Нови указания за диагноза и лечение на синдром на Cushing



01/09/2015

Отстраняването на туморната формация е първа линия терапия при синдром на Cushing, тъй като това е най-добрият метод за съхранение на хипофизната функция, според новите практически стандарти на Endocrine Society и European Society of Endocrinology, публикувани в списание Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (1).

Пациенти, които продължават да имат повишени нива на кортизол в кръвта, въпреки приложеното оперативно лечение, трябва да преминат през допълнителна терапия както на основното заболяване, така и на придружаващите усложнения (инфекции, сърдечносъдови заболявания, остеопороза, психиатрични симптоми).

Синдромът на Cushing (Cushing syndrome - CS) се дължи на продължителна експозиция на ендогенни или екзогенни глюкокортикоиди. Най-честата форма (60% от случаите) на ендогенния CS се дължи на секретиращ адренокортикотропен хормон (ACTН) аденом на хипофизната жлеза (болест на Cushing - CD).

По-редки причини са билатералната хиперплазия на надбъбречната кора или адренокортикалните хормонално-активни тумори (15-20%), които синтезират кортизол (и потискат секрецията на ACTН), както и екстрахипофизните ACTН-освобождаващи доброкачествени или злокачествени неоплазми (невроендокринни тумори - NET, водещи до ектопична продукция на ACTН).

Съществуват ограничени епидемиологични данни за честотата и разпространението на CS. Счита се, че той засяга около 10-15 души на един милион население годишно в развитите страни, поради което се класифицира като рядко заболяване.

По-често срещан е сред някои високорискови популации, като болни с диабет тип 2 (особено лошо контролиран - ниво на гликиран хемоглобин А1с >8%), артериална хипертония, ранно развита остеопороза.

Класификация

Традиционно, ендогенният CS се класифицира като ACTH-зависим или ACTH-независим. ACTH-зависимият CS е по-чест - 80-85% от случаите. От тях, 75-80% са в резултат на продукция на ACTH от хипофизарен аденом (CD), 15-20% - на продукция на ACTH от не-хипофизни тумори (ектопичен ACTH синдром - ЕАS) и <1% - на продуциращи кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) тумори (2).

Повечето хипофизни тумори са спорадични и са в резултат на моноклонална експанзия на единична мутирала клетка. По-рядко, те се развиват като част от генетични синдроми, от които най-чести са множествената ендокринна неоплазия (MEN) тип 1 и фамилните изолирани хипофизни аденоми.

Ектопичната секреция на ACTH най-често е от дребноклетъчен карцином на белите дробове или пулмонален карциноиден тумор. Други причини са панкреасни NET, тимусни NET, гастриноми, медуларни тирeоидни карциноми и феохромоцитом.

ACTH-независимият CS е причина за 15-20% от CS при възрастни, като в 90% от случаите се касае за унилатерални адренални тумори. От тях, около 80% са аденоми, а останалите - адренокортикални тумори.

По-редки причинители на CS са макронодуларната адренална хиперплазия, първичното пигментно нодуларно адренално заболяване (спорадично или като част от комплекса на Carney) и синдромът на McCune-Albright.

В детска възраст, при подрастващи и възрастни, екзогенните глюкокортикоиди са най-честата причина за CS. Причините за CS в детска възраст са същите като при възрастни, с някои различия. CS в детска възраст е свързан често със синдрома на McCune-Albright.

Адренокортикалните тумори обикновено са причина за заболяването при деца <5-7 години. CD е най-честа причина след седемгодишна възраст, а EAS е крайно рядък в тази възрастова група.

Клинична картина

- обща симптоматика: наддаване на телесно тегло; facies lunata; супраклавикуларно и/или дорзоцервикално натрупванена мастна тъкан

- кожни промени: хирзутизъм; алопеция; лицева плетора; стрии; акне; лесно нараняване на кожата

- гонадна функция: нарушения в менструацията; намалено либидо

- невропсихиатрични: емоционална нестабилност; депресия; психози; мания; когнитивна дисфункция; загуба на краткотрайна памет

- мускулоскелетни: мускулна слабост; мускулна атрофия; остеопения; фрактури; забавен растеж при деца

- метаболитни: хипертония; нарушен глюкозен толеранс; хиперлипидемия; чернодробна стеатоза; нефролитиаза.

Терапия

1. Терапевтични цели при лечение на CS:

- при пациенти с CS се препоръчва нормализиране на нивата на кортизол за елиминиране на симптомите на заболяването и повлияване на съпътстващите проблеми, свързани с хиперкортизолизма

- не се препоръчва терапия за намаляване на нивата на кортизол, ако не е поставена диагноза CS

- не се препоръчва терапия за нормализиране на кортизола или неговите действия, ако е налице само биохимична аномалия на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос без специфични белези за CS. В тези случаи не са установени ползи от нормализирането на кортизола.

2. Оптимална адювантна терапия:

- препоръчва се даване на подробна информация на пациентите и близките им за заболяването, вариантите за лечение и прогнозата

- необходимо е всички болни да се проследяват и да получат допълнително лечение за зависимите от кортизол съпътстващи заболявания (психиатрични нарушения, диабет, хипертония, хипокалиемия, инфекции, дислипидемия, остеопороза)

- вземането на решение за терапията трябва да е от мултидисциплинарен екип от лекари, който да включва опитен ендокринолог

- пациентите с CS трябва да се изследват за рискови фактори за венозна тромбоза

- при болни с CS, които подлежат на оперативно лечение, се препоръчва периоперативна профилактика за венозен тромбемболизъм

- необходимо е обсъждането за приложение на определени ваксини (особено срещу грип, Herpes zoster и пневмококи), поради повишен риск за инфекции при тази група болни.

3. Първа линия терапия:

- препоръчва се резекция на първичната лезия при CD, ектопична и адренална (карцином, аденом или билатерално заболяване), освен когато хирургичното лечение не е възможно или се преценява, че то няма да доведе до значително намаление на нивата на глюкокортикоидите

- при доброкачествено унилатерално заболяване се препоръчва унилатерална резекция от опитен хирург

- препоръчва се локализиране и резекция на ектопични секретиращи ACTH тумори с лимфна дисекция при необходимост

- препоръчва се транс-сфеноидална селективна аденомектомия (TSS) като оптимално лечение на CD при деца и възрастни

- след извършена TSS, е необходимо проследяване на серумния натрий за период от 5-14 дни

- прави се оценка на свободния T4 и пролактин в рамките на 1-2 седмици следоперативно, за избягване на тежък хипопитуитаризъм

- в рамките на 1-3 месеца след успешна TSS се препоръчва магнитно резонансно изобразяване (MRI) на хипофизата

- препоръчва се хирургична резекция при билатерално адренално нарушение, както и медикаментозна терапия за блокиране на аберантни хормонални рецептори при билатерална макронодуларна адренална хиперплазия (BMAH)

4. Ремисия и рецидив след оперативна резекция на тумора:

- необходим е индивидуализиран подход, определен на основата на следоперативните серумни нива на кортизола, което определя състоянията на хипокортицизъм, хиперкортицизъм или еукортицизъм

- при болни с персистиращ хиперкортицизъм се прилага допълнителна терапия

- при пациенти с еукортицизъм след TSS се препоръчва измерване на нивата на кортизол в слюнката (късно вечер) и серума, включително при случаи с еукортицизъм след медикаментозна терапия преди оперативно лечение

- необходимо е използването на тестове за скрининг за хиперкортицизъм за диагностика на рецидив при болни с ACTH-зависим CS

5. Глюкокортикоид-заместваща терапия, преустановяване на лечението и корекция на друг хормонален дефицит:

- при болни с хипокортизолемия се прилага глюкокортикоидна заместителна терапия за корекция на адреналната недостатъчност след хирургична ремисия

- препоръчва се проследяване на сутрешния кортизол и/или ACTH стимулационен тест, или индуцирана от инсулин хипогликемия за оценка на възстановяване на функцията на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек при болни с поне една интактна надбъбречна жлеза. При нормален отговор на тези тестове, терапията с глюкокортикоиди може да се преустанови

- в следоперативния период се препоръчва преоценка на необходимостта на лечение на други хормонални дефицити, свързани с функцията на хипофизната жлеза

6. Втора линия терапия:

- при болни с ACTH-зависим CS, които са преминали неуспешно оперативно лечение или при които хирургичната интервенция не е възможна, се обсъждат вариантите за втора линия терапия (повторна TSS, лъчетерапия, медикаментозна терапия, билатерална адреналектомия)

- билатерална адреналектомия за окултна или метастатична ACTH секреция, или като животосъхраняващо спешно лечение при болни с много тежко ACTH-зависимо заболяване, които не могат да бъдат контролирани с медикаментозна терапия

- при пациенти с CD, подложени на билатерална адреналектомия или такива оперирани по повод на предполагаема ектопична секреция на ACTH, е необходимо периодично оценяване на прогресията на кортикотропния тумор чрез MRI на хипофизната жлеза и нива на ACTH

- повторна TSS се препоръчва при случаи с данни за непълна резекция или с наличие на хипофизна лезия на образната диагностика

7. Лъчетерапия и радиохирургия:

- преди започването на лъчетерапия или радиохирургия трябва да се потвърди ефективността на медикаментозната терапия за нормализиране на нивата на кортизол, което е необходимо при оценка на ефектите на облъчването

- лъчетерапия и радиохирургия се препоръчват при пациенти с неуспешна TSS или които имат рецидив на CD

- лъчетерапия се препоръчва при наличието на инвазия или обемно нарастване на туморната маса

- измерване на серумния кортизол или на свободния кортизол в урината на 6- и 12-месечни интервали за оценка ефектите на лъчетерапията, както и при пациенти, развили симптоми на нова адренална недостатъчност на фона на стабилна медикаментозна терапия

8. Медикаментозна терапия:

- инхибитори на стероидогенезата се препоръчват при следните състояния: като втора линия терапия след TSS при пациенти с CD с или без лъчетерапия и радиохирургия; като първично лечение на ектопична секреция на ACTH при болни с окултна или метастатична генеза; като допълваща терапия за намаляване на нивата на кортизол при адренокортикален карцином

- медикаментозна терапия се прилага при пациенти с CD, които не са подходящи за оперативно лечение или имат персистиращо заболяване след TSS интервенция

Pasireotide е първият медикамент за терапия на възрастни пациенти с CD, при които оперативното лечение е било неуспешно или противопоказано. Той бе одобрен за приложение през 2012 от европейската ЕМА и американската FDA (3).

Медикаментът е аналог на соматостатина (SSA). Той се свързва с четири от петте подтипа рецептора за соматостатина (sst 1, 2, 3 и 5), които се намират в туморните клетки на хипофизната жлеза, като по този начин блокира освобождаването на ACTH.

В резултат на това, нивата на кортизол намаляват, което е свързано с облекчаване на симптоматиката. При терапия с този аналог на соматостатина трябва да се следят нивата на кръвната глюкоза поради данни за свързана с него хипергликемия.

- глюкокортикоидни антагонисти се използват при болни с диабет или нарушен глюкозен толеранс, които не подлежат на оперативно лечение или имат персистиращо заболяване след TSS

- при EAS се прилага таргетна терапия

9. Дългосрочно проследяване:

- необходимо е лечението на специфичните съпътстващи заболявания (сърдечносъдови, остеопороза, психиатрични симптоми) при всички болни с CS. Нужно е периодично доживотно проследяване за диагностициране на настъпил рецидив, с изключение на пациенти след резекция на адренален аденом с плътност, определена на компютърна томография <10 единици по Hounsfield

- пациентите и техните близки трябва да бъдат информирани за клиничните белези на настъпил рецидив

- при болни с адренални аденоми се препоръчва проследяване с тестове за специфични съпътстващи заболявания, свързани с CS, ако плътността на аденома е <10 единици по Hounsfield. При наличие на по-висока плътност или патология, която е суспектна за злокачествено заболяване, е необходимо приложението на образна диагностика за оценка на евентуален злокачествен процес

- при комплекс на Carney е нужно доживотно проследяване на наличието на сърдечен миксом и други свързани заболявания (тумори на тестисите, акромегалия, тиреоидни лезии)

- спешно лечение (в рамките на 24-72 часа) на хиперкортизолизма се налага при животозастрашаващи усложнения на CS като инфекция, белодробна тромбемболия, сърдечносъдови нарушения, остра психоза. (ИТ)

За допълнителна информация:

Синдром на Cushing - класификация, диагноза и лечение. МД, ноември 2013, бр. 5 www.spisaniemd.bg

Signifor - първа медикаментозна терапия на болест на Cushing. МД, декември 2012, бр. 8

Специфични ЕКГ промени, свързани с болестта на Кушинг. МД, ноември 2012, бр. 7

Pasireotide e ефективен за лечение на болест на Cushing МД, септември 2012, бр. 6

Използвани източници:

1. Nieman L., Biller B., Finding J. et al. Treatment of Cushing’s syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2807-2831 http://pic1.cmt.com.cn/newspic/files/jc_2015-1818.pdf

2. Sharma S., Nieman L. et Feelders R. Cushing’s syndrome: epidemiology and developments in disease management. Clinical Epidemiology 2015; 7: 281-293 www.dovepress.com/cushing39s-syndrome-epidemiology-and-developments-in-disease-managemen-peer-reviewed-article-CLEP

3. EMA Signifor (pasireotide) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002052/human_med_001547.jsp&mid=WC0b01ac058001d124