Антиангиогенеза при рецидив на овариален карцином



01/11/2015

Около 60% от жените с напреднал епителен овариален карцином (epithelial ovarian cancer - EOC), при които е постигната пълна ремисия след първоначалната терапия, развиват рецидив. Макар че рецидивът в крайна сметка е свързан с фатален изход, възможно е да се предприемат мерки, които да подобрят качеството на живот чрез вторична операция или подбор на подходяща терапия* (1).

В центъра на терапевтичните подходи при рецидив на овариален карцином е периодът без приложение на препарати на основата на платината (platinum-free interval - PFI), който се дефинира като интервалът в месеци между завършването на базираната на платина химиотерапия и диагностицирането на рецидив на заболяването.

Различават се следните варианти, определящи емпирично предиктивността на изхода от терапията при жени с клинични данни за рецидив:

- рефрактерно на платина заболяване - прогресия на заболяването по време на първичната базирана на препарати на платината терапия

- резистентно на платина заболяване - рецидив на заболяването в рамките на шест месеца от последната апликация на базирана на препарати на платината терапия

- чувствително на платина заболяването - рецидив на заболяването след повече от шест месеца след базирана на препарати на платината терапия

1. Чувствително на платинени препарати заболяване. Към момента на първи рецидив, около 75% от пациентите имат чувствително на платина заболяване. Три големи рандомизирани клинични изпитвания, които протичат в момента (DESKTOP III, GOG 213 и SOCcerR), имат за цел да оценят предимствата на вторичната циторедуктивна хирургия (secondary cytoreductive surgery - SCG) при тази група болни.

Наличните данни показват, че SCG може да има предимства по отношение на преживяемостта при болни с чувствително на платинени препарати заболяване, които са в сравнително добър физикален статус и имат локализиран и напълно резектабилен рецидив при липса на асцит.

Най-новите резултати от проучването CALYPSO показват, че включването на SCG може да увеличи преживяемостта без прогресия на заболяването (progression-free survival - PFS) със 7.4 месеца и общата преживяемост (overall survival - OS) с 20.2 месеца.

2. Рефрактерно и резистентно на платинени препарати заболяване. За разлика от чувствителното на платинени препарати заболяване, в тези случаи SCG рядко подобрява преживяемостта, а втората линия химиотерапия има ограничен ефект.

Повечето резултати от фаза 3 клинични проучвания показват, че единичната или комбинираната химиотерапия, която не е базирана на препарати на платината, има ограничен ефект със среден отговор от 3-4 месеца и преживяемост под една година. При тази група пациентки е важно да се прецени токсичността и постигнатото качество на живот при палиативна химиотерапия.

Поради ограничените ефекти, в последните години активно се търсеха нови биологични медикаменти, които да са по-ефикасни при рецидив на ЕOC. От всички изследвани групи, антиангиогенните лекарствени средства се оказаха най-перспективни по отношение на противотуморната активност.

Механизъм на действие на антиангиогенните медикаменти

Ангиогенезата е физиологичен процес, при който се формират нови кръвоносни съдове в съществуващата сърдечносъдова система. Тя е необходим фактор за туморния растеж, като основна роля се пада на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF).

Към момента съществуват три подхода за блокиране на действието на VEGF:

- хуманизирани анти-VEGF антитела (bevacizumab), насочени срещу лиганда на VEGF

- тирозин киназни инхибитори (TKI, cediranib), насочени към VEGF рецептора

- разтворимият рекомбинантен слят протеин (ziv-aflibercept), който действа като „примамка” за VEGF

Други ключови про-ангиогенни медиатори са: произлизащият от тромбоцитите растежен фактор; фибробластният растежен фактор; ангиопоетините. Pazopanib и nintenenib са мощни TKI, които са насочени селективно срещу VEGF, а trebananib е пептидно тяло, което неутрализира ангиопоетините.

Към момента има осем рандомизирани клинични проучвания за приложението на антиангиогенни медикаменти при EOC (с изключение на ziv-aflibercept), които са показали ефикасност при жени с резистентно на платинени препарати заболяване. От тях, bevacizumab, cediranib и trebananib са изследвани в комбинация с цитотоксична химиотерапия за лечение на рецидивирал ЕОС.

Данните от клиничните проучвания

През ноември 2014 американската FDA одобри bevacizumab в комбинация с пегилиран липозомен doxorubicin, topotecan (веднъж седмично) или paclitaxel (веднъж седмично) при болни с резистентен на платинови препарати EOC.

Положителното становище на регулаторния орган е базирано на данните от международното, рандомизирано, двуклоново проучване AURELIA, което сравнява ефектите на bevacizumab (15 mg/kg) плюс химиотерапия, със самостоятелното приложение на химиотерапия.

Резултатите показват, че в групата с bevacizumab е постигнат по-продължително удължаване на преживяемостта без прогресия на заболяването - PFS (6.7 срещу 3.4 месеца).

Подгрупов анализ установи, че най-ефикасна е комбинацията на bevacizumab с paclitaxel, където са установени най-продължителен PFS (9.6 срещу 3.9 месеца) и обща преживяемост (22.4 срещу 13.2 месеца).

През 2012 европейската ЕМА регистрира bevacizumab (15 mg/kg) в комбинация с carboplatin и gencitabine при пациентки с първи рецидив на чувствителен на платина EOC. Одобрението бе базирано на резултатите от голямото плацебо-контролирано, двуклоново проучване OCEAN.

Според крайните резултати от него, добавянето на bevacizumab към химиотерапия с carboplatin и gemcitabine удължава PFS в сравнение с плацебо (12.4 срещу 8.4 месеца), но не води до удължаване на общата преживяемост.

Клиничното значение на анти-VEGF терапията при рекурентен EOC е потвърдено и в проучването ICON 6, което е първото фаза 3 изпитване, доказало сигнификантно подобрение на PFS и общата преживяемост при инхибиране на VEGF.

ICON 6 е триклоново, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване за приложението на cediranib при болни с рецидив на чувствителен на платина овариален карцином. Резултатите бяха представени през 2013 на European Cancer Conference.

В анализа, пациентките са разделени в групи в съотношение 2:3:3, в които са прилагани съответно: базирана на платина химиотерапия, последвана от поддържащо плацебо; cediranib (20 mg дневно) по време на химиотерапията, последвано от поддържащо плацебо; или cediranib (20 mg дневно), последван от поддържаща терапия с cediranib за период до 18 месеца или до прогресия на заболяването.

В сравнение с химиотерапията плюс плацебо, допълнителното включване и поддържащата терапия с cediranib са свързани с подобрение с три месеца на PFS (12.5 срещу 9.4 месеца) и общата преживяемост (20.3 срещу 17.6 месеца).

Докато повечето проучвания за антиангиогенни медикаменти при EOC са с анти-VEGF средства, изпитването TRINOVA-1 е първото фаза 3 изследване, което установи подобрение в PFS с антиангиопоетин.

Проучването е многоцентрово, рандомизирано, плацебо контролирано и сравнява седмичното приложение на paclitaxel с или без седмично аплициране на trebananib до момента на прогресия на заболяването или развитие на токсичност при жени с PFI <12 месеца. Болните на терапия с trebananib са имали сигнификантно (с два месеца) удължаване на PFS (7.2 срещу 5.4 месеца).

Въпреки окуражаващите резултати от клиничните проучвания, все още е трудно да се определи точното място на антиангиогенните медикаменти в терапията на EOC. Тъй като bevacizumab се оказва най-ефикасен за удължаване на преживяемостта при болни с най-висок риск за прогресия (такива със субоптимална циторедуктивна хирургия при стадий III и IV), може би е уместно антиангиогенните медикаменти да се запазят за тези случаи.

Освен това, добавянето на анти-VEGF към химиотерапията е свързано с удължаване на PFS със 3-4 месеца, независимо от чувствителността към платиновите препарати. По тази причина, може би е необходимо използването й както при пациенти с чувствителен, така и с резистентен на базирана на препарати на платината химиотерапия рецидивирал EOC.

Към момента не е ясно и дали комбинацията от два антиангиогенни медикамента с различен механизъм на действие ще е по-ефективна и с по-малко странични ефекти алтернатива на цитотоксичните режими при болни с рецидив на резистентно на платинени препарати заболяване.

Друг неясен момент е дали анти-VEGF терапията трябва да се продължи като поддържащо лечение след приключването на цитотоксичната химиотерапия. Експериментални данни сочат, че спирането на инхибиторите на VEGF е свързано с бърза пролиферация на ендотела и разрастване на кръвоносни съдове. Това обикновено се развива в рамките на седем дни, което показва, че терапевтичните ефекти на анти-VEGF агентите се изчерпват бързо.

На тези проблеми е посветено многоцентровото фаза 3 проучване MITO, което оценява ефективността на bevacizumab с втора линия химиотерапия, в сравнение с втора линия химиотерапия при пациенти с рецидив на чувствителен на платина EOC, които са получили първа линия терапия с bevacizumab.

Безопасност на антиангиогенните средства

Дългосрочното успешно приложение на антиангиогенни медикаменти е възможно при внимателен подбор на пациентите и стриктно проследяване за нежелани странични ефекти. Перфорацията на дебело черво е едно от най-тежките усложнения на лечението с bevacizumab. Установено е, че честотата на това усложнение при рецидив на EOC е свързано с 50% смъртност до 30-ия ден.

На основата на резултати от фаза 2 клинични проучвания с монотерапия с bevacizumab при рецидивирал резистентен на платина EOC е установено, че рискът за свързаните с медикамента перфорации на дебелото черво е около 10% при болни с три или повече предходни цитотоксични режима. Клиничната картина е на чревна обструкция, а на компютърна томография се открива интестинална карциноматоза и ректо-сигмоидно ангажиране.

Затова bevacizumab е относително противопоказан при тази група болни. Като се изключи въпросната категория пациенти, рискът за перфорация на дебело черво при bevacizumab е около 2%. Към момента не са установени данни за повишен риск за чревна перфорация при TKI или ангиопоетичните инхибитори.

Съдовите усложнения и особено артериалната хипертония (АХ) са най-често доза-лимитиращите нежелани странични ефекти на антиангиогенната терапия. При около 20% от пациентите на анти-VEGF терапия се развива АХ.

Най-ефикасни антихипертензивни медикаменти в тези случаи са ACE инхибиторите, ангиотензин II рецепторните блокери (ARB) и блокерите на калциевите канали (CCB). Съществува консенсус, че при невъзможност за контрол на АХ с двойна комбинация антихипертензивни медикаменти, терапията с анти-VEGF трябва да се преустанови.

Антиангиопоетинът trebananib дава по-малко хипертензивни усложнения, но за сметка на по-чести отоци, асцит и плеврални изливи. Тази разлика между анти-VEGF средствата е важна, тъй като инхибирането на ангиопоетина може да е алтернатива на антиангиогенната терапия при наличие на токсични ефекти от последната.

От друга страна, анти-VEGF медикаментите могат да се прилагат като алтернатива за контрол на малигнен асцит или плеврални изливи, когато антиангиопоетините могат да влошат тези състояния.

Цена на терапията

Независимо от предимствата на антиангиогенната терапия при някои пациенти, трябва да се има предвид, че нейната цена е висока. При наличието на ограничени разходи за здравеопазване е необходима яснота кои точно пациенти биха имали най-значителна полза от терапията с тази група медикаменти.

Маркери за клиничен отговор

Епителният овариален карцином е хетерогенно заболяване, което включва няколко хистопатологични подтипа, всеки от който се характеризира с различни аберации и клинично проявление.

Всеобщо е схващането, че за различните хистопатологични подтипове трябва да съществуват отделни протоколи за лечение. Биологичната терапия, която включва антиангиогенни агенти, може да е с предимство пред стандартната цитотоксична химиотерапия при наследствен бистроклетъчен карцином, муцинозен или ниско диференциран серозен EOC.

В момента се разработват кръвни тестове за идентифициране на биомаркери (като Ang1 и Tie2), които да се използват като предиктори за клиничен отговор при анти-VEGF. Междинни резултати с образна перфузионна техника показаха, че повишеният кръвоток в тумора може да служи като ранен сурогатен предиктор на клиничния отговор към терапията с bevacizumab плюс химиотерапия.

Обсъждане

Към момента са проведени над 1000 клинични изпитвания с около 40 антиангиогенни медикамента при злокачествени заболявания. Проучването AURELIA е първото фаза 3 клинично изпитване, което доказа предимствата на тази нова стратегия (включваща bevacizumab) за удължаване на преживяемостта при резистентен на платинови препарати EOC.

Като се има предвид трудният контрол на заболяването при рецидив на EOC, особено внимание трябва да се отдели на качеството на живот на болните. Когато се прилагат самостоятелно или в комбинация с цитотоксична химиотерапия, прицелните биологични агенти като антиангиогенните медикаменти могат да се предпочетат за палиативно лечение на свързаните със злокачественото заболяване симптоми.

В Европа, bevacizumab* е одобрен за следните индикации при лечението на овариалния карцином (2):

- в комбинация с carboplatin и paclitaxel като първа линия терапия при болни с напреднал (стадии III B, III C и IV) епителен овариален карцином

- в комбинация с carboplatin и gemcitabine за лечение на първи рецидив на чувствителен на платинови препарати EOC при пациенти, които не са имали предходна терапия с bevacizumab или друг инхибитор на VEGF

- в комбинация с paclitaxel, topotecan или пегилиран липозомен doxorubicin за терапия на резистентен на платинови препарати рецидивирал EOC, при болни, които не са получили повече от две предходни химиотерапевтични режима и не са имали предходна терапия с bevacizumab или друг анти-VEGF средство. (ИТ)

* Овариалният карцином е осмото по честота злокачествено заболяване и седмата по честота причина за смърт при жени в световен мащаб. Годишно се регистрират около 230 000 нови и 140 000 смъртни случаи. Основното лечение на овариалния карцином е оперативно, но за съжаление, повечето пациентки се диагностицират, когато заболяването е напреднало и се нуждаят от допълнителна терапия.

** Avastin (bevacizumab) на Roche е регистриран в България (www.bda.bg)

Акроними на клиничните проучвания:

AURELIA - A Study of Avastin (bevacizumab) Added to Chemotherapy in Patients With Platinum-resistant

Ovarian Cancer

CALYPSO - Caelyx in Platinum Sensitive Ovarian Patients

DESKTOP III - Study Comparing Tumor Debulking Surgery Versus Chemotherapy Alone in Recurrent

ICON - International Collaborative Ovarian Neoplasm

MITO - Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer

OCEANS - Ovarian Cancer Study Comparing Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic

Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Disease

SOCcerR - Surgery for Recurrent Platinum-sensitive Epithelial Ovarian cancer

TRINOVA - Trebananib in Ovarian Cancer

Използвани източници:

1. Stone R., Armstrong D. Antiangiogenesis in recurrent ovarian cancer: Fundamental concepts and new options. Medscape Internal Medicine, March 2015 www.medscape.org/viewarticle/841405

2. Avastin (bevacizumab). EMA, February 2015 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000582/WC500183285.pdf