Нови препоръки за лечение за постигане на целта при системен лупус еритематодес



01/09/2015

Нови препоръки за лечение за постигане на целта (treat-to-target - Т2Т)* при системния лупус еритематодес (systemic lupus erythematosus - SLE) бяха публикувани в списание Annals of the Rheumatic Diseases (1). Указанията Т2Т/SLE са разработени от международна група експерти и са фокусирани върху постигането на ремисия, профилактика на органните увреждания (засягането на нови органи) и подобряване на качеството на живот на пациентите с това заболяване.

Основни принципи:

- Изборът на терапия на SLE трябва да бъде индивидуализиран, балансиран и активен процес, базиран на споделеното решение на информирания пациент и лекуващия го лекар

- Целта на лечението на SLE е осигуряване на дългосрочна преживяемост, профилактика на органната увреда и оптимизиране на свързаното със здравето качество на живот чрез контрол на активността на заболяването и минимизиране на коморбидността и лекарствената токсичност

- Терапията на SLE трябва да се основава на разбирането на многостранните аспекти и прояви на заболяването, които изискват мултидисциплинарен подход

- Пациентите със SLE се нуждаят от редовно, дългосрочно мониториране и оценка и/или корекция на лечението

Препоръките Т2Т/SLE (Treat-to-target-in-SLE):

1. Целта на лечението e да се постигне ремисия на системните симптоми и органни манифестации или поне да се осигури най-ниската активност на заболяването, измерена чрез валидиран индекс за лупусна активност и/или органно-специфични маркери.

Резултатите от дългосрочни (>5 години) епидемиологични проучвания показват, че лупусната активност (оценена еднократно или лонгитудинално) корелира положително с неблагоприятна прогноза за пациента, като необратимо органно увреждане (оценено с индекса SDI на SLICC/ACR**) и смъртност.

Допълнително, умерената до тежка органно-специфична лупусна активност, особено с хематологично, невропсихиатрично и бъбречно ангажиране, също се свързва с лоша прогноза и морталитет.

Както тези данни, така и резултатите от кохортни и контролирани проучвания с удължен период на проследяване показват, че постигането на ниска активност или ремисия е предпоставка за благоприятни дългосрочни резултати.

Тези данни са най-показателни за лупусния нефрит (LN), при който постигането на пълен отговор (ремисия), дефиниран най-често като стабилна/подобрена бъбречна функция с нискостепенна протеинурия (<0.5-1 g/24 часа) след провеждане на имуносупресивна терапия, се асоциира със значимо по-малък риск за прогресия до краен стадий на бъбречно заболяване.

Все още е спорен въпросът дали да се определя ремисия за болестта като цяло или за органно-специфичния лупус. Затова, и настоящото ръководство препоръчва най-малко един валидиран показател за активността на заболяването да бъде редовно проследяван при всеки пациент със SLE, заедно с органно-специфичните маркери.

2. Профилактиката на изострянията на заболяването (особено на тежките тласъци) е реалистичен таргет при SLE и трябва да бъде терапевтична цел.

Ходът на заболяването при пациентите със SLE е променлив като се редуват периоди на стациониране на болестта (ремисия) с такива на повишена активност (тласъци). Според настоящите проучвания, 64-74% от пациентите (според различните критерии за активност) са с някаква степен на екзацербация на заболяването след първоначалното постигане на ниска болестна активност.

Тежките изостряния, които обикновено изискват лечение с умерени до високи дози кортикостероиди (КС) и/или иницииране/интензифициране на имуносупресивната терапия, се срещат при 17-38% от пациентите.

Подобно, проучванията при LN показват, че екзацербации на бъбречното заболяване има при 38-65%, а тежки изостряния - при 8-26% от пациентите, които са отговорили първоначално на имуносупресията.

Резултатите от големи обсервационни и контролирани проучвания показват, че 10-40% от пациентите със SLE могат да постигнат дългосрочно (над една година) състояние на ниска активност и/или ремисия.

И тъй като е доказано, че екзацербациите (особено тежките) имат неблагоприятен ефект върху дългосрочната прогноза, профилактиката им трябва да бъде важна терапевтична цел.

Доказано е и че изострянето на бъбречното заболяване (значително намаляване на гломерулната филтрация, реактивиране на уринния седимент и увеличаване на протеинурията) след първоначалния отговор на имуносупресивната терапия е свързано с 14 пъти по-висок риск за развитие на необратимо бъбречно увреждане или смърт. Подобни асоциации са демонстрирани и за общите тласъци и за тези при невропсихиатричния SLE.

3. Не се препоръчва интензифициране на терапията само на базата на данни за постоянна или персистираща серологична активност при клинично асимптомни пациенти.

При болните без клинични симптоми с висока серологична активност - увеличаване на титрите на анти-двойноверижната ДНК (anti-dsDNA), обикновено съпроводено от намаляване на концентрациите на серумния комплемент - има повишен риск за тласък на заболяваното, включително за тежка екзацербация или за изостряне на засягането на бъбреците или други важни органи.

При тези пациенти се препоръчва стриктно мониториране с цел избягване на свръхтерапията, тъй като при отделните болни може да има значително несъответствие между серологичните резултати и клиничната находка.

Все пак, резултатите от две малки контролирани проучвания при клинично стабилни пациенти със SLE и нарастващи титри на anti-dsDNA показват, че тези, които са били рандомизирани да получават кортикостероиди (в начална дневна доза 30 mg prednisone, след което постепенно титриране), са били с по-малко тежки пристъпи, в сравнение с тези, които не са провеждали лечение.

Въпреки това, този подход крие риск за свръхлечение на пациентите с КС и не се препоръчва.

От друга страна, основание за настоящата препоръка дават резултатите от 10-годишното наблюдение на голяма група пациенти с клинична ремисия на заболяването и продължителна (>/=2 години) серологична активност, които показват, че тези болни са с по-малък риск за увреждане в сравнение с други пациенти със SLE. Така, при тях се препоръчва по-строго наблюдение с цел бързото откриване на клинични признаци на тласък.

4. Органните увреждания влошават значително прогнозата и тяхната профилактика трябва да бъде основна терапевтична цел.

Няколко кохортни проучвания при голям брой пациенти показаха, че необратимото органно засягане е силен прогностичен фактор за последващо увреждане на същия или на други органи и за повишена смъртност (отнася се особено за засягането на бъбреците и на централната нервна система - ЦНС).

Няма значение дали органното засягане е настъпило в началото на болестта (през първите 1-3 години) или по-късно в хода на заболяването и дали се дължи на самата болест, дали е последствие от (дългосрочното) лечението, или е придружаващо заболяване.

Така, профилактиката на органните увреждания включва контрол на активността на заболяването, профилактика на екзацербациите и избягване на лекарствената токсичност.

5. Факторите, които се отразяват негативно на качеството на живот (health-related quality of life - HRQoL) - умора, болка и депресия, трябва също да бъдат повлиявани, заедно с активността на заболяването и профилактиката на уврежданията.

HRQoL при пациентите със SLE е нарушено от една страна от основното заболяване, а от друга - в резултат на умора, болка и депресия, които допълнително влошават състоянието.

Резултатите от клиничните проучвания показват слаба обратна зависимост между HRQoL и активността и настъпилите увреждания (коефициенти на корелация 0.20 до 0.52).

Следователно, оптимизирането на HRQoL трябва да се разглежда независимо при определяне на терапевтичното поведение и повлияването на факторите, които се отразяват негативно върху HRQoL трябва да се разглежда заедно с лечението за постигане на ремисия и профилактика на екзацербациите и органните увреждания.

6. Силно се подкрепя подходът за ранно диагностициране и лечение на бъбречното засягане при пациентите със SLE.

Въпреки че няма контролирани проучвания, сравняващи „ранната” срещу „късна” терапевтична стратегия по отношение на крайните резултати, екстраполираните данни от обсервационните изследвания показват, че пациентите с тежък активен SLE имат полза от ранното разпознаване и лечение на заболяването.

Доказателствата са по-категорични за LN, при който забавянето на диагнозата (чрез бъбречна биопсия) и началото на имуносупресивното лечение се асоциира с повишен риск за рецидив (RR 1.03 за всеки месец забавяне) и хронична бъбречна недостатъчност (HR 4.2 за забавяне >6 месеца).

Подобно, навременното (в рамките на две седмици) диагностициране и лечение на лупусната миелопатия (и на другите тежки прояви на SLE) е свързано с по-добра прогноза.

По отношение на интензитета на имуносупресивното лечение, мета-анализът на рандомизирани контролирани проучвания при пациенти с тежко възпалително засягане на бъбреците и на ЦНС показва, че комбинацията от КС и имуносупресори е по-ефикасна в сравнение с монотерапията с КС.

7. При лупусен нефрит, след индукционната терапия, се препоръчва имуносупресивно поддържащо лечение за най-малко три години.

След началната терапия, чиято цел е индукция на ремисия чрез контрол на имунологичната активност, е необходим последващ по-дълъг период на поддържащо лечение за задържане на ремисията и профилактика на рецидивите. Тази препоръка трябва да се прилага индивидуално, според персоналните характеристики на всеки отделен пациент.

Препоръчва се продължителността на поддържащата терапия да е поне три години, което се потвърждава и от данните от обсервационните проучвания, които показват, че ранното (преди 18-24 месеца от терапевтичния отговор) титриране или прекъсване на имуносупресивното лечение се асоциира с повишен риск (RR 2.6) за рецидив на бъбречното заболяване.

8. Стремежът при поддържащата терапия е употребата на най-ниската доза КС, необходима за контрол на заболяването, а ако е възможно, КС трябва да бъдат напълно спряни.

Голям брой кохортни проучвания показват значима дозо-зависима връзка между експозицията на системни КС и страничните ефекти на терапията (HR 1.05 за 1 mg, HR 1.50 при >6-12 mg средна дневна доза prednisone).

Най-често засегнати са мускулоскелетната, сърдечносъдовата, периферната съдова, метаболитната системи и очите, а при децата и растежът, без значение от начина на приложение или вида на КС.

9. Профилактиката и лечението на свързания със SLE антифосфолипиден синдром (APS) трябва да бъдат терапевтична цел, като препоръките за лечение не се различават от стандартните за това заболяване.

Около 16 % от пациентите със SLE имат и APS, който оказва значително негативно влияние върху хода на заболяването. Въпреки че няма данни от рандомизирани проучвания за първичната тромбопрофилактика на пациентите със SLE и позитивни антифосфолипидни антитела, резултатите от две кохортни изследвания показват понижен риск за първа тромбоза при болните, които са приемали ацетилсалицилова киселина (ASA) и/или hydroxychloroquine.

Две рандомизирани, контролирани проучвания при пациентите със SLE, APS и анамнеза за тромботични инциденти показват сравнима ефикасност на ниско интензивната (цел: INR 2.1-3) срещу високо интензивната (цел: INR >3) антикоагулантна терапия за профилактика на рецидивиращи тромбози.

От друга страна, две кохортни проучвания при пациенти с умерен/високорисков антифосфолипиден профил и/или анамнеза за артериални тромботични събития, демонстрират предимство на високо интензивната терапия.

10. Независимо от другите медикаменти, лечението с антималарийни средства трябва винаги да влиза в съображение.

При SLE се използват най-често chloroquine и hydroxychloroquine (по-предпочитан). Данните, предимно от нерандомизирани проучвания, показват положителен ефект на антималарийните лекарства - намаляване на екзацербациите (RR 0.43 за сериозните тласъци), подобряване на кожните прояви, профилактика на органните увреждания (HR 0.55) и вероятна редукция на смъртността (HR 0.14-0.62).

Въпреки че се препоръчва при всички пациенти без противопоказания да влезе в съображение терапията с антималарийни средства, мненията на експертите остават противоречиви. Отдава се предпочитание на hydroxychloroquine пред chloroquine, основно поради по-добрия му профил на безопасност. В някои страни се използват mepacrine/quinacrine при кожните форми на SLE.

11. Заедно с имуномодулиращото лечение е необходима адекватна адювантна терапия за контрол на придружаващите заболявания.

Препоръката се отнася за антихипертензивна, липидопонижаваща, антихипергликемична, антиагрегантна/антикоагулантна терапии, имунизации, употребата на които е с подобни безопасност и ефективност както при общата популация. (ЕП)

* Лечението за постигане на целта (treat-to-target), което се състои в постигането на конкретни терапевтични цели, е стратегия, която се прилага със значителен успех при заболявания като артериална хипертония и захарен диабет, а отскоро и при ревматоиден артрит

** Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology

Допълнителна информация:

van Vollenhoven R. Systemic lupus erythematosus: which drugs and when? Int J Clin Rheumatol. 2014;9 (4):385-394 www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/ijr.14.31 www.medscape.com/viewarticle/838149_print

Използван източник:

1. van Vollenhoven R., Mosca M., Bertsias G. et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis 2014;73:958-967 doi:10.1136/annrheumdis-2013-205139 http://ard.bmj.com/content/73/6/958.full.pdf+html