initiative (BOLD): rationale and design. COPD 2005; 2 (2):277-283 http://informahealthcare.com/doi/full/10.1081/COPD-57610

5. Walker N., Howe C., Glover M., McRobbie H. Cytisine versus nicotine for smoking cessation. N Engl J Med. 2014;371(25):2353-2362 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1407764