Нови терапии при резистентен на кастрация рак на простатата



01/09/2015

Ракът на простатата е най-често диагностицираното злокачествено заболяване при мъже в развитите страни. Докато локализираният простатен карцином може да бъде лекуван с хирургична интервенция или лъчетерапия, при метастазиране на заболяването то е нелечимо. Най-използваната терапия при локално авансирал или метастазирал карцином е туморна супресия на растежа чрез хормонална аблация (1).

Макар че първоначалното лечение в повече случаи води до продължителна ремисия, в последствие (за период около 12-24 месеца) се развива резистентност към хормоналната терапия - състояние известно като кастрационно-резистентен рак на простатата (castration-resistent prostate cancer - CRPC). На този етап терапевтичните възможности са ограничени.

Простатата е андроген-зависим орган - андрогенните хормони и андрогенните рецептори играят ключова роля в развитието и прогресията на карцинома на простатата. Оперативната кастрация, химическата кастрация или приложението на антиандрогенни медикаменти водят до значителна индукция на апоптоза и намаляване на туморния обем.

Част от туморите, които първоначално са реагирали на хормоноаблативна терапия, впоследствие стават резистентни, което води до тяхното прогресиране и метастазиране в костите.

През последните две десетилетия се натрупаха нови познания за механизмите на резистентността към терапията на простатния карцином, които станаха основа за разработването на нови медикаменти. Най-важното откритие е, че при CRPC андрогенните рецептори са ключов регулатор на туморния растеж и разпространение, а тяхното повлияване - най-обещаващата терапевтична цел.

При метастазирал CRPC (mCRPC), хирургичната или химическата андроген-депривационна терапия блокира андрогените в тестисите. Туморните клетки разчитат на малките количества андрогенни хормони от надбъбречната жлеза, които се конвертират до тестостерон и дихидротестостерон (DHT) чрез цитохром 17 (CYP17) и 5алфа-редуктазата (5alfaRED).

Андрогенният рецептор (AR), който често е свръхекспресиран и/или мутирал, се активира от хормони, функционални мутации и кръстосано взаимодействие от сигналния път на растежния хормон, и се транспортира в ядрото на клетките, където се свързва с местата на свързване на геномния AR, формира транскрипционен комплекс и регулира генната експресия.

Костите са най-честите места на метастазиране на простатния карцином. Клетките на тумора освобождават цитокини, протеази и регулатори, които променят клетъчната среда (фибробласти, остеокласти, остеобласти), индуцират ангиогенезата, разграждат компонентите на извънклетъчния матрикс и освобождават растежни фактори и съединения, стимулиращи растежа, метаболизма и преживяемостта на туморните клетки.

Растежните фактори активират рецептори на повърхността на туморните клетки и тригерират вътреклетъчни сигнални каскади, които ускоряват метаболизма и прогресията на клетъчния цикъл, директно или чрез стимулиране на транскрипционни фактори в клетъчното ядро.

Други фактори на местата на метастазиране са инфилтрирането на лимфоцити и други клетки на имунната система (особено цитотоксичните Т-клетки), които атакуват костните клетки.

1. Антиандрогенни медикаменти. Един от важните механизми на простатните карциноми да преодолеят прекъсването на андрогенната продукция от тестисите е интратуморната андрогенна продукция от прекурсори на андрогените в надбъбрека или de novo синтез. За справянето с този механизъм са разработени инхибитори на андрогенната синтеза.

Abiterone acetate е селективен перорален инхибитор на CYP17 - ключов ензим в продукцията на андрогени, естрогени и глюкокортикоиди. Инхибирането на CYP 17 намалява допълнително нивата на андрогени в циркулацията и туморите при болни с CRPC.

Той е мощен и селективен необратим инхибитор на AR, който в организма се конвертира до активен abiraterone. Медикаментът се свързва с висок процент плазмени протеини (>99%). Метаболизира се до неактивни метаболити от CYP450 оксидазата CYP3A4 и хидроксистероид сулфотрансферазата SULT2А1, основно в черния дроб.

В предклинични проучвания, abiraterone acetate инхибира ACTH-медиираната стимулация на адреналните клетки, което е последвано от значително дозо-зависимо намаление на циркулиращите нива на тестостерон. Продължителната CYP17 инхибиция индуцира вторична хормонална аблация при болни с CRPC.

Резултатите показват, че abiraterone acetate удължава периода на преживяемост на 14.8 месеца в сравнение с 10.9 месеца при монотерапия с prednisone. Освен това, медикаментът удължава периода без прогресия на заболяването (на 5.6 срещу 3.6 месеца) и постига понижение на простатно-специфичния антиген (PSA) - биохимичен показател за прогресия/регресия на болестта, при 29.1 срещу 5.5%, в сравнение с prednisone.

Първият представител на новата генерация антиандрогенни медикаменти е enzalutamide (Xtandi). Той е перорален нестероиден андрогенен инхибитор от втора генерация, който се свързва директно с AR (AR антагонист) и блокира предаването на сигнали по три механизма:

- блокиране на свързването на андрогена от андрогенния рецептор (AR)

- превенция на нуклеарната транслокация на AR

- нарушаване на медиираното от AR свързване на ДНК, с което се блокира модулацията на генната експресия

Enzalutamide има дълъг полуживот (около 5.8 дни след еднократен перорален прием, като полуживотът на активния метаболит е още 7.8-8.6 дни), което позволява еднократно дневно приложение, независимо от приема на храна или от терапията със стероиди.

Медикаментът се свързва с AR с по-висок афинитет, отколкото нестероидния антиандроген bicalutamide и няма активност на агонист при свръхекспресия на AR.

Резултатите от ранните клинични проучвания показаха значителна антитуморна активност и значително намаление на PSA при пациенти с mCRPC с или без предходна химиотерапия.

Две големи фаза 3 клинични изпитвания (AFFIRM и PREVAIL) изследват ефикасността на медикамента съответно при пациенти с предходна терапия с docetaxel или такива без предходна химиотерапия.

- AFFIRM e ключово проучване, което подкрепи приложението на enzalutamide за лечение на болни с mCRPC след терапия с docetaxel (първата одобрена индикация на медикамента) (2).

Изследването е рандомизирано, фаза 3, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и изследва профила на ефикасност на enzalutamide при 1199 мъже с данни за метастазирало заболяване, които са получили предходна терапия с доцетаксел. Участниците са рандомизирани в съотношение 2:1 на терапия със Xtandi 160 mg дневно или плацебо.

Enzalutamide е довел до сигнификантно подобрение на общата преживяемост (първичен показател за краен изход), в сравнение с плацебо (18.4 срещу 13.6 месеца, разлика от 4.8 месеца; намаление на риска за смърт с 37%; р<0.001).

Удължение на общата преживяемост е имало при всички пациенти, независимо от възрастта, степента на болка и типа прогресия на заболяването към момента на рандомизиране. Това е най-голямото подобрение на общата преживяемост, постигнато с медикамент до момента, при пациенти с mCRPC, подложени преди това на химиотерапия.

- PREVAIL е международно, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, фаза 3 клинично проучване, което оценява ефектите на enzalutamide при мъже с mCRPC без предходна химиотерапия (предхимиотерапевтично), при които има прогресия на заболяването, въпреки приема на андроген-депривационна терапия (ADT) с аналог на рилийзинг хормона на лутеинизиращия хормон (LHRH) или орхиектомия (хирургична кастрация) (3).

Обхванатите 1717 болни са били асимптомни или с лека симптоматика и не са получавали цитотоксична химиотерапия, ketoconazole или abiraterone acetate. Пациентите са разделени в две групи: enzalutamide 160 mg дневно или плацебо.

Резултатите към 12-ия месец показват значително подобрение по отношение на периода без прогресия на болестта в групата с ензалутамид (65 срещу 14%, намаление на риска с 81%; р<0.001). При лекуваните с този медикамент, за период на наблюдение от 22 месеца, са настъпили по-малко смъртни случаи (241 от 872 - 28% срещу 299 от 845 - 35%), което е свързано с 29% намаление на риска за фатален изход в активната група, в сравнение с плацебо (р<0.001).

2. Медикаменти, таргетиращи костните метастази. Простатният карцином метастазира най-често в костите. Затова костите са важна терапевтична цел при напреднали форми на заболяването.

Костта е динамична тъкан, която преминава през постоянно ремоделиране чрез остеокласти и остеобласти. Тази среда е идеална за развитието на метастази в резултат на рак на гърдата или простатата.

Туморните клетки нарушават баланса на активността на остеобластите и остеокластите чрез секретиране на регулаторни фактори като ендотелин-1, интерлевкин-6 и трансформиращ растежен фактор бета (TGFбета).

Ключов регулатор на костната физиология е лигандът на рецепторния активатор на нуклеарния фактор kappaB (RANK-L). При физиологични условия той се продуцира от остеобластите и се свързва с RANK на повърхността на моноцитите и остеокластите, като стимулира формирането, диференциацията и активирането на остеокластите.

RANK-L е увеличен при метастатични лезии в резултат на рак на простатата и води до деструкция или патологична костна формация.

Denosumab е напълно хуманизирано моноклонално антитяло, което инхибира остеокластната активност чрез свързване с RANK-L и оттам модулира вътреклетъчните сигнални пътища, свързани с формирането на остеокласти, тяхната функция и преживяемост.

В голямото фаза 3 клинично проучване HALT се сравняват denosumab и бисфосфоната zoledronic acid (стандартно лечение за забавяне прогресията на костни метастази при CRPC). Резултатите показват, че denosumab e забавил развитието на костни метастази (20.7 срещу 17.1 месеца), в сравнение със zoledronic acid.

Ендотелините (ЕТ) са вазоконстрикторни 21-аминокиселинни пептиди, които стимулират освобождаването на фактори, свързани с регулацията на костната хомеостаза. ЕТ-1 се освобождават от простатните туморни клетки и играят ключова роля в развитието и прогресията на простатния карцином чрез индуциране на клетъчна пролиферация, ангиогенеза и костни метастази.

Функцията на ендотелините се медиира от два рецептора - ET-A и ЕТ-В. Предклинични проучвания показаха, че плътността на ЕТ рецепторите върху туморните клетки корелира с туморния стадий и наличието на метастази.

Освен това, ЕТ-А е значително експресиран в остеобластите и остеокластите, което спомага за формирането на костни метастази. ЕТ рецепторите са обещаващи за прицелна противотуморна терапия.

Atrasentan е селективен ЕТ-А антагонист, който блокира ЕТ-А 1800 пъти по-селективно от ЕТ-В. Резултатите от фаза 2 клинично проучване при болни с CRPC показаха, че медикаментът удължава периода без прогресия на заболяването и стойностите на PSA, в сравнение с плацебо.

Zibotentan е друг високо селективен ЕТ-А антагонист. Макар че той не води до подобрение в прогресията на заболяването, в сравнение с плацебо, общата преживяемост е била значително удължена. Във фаза 3 клинични проучвания, медикаментът не показа значителни предимства при болни с CRPC или при такива с биохимична прогресия.

3. Имунотерапия и имуномодулатори. Концепцията за „трениране” на имунната система чрез ваксиниране срещу туморни антигени се прилага успешно в лечението на някои злокачествени заболявания.

Имунотерапевтичните подходи имат за цел да модулират имуностимулиращите пътища, които подпомагат и поддържат активността на антиген-презентиращите клетки и усилват медиираната от цитотоксичните Т-клетки туморна регресия.

Нови данни показаха, че простатният карцином е значително по-имуногенен, отколкото се предполагаше преди. В резултат се разработват няколко имунологични противотуморни стратегии.

Sipuleucel-T e автоложна ваксина, която е съставена от автоложни периферни мононуклеарни клетки, стимулирани ex vivo да произвеждат антиген-представящи клетки. Използваният рекомбинантен стимулиращ протеин се състои от таргетна антигенна простатна кисела фосфатаза (PAP), слята с фактор стимулиращ колонията на гранулоцитните макрофаги (GM-CSF).

След инфузията на автоложната ваксина в пациента се стимулира отговор към PAP-експресираните простатни карциномни клетки. Стандартната терапия се състои от три инфузии. Резултатите от фаза 3 клинично изпитване показват удължена обща преживяемост в сравнение с плацебо (25.8 срещу 21.7 месеца).

Prostvac-VF е рекомбинантна ваксина, базирана на вирусна конструкция, кодираща PSA и три имунни ко-стимулиращи молекули (интрацелуларна адхезионна молекула-1, B7-1 и левкоцитен функционално свързан антиген-3).

В рандомизирано фаза 2 клинично изпитване Prostavac-VF e приложена на 125 пациенти с минимално симптоматичен CRPC. След проследяване за период от три години е установено, че средната преживяемост е била сигнификантно по-продължителна в групата с ваксината, в сравнение с контролната плацебо група (21.5 срещу 16.6 месеца).

Друг имунологичен подход е блокиране на цитотоксичния Т-лимфоцитно-свързан антиген 4 (CTLA-4) чрез моноклоналното хуманизирано антитяло ipilimumab. Блокирането на CTLA-4 усилва отговора на Т-цитотоксичните клетки срещу туморните клетки.

Счита се, че комбинирането на стимулиране на имунната система с ipulimumab и с ваксина е обещаваш подход за лечението на CRPC и други злокачествени тумори.

Thalidomide и аналогът от второ поколение lenalidomide са имуномодулатори и антиангиогенни съединения, насочени срещи карциномните клетки и тяхната микросреда. Антиангиогенната им активност се дължи на инхибиране на секрецията на VEGF, bFGF, IL-8, TNFalpha и факторът на фибробластен растеж (FGF) от тумора. Техните имуномодулиращи ефекти са резултат на стимулиране на Т-клетките и NK-клетките, и инхибиране на Т-регулаторните клетки.

Тъй като терапията с thalidomide е свързана с редица токсични ефекти (дълбока венозна тромбоза, запек, невропатия), бе разработен второ поколение аналог (lenalidomide) с по-добър профил на безопасност.

Резултатите от фаза 1 и 2 клинични проучвания показват, че приложението на медикамента е свързано със стабилизиране на заболяването при 63% и PSA отговор при 38% от болните с CRPC.

Комбинираната терапия с lenalidomide и docetaxel намалява PSA с над 50% при половината от лекуваните пациенти. Комбинирането на lenalidomide с bevacizumab, docetaxel и prednisone е свързано с висок PSA (85.2%) и туморен (86.7%) отговор при mCRPC при приемлива честота на токсични странични ефекти.

4. Инхибитори на ангиогенезата. Растежът на туморите над 3 mm е зависим от развитието на нови кръвоносни съдове - процес наричан ангиогенеза. Един от ключовите регулатори на ангиогенезата е съдовият ендотелен растежен фактор А (VEGF-A), който предава сигнали чрез VEGF рецепторите (VEGFR).

Туморните клетки усилват продукцията на VEGF, което стимулира развитието на нови кръвоносни съдове. Повишената плътност на VEGFR е свързана с прогресия на заболяването и кратка преживяемост. Затова, таргетирането на VEGF е атрактивна алтернатива за противотуморно лечение.

Bevacizumab е моноклонално антитяло, което инхибира предаването на сигнали през VEGFR като се свързва с и неутрализира VEGF-A. Медикаментът е одобрен за приложение при различни злокачествени заболявания, включително рак на гърдата и колоректален карцином.

Във фаза 2 клинични проучвания при болни с простатен карцином, bevacizumab е прилаган в комбинация с химиотерапия, като резултатите са окуражаващи. За съжаление, предимствата на медикамента не бяха доказани във фаза 3 клинични изпитвания.

Sorafenib е мулти-тирозин киназен инхибитор, който забавя туморния растеж и нарушава туморната микроциркулация чрез блокиране на VEGF рецепторите VEGFR-1, VEGFR-2, VEFG-3, както и Raf serine/threonine киназата и рецептор бета на произлизащия от тромбоцитите растежен фактор (PDGFR).

Поради тези механизми, медикаментът блокира както ангиогенезата, така и някои растежни фактори. Sorafenib е одобрен за лечение на няколко злокачествени заболявания, като бъбречен и хепатоцелуларен карцином.

При фаза 2 клинични изпитвания при пациенти със CRPC, получавали sorafenib за превенция на радиологичната прогресия и регресия на костните метастази, не е наблюдавано намаление на PSA.

Според авторите, намалението на PSA може би не е точен биомаркер за отговор на терапията към медикамента. В момента монотерапия със sorafenib се изследва във фаза 3 клинично проучване при болни с рефрактерен на docetaxel простатен карцином.

Aflibercept е анти-VEGF средство, което служи като фиктивен рецептор за VEGF. В момента преминава фаза 3 клинични изпитвания като първа линия терапия в комбинация с docetaxel при пациенти с карцином на простатата.

Sunitinib инхибира тирозин-киназните рецептори на VEGF и PDGF. Той е одобрен за лечение на бъбречно клетъчен карцином, гастроинтестинални стромални тумори и панкреасни невроендокринни тумори.

Медикаментът бе изследван във фаза 1 и 2 клинични проучвания в комбинация с prednisone и docetaxel при CRPC, при което бе установено, че постига значителни ползи по отношение на клиничния отговор и общата преживяемост. Въпреки това, във фаза 3 клинично изпитване sunitinib в комбинация с prednisone не показа достатъчна ефикасност при пациенти с mCRPC.

5. Инхибитори на растежните фактори. Растежните фактори стимулират пролиферацията и усилват миграцията и инвазията на простатните карциномни клетки. Te се свързват и активират тирозин киназните (ТК) рецептори на повърхността на клетките, което стартира вътреклетъчни сигнални системи.

Тези сигнални каскади са основни двигатели на карциногенезата, туморната прогресия, метастазирането и развитието на резистентност срещу противотуморната терапия. При простатен карцином, в тези процеси участват епидермални, фибробластни, PDGF- и IGF-системи, които са дерегулирани на ниво растежни фактори или растежни рецептори.

Разработени са нови молекулни терапии, които инхибират пептидните растежни фактори, блокират техните рецептори, прекъсват вътреклетъчните сигнални пътища и инхибират активността на ТК рецепторите на растежните фактори. Те са изследвани самостоятелно или в комбинация при различни злокачествени заболявания. Към момента, приложението им при рак на простатата е ограничено.

Антагонистите на рецепторите на епидермалния растежен фактор (EGFR) се използват с успех при лечението на рак на гърдата и белодробен карцином. При mCRPC, gefitinib (ТК инхибитор, TKI), приложен като монотерапия, не води до клиничен отговор или намаление на PSA. Също така, комбинацията на gefitinib и docetaxel не подобрява общата преживяемост или преживяемостта без прогресия на болестта при тази група пациенти.

Erlotinib е друг EGFR TKI, който в клинични изпитвания показа умерена активност при болни със CRPC без предходна химиотерапия. В момента, през различни клинични проучвания преминава lapatinib - двоен TKI (на EGFR и HER-2). Данни от фаза 2 изследвания сочат известна активност при CRPC.

Химерното моноклонално антитяло cetuximab се свързва с EGFR и прекъсва вътреклетъчното предаване. Одобрено е за лечение на карцином на дебелото черво с „див тип” KRAS мутация, както и за карцином на главата и шията. Изследвано е в комбинация с mitoxantrone и prednisone при пациенти със CRPC след терапия с docetaxel, като резултатите не подкрепят приложението му в тази комбинация.

Imatinib е TKI, който е разработен за блокиране на киназата Bcl-Abl, която играе ключова роля при левкемия. До момента резултатите от проучванията, като монотерапия и комбинация с docetaxel или антиангиогенни медикаменти, са разочароващи.

Инхибиторите на рецептор-1 на инсулиноподобния растежен фактор (IGFR1) са изследвани при различни тумори, включително простатен карцином. Приложението на анти-IGFR1 моноклоналното антитяло figitumumab (напълно хуманизирано IgG2 моноклонално антитяло), в комбинация с docetaxel, показа радиографски отговор при 22% и стабилизиране на заболяването >6 месеца при 11% от пациентите с CRPC.

Cabozantinib е перорален инхибитор на множество мултикиназни сигнални пътища, който във фаза 1 клинични изпитвания е показал туморна регресия. В момента тече фаза 3 рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване за приложението на cabozantinib или prednisone при болни със mCRPC, които са били на предходна терапия с docetaxel и abiraterone acetate. Друго фаза 3 изследване сравнява ефектите на cabozantinib с mitoxantrone плюс prednisone при пациенти с предходно лечение на симптоматичен CRPC.

6. Нови таксани. Cabazitaxel е нов таксан, който е активен при резистентни на docetaxel туморни клетки. Скорошни изследвания показаха, че той подобрява общата преживяемост при болни с CRPC, които имат прогресия на заболяването на фона на терапия с docetaxel.

Както и другите таксани, cabazitaxel има цитотоксични ефекти, които водят до клетъчна смърт. Медикаментът е индициран за лечение на пациенти с mCRPC, които са имали предходна терапия с docetaxel. (ИТ)

За допълнителна информация:

На уебсайта на списанията ни www.spisaniemd.bg има повече от 15 статии, свързани с диагнозата и лечението на простатния карцином

Използвани източници:

1. Heidegger I., Massoner P., Eder I. et al. Novel therapeutic approaches for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2013; 138: 248-256 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076013001179

2. Scher H., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:1187-1197 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1207506

3. Beer T. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371: 424-433 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1405095