Костна метастазна болест



01/09/2015

Костите често се засягат при неоплазми, като причините са или самото злокачествено заболяване, или нежеланите странични ефекти от терапията (1). Развитието на метастази при ракови заболявания е свързано с 90% смъртност. При около половината от починалите от злокачествени заболявания се откриват костни метастази.

Различните малигноми имат различни места на метастазиране, но почти всички солидни тумори дават разсейки в костите. При рак на гърдата или при резистентен на кастрация рак на простатата костите обикновено са първото място на дистални метастази, като при половината от случаите това е и първо място на прогресия/рецидив на основното заболяване.

При напреднал рак на гърдата или на простатата костите са почти винаги ангажирани. Костни метастази се развиват и при белодробен карцином (15-30%), гастроинтестинални тумори (стомах и дебело черво), карциноми на генито-уретралната система (пикочен мехур, бъбреци и матка), тиреоиден карцином и малигнен меланом.

Свързаните с костната система събития са чести при метастазирали в костите тумори и включват: патологични фрактури (20.7%), компресия на гръбначния мозък (0.9%), необходимост от оперативно лечение (1.2%) и лъчетерапия (8%).

Патофизиология

Фрактурите при костна метастазна болест може да са резултат от директен или системен ефект на тумора, или от приложената терапия за първичното заболяване. В първия случай се касае за локални ефекти на метастатичния депозит в костта и/или генерализирана загуба на костна минерална плътност (КМП) в резултат на продуциращи от тумора системни циркулиращи костоабсорбиращи хормони или цитокини.

Те включват свързания с паратирeоидния хормон протеин - PTHrP (при рак на гърдата и белите дробове) или стимулирана от тумора секреция на костоабсорбиращи фактори от остеобластите, като рецепторния активатор на нуклеарния фактор капа-В лиганд (RANKL), интерлевкин 6 (IL-6) или IL-3 (при мултиплен миелом).

Загуба на КМП се развива и при гонадна аблация при химиотерапия или хормонална аблативна терапия за лечение на първичното заболяване. При някои тумори са възможни повече от един от описаните механизми.

Костната микроструктура e благоприятна среда за растежа на малигнени клетки при далечни метастази или хематологичен произход (миелом или лимфом).

Предилекционното разпространение в скелета на някои тумори се обяснява частично с наличието на модулатори в костите, които ускоряват туморния растеж.

Малигнените клетки имат повишен мотилитет и инвазивност, както и специфичен тропизъм към костта и костния мозък. Те продуцират различни адхезивни молекули, с които се свързват към нормалните клетки.

Костните метастази обикновено се класифицират като остеолитични, остеобластни/остеосклеротични или смесени (остеолитични и остеобластни), което се определя от техния ретгенологичен образ. При голяма част от пациентите се развиват и двата вида метастази.

Предимно остеолитични метастази са типични за мултипления миелом, бъбречно клетъчния карцином, тиреоидния карцином, недребноклетъчния рак на белите дробове, някои гастроинтестинални тумори и меланоми. Предимно остеосклеротични лезии се наблюдават при рак на простатата, карциноидни тумори, гастриноми и медулобластоми.

Смесени са метастазите при рак на гърдата, гастроинтестинални тумори и повечето сквамозноклетъчни карциноми. При остеолитичните метастази, костната резорбция е в резултат на стимулиране на остеокластогенезата, а при остеосклеротичните лезии има повишена остеокластогенеза.

1. Развитие на остеолитичните метастази. Злокачествените клетки освобождават редица молекули, които стимулират остеокластогенезата чрез системата остеопротегерин/RANKL. PTHrP може да активира костната резорбция и се открива при 90% от костните метастази в резултат на рак на гърдата.

RANKL също така стимулира миграцията на злокачествени клетки при меланом и някои епителни карциноми. При експерименти върху опитни животни е доказано, че блокирането на RANKL намалява степента на ангажиране на костите.

Остеокластогенезата при трабекуларните и кортикалните кости се повишава от паракринни механизми. При метастатична костна болест, хиперкалциемията отразява освобождаването на големи количества калций, който се отделя от разградения костен матрикс. По време на резорбцията, от костта се освобождават големи количества растежни фактори, които се активират в околната тъкан.

Трансформиращият растежен фак F-II, чрез техните рецептори, стимулират локалния растеж на туморни клетки. Освободените фрагменти alfaCTX от разградения колаген също привличат силно нови малигнени клетки.

2. Развитие на остеосклеротичните метастази. Простатният аденокарцином е свързан предимно с остеосклеротични метастази. При хистологично изследване се открива голям брой остеобласти в непосредствена близост до туморните клетки. Изградените нео-трабекуларни структури се развиват на повърхността на съществуващите трабекули и запълват костномозъчната кухина.

Клетките на простатния аденокарцином освобождават редица цитокини, които индуцират остеокластогенезата, включително PTHrP. Малигнените клетки продуцират и разнообразни протеази - например простатно-специфичен антиген (PSA), които частично разграждат PTHrP или IGF-свързващите протеини, като по този начин ограничават остеокластогенезата.

Една от характеристиките на простатния карцином е продукцията на цитокини, които стимулират остеокластогенезата: ET-1, EGF-I, IGF-II, FGF-I, FGF-II и VEGF. От друга страна, активираните остеобласти могат да освободят големи количества IL-6, TGF-beta и PDGF-BB, които са мощни стимулиращи фактори на растежа на туморните клетки.

И при двете форми на метастази (остеобластни и остеокластни) се развива порочен кръг - злокачествените клетки стимулират активността на остеобластите и остеокластите, които от своя страна активират туморния растеж и прогресия.

3. Загуба на КМП при миеломи и лимфоми. Литични костни лезии се срещат при 95% от пациентите с напреднал миелом. Причина за това е ексцесивната костна резорбция поради увеличен брой остеокласти в непосредствена близост до миеломните клетки, успоредно с намалена активност на остеобластите.

При лимфом, когато В-клетките инвазират в костната тъкан, се наблюдава смесена популация от мулти- и мононуклеарни TRAcP+ клетки, които са способни на микрорезорбция. Остеолитичните лезии са редки при В-клетъчните лимфоми (8-10%) и се развиват само когато броят на тези клетки е голям.

При миелом и лимфом има значителна редукция на остеобластната активност. Плазмените клетки отделят няколко фактора (DKK1 и sFRP2), които намаляват броя и активността на остеокластите. Лезиите, наблюдавани при миелом, са основно остеолитични и могат да доведат до разрушаването на трабекули и перфорация на кортикалната кост.

Загуба на КМП при терапия на злокачествени заболявания

При костна метастазна болест, различни патологични механизми са отговорни за загубата на КМП. Те варират според профила на пациентите и прилагания химиотерапевтичен режим, и включват: хипогонадизъм, индуциран от химиотерапия; хормонална аблативна терапия; приложение на глюкокортикоиди; хирургична кастрация; лъчетерапия или комбинация от описаните.

Най-висока честота на загуба на КМП се наблюдава при цитотоксична или хормонално-индуцирана остра овариална аблация, която достига 8% (на ниво гръбнак) и 4% (на ниво бедрена кост) още в рамките на първата година.

Предиктори на преждевременната овариална недостатъчност при жени с рак на гърдата, получаващи цитотоксична химиотерапия, са възрастта на пациентката и режимът на лечение.

Според различни данни, честотата на овариалната недостатъчност при жени на възраст 30-39 години е 33%, при 40-49 години - 96%, и над 50 години - 100%. Трайна овариална недостатъчност се наблюдава след индивидуални терапевтични дози на различни химиотерапевтични средства (cyclophosphamide, chlorambucil и mitomycin-C).

Режими на противотуморна терапия директно или индиректно свързани със загуба на КМП:

- директни ефекти: андроген-депривационна терапия; естрогенна супресия; глюкокортикоиди/кортикостероиди; methotrexate; megestol acetate; съединения на платината; cyclophosphamide; doxorubicin; interferon-alpha; valproic acid; cyclosporine; витамин А; НСПВС; estramustine; ifosfamide; лъчетерапия; комбинирани химиотерапевтични режими

- индиректни ефекти: хипогонадизъм; хиперпаратиреоидизъм; дефицит на витамин Д; гастректомия; хиперпролактинемия

1. Cyclophosphamide най-често води до предизвикана от химиотерапия аменорея, като преждевременната менопауза зависи от кумулативната доза. Chlorambucil и cyclophosphamide предизвикват продължителна азооспермия при мъже. Гонадна токсичност настъпва при пациенти с кумулативна доза на cisplatin >400 mg/m2.

Загуба на КМП има и при използването на цитотоксични медикаменти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки. При пременопаузални жени, tamoxifen е свързан със загуба на костна плътност поради антиестрогенните му ефекти, докато в периода на менопауза той има протективен ефект върху костите, тъй като е парциален естрогенен агонист.

2. Загуба на КМП при хормон-депривационна терапия. Остеопоротични промени в резултат на хипогонадизъм се наблюдават често при пациенти с рак на гърдата или простатата, тъй като терапевтичният хипогонадизъм е важна част от стратегията за контрол на хормоно-зависими тумори.

- Aроматазните инхибитори (AI) понижават при жени с ER+ рак на гърдата (около 70% от туморите) нивата на естрогените чрез инхибиране на ароматизацията на андрогени и конверсията им в естрогени в периферните тъкани.

Третото поколение нестероидни (anastrozole и letrozol) и стероидни (exemestane) AI инхибират ароматазата в 96-99%, което е свързано със значително намаление на нивата на естрогените.

Индуцираната от AI загуба на КМП е по-бърза, отколкото при здрави жени в периода на постменопауза, което трябва да се има предвид при лечение на пациентки с ниска КМП и/или фрактури.

Развитието на остеопороза е по-значително при жени, които започват AI рано след менопаузата, като след спирането на лечението е налице само частично възстановяване. Загубата на КМП е свързана с висок риск за фрактури.

Това се различава значително от ефектите на tamoxifen или raloxifen, прилагани за превенция на рецидив на рак на гърдата, където увеличение на костния обмен може да доведе до частична превенция на загуба на КМП. При постменопаузални жени дори ниските нива на естрогени са важни за костното здраве.

AI са с предимство пред tamoxifen като адювантна терапия при ER+ рак на гърдата, тъй като са свързани с по-продължителен период без заболяване и не повишават риска за ендометриална хиперплазия и карцином, мозъчносъдови и тромбоемболични събития.

Наскоро бе установено, че AI намаляват риска за рецидив след ER+ карцином на гърдата, когато са приложени вместо tamoxifen или секвенциално след няколко години на терапия с tamoxifen, поради което се препоръчват като адювантно лечение.

Приложението на AI за период от няколко години е свързано с повишаване с 25-30% на риска за фрактури. За сравнение, в проучванията ATAC и ABCSG anastrozole е свързан с 55-115% по-висок риск за фрактури; letrozol повишава този риск с 15-55% (проучване BIG-198 и MA17), a exemestane - с около 40% (според IES), в сравнение с tamoxifen или плацебо.

Наскоро бе доказано, че загубата на КМП при терапия на рак на гърдата с AI е зависима от полиформизма на CYP19.

- Дългодействащите агонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) с повишен рецепторен афинитет или удължен полуживот водят до продължително активиране на рецепторите на GnRH, което е свързано с потискане на секрецията на гонадотропин след първоначално освобождаване на питуитарни гонадотропини.

GnRH агонистите са ефективни в лечението на ендометриоза и рак на гърдата при пременопаузални жени, като намаляват нивата на естрогените, но в същото време водят и до загуба на КМП.

При мъж с хормон-чувствителен рак на простатата, андроген-депривационна терапия (ADT) може да бъде индуцирана хирургично или медикаментозно с GnRH агонисти, или чрез комбинация на GnRH агонисти и андрогенна биосинтетична блокада (cyproterone). ADT е ефективна за намаляване на туморното разпространение и растеж, и подобрява общата преживяемост.

ADT, проведена чрез билатерална орхиектомия или GnRH агонист, повишава риска за фрактури. Причиненото от дефицита на андрогени намаление на мускулната маса и на костната плътност (за сметка на увеличението на мастната тъкан) допълнително допринася за повишаване на риска за фрактури.

Abirateron е инхибитор на CYP17A1 - ензим, който е необходим за синтеза на андрогени. Той понижава нивата на андрогени и на прекурсорните стероиди, и е свързан с по-добра преживяемост. Към момента ефектите му върху костната система са неясни.

При мъже с рак на простатата, КМП на ниво бедрена кост, дистален радиус и гръбнак намаляват с 2-5% след 12-месечна ADT, като рискът за вертебрални и бедрени фрактури се повишава с 40-50%. Рискът за фрактури се повишава линеарно с броя дози на GnRH. С най-висок риск са пациенти в напреднала възраст и допълнителни рискови фактори за остеопороза.

3. Загуба на КМП при терапия с глюкокортикоиди. Повечето терапевтични режими за хематологични злокачествени заболявания включват високи дози глюкокортикоиди, които се прилагат за продължителен период от време.

Глюкокортикоидите се използват като допълващо лечение за облекчаване на болката, палиативна терапия, антиеметици или част от цялостното лечение, първоначално увеличават костната резорбция, а в последствие потискат активността на остеобластите и намаляват костообразуването.

Продължителната експозиция на кортикостероиди е третата по честота причина за остеопороза след хипогонадизма и напредналата възраст. При прием на перорални кортикостероиди, рискът за фрактури се повишава с 50-100%.

Denosumab за лечение на костна метастазна болест

Denosumab (Xgeva, Amgen)* се използва за предотвратяване на свързани с костната система събития при възрастни пациенти със солидни тумори, които са метастазирали в костите. Тези неблагоприятни събития включват фрактури, гръбначномозъчна компресия или патологични промени, налагащи лъчетерапия или хирургично лечение (2).

Ключов механизъм за регулиране на процеса на костно моделиране е системата osteoprotegerin (OPG) и OPG-лиганда (известен като RANK лиганд - RANKL). Той е от ключово значение като медиатор на диференциация, активиране и продължителност на живота на остеокластите, което води до костна резорбция.

Туморните клетки действат чрез веригата OPG/RANKL за формиране на остеолитични или остеобластни костни метастази. При опитни животни с доказани костни метастази, инхибирането на RANKL е свързано с превенция на медиираната от остеокластите костна деструкция и растеж на туморни метастатични клетки в костта при рак на гърдата.

Успешното блокиране на RANKL прекъсва порочния кръг на костна деструкция и туморна пролиферация, което е нов подход в лечението на костни метастази. Активното вещество в Xgeva - denosumab, е напълно хуманизирано моноклонално антитяло (вид протеин), което разпознава и се свързва с RANKL.

RANKL активира остеокластите, които участват в разрушаването на костната тъкан. Като се свързва и блокира RANKL, denosumab намалява образуването и активността на остеокластите. Това понижава загубата на костна тъкан, в резултат на което се намалява вероятността от фрактури и други сериозни костни усложнения.

Ранните проучвания с denosumab показаха, че медикаментът е ефикасен при пациенти с напреднал карцином, включително тези, при които предходната терапия с бисфосфонати е била неуспешна.

В мащабна фаза 3 клинична програма, медикаментът е бил с предимства пред zoledronic acid (ZA, zoledronate) при пациенти с рак на гърдата или рак на простатата, и не по-малко ефективен от ZA при болни със солидни тумори или мултиплен миелом, за превенция на нежеланите скелетни събития при костна метастазна болест.

Xgeva е изследван в клинична програма с над 5700 пациенти с костни метастази в резултат на солидни тумори (като рак на гърдата и простатен карцином). Част от пациентите са били с недребноклетъчен рак на белите дробове - NSCLC (39%), бъбречен карцином (7%) и дребноклетъчен рак на белите дробове (6%):

- При метастазирал в костите аденокарцином на гърдата, denosumab осигурява по-добра превенция на свързаните скелетни усложнения (патологични фрактури, притискане на гръбначния мозък, лъче- или оперативно лечение), при по-малък риск за бъбречна токсичност, показаха резултатите от проучване, публикувано в Journal of Clinical Oncology (3).

Въпреки че бисфосфонатите (ZA или pamidronate) сe прилагат отдавна за лечение на метастатична костна болест, denosumab има по-благоприятен профил на ефикасност и безопасност.

Той е терапевтично решение при пациенти с костни метастази и хронична бъбречна недостатъчност, при намален бъбречен клирънс, както и при случаи с метастазирал рак на гърдата, получаващи нефротоксична химиотерапия, базирана на platinum.

В настоящото проучване пациенти с аденокарцином на млечната жлеза и костни метастази са получавали на всеки четири седмици подкожни инжекции с denozumab 120 mg (n=1026) или ZA 4 mg (n=1020), както и дневни хранителни добавки с калций и витамин D.

Първичен краен критерий за оценка са били честота на костните усложнения като патологични фрактури, необходимост от лъчетерапия или хирургично лечение, или компресия на гръбначния мозък за период от 34 месеци.

В сравнение със ZA, denosumab е довел до значимо удължаване на времето до поява на първото костно усложнение с 23%. Средното време за развитие на такова усложнение е било 26.4 месеца при терапия със ZA, докато при лекуваните с denosumab не е възникнало подобно усложнение до края на проучването (34 месецa).

Средната честота на костна заболеваемост (дефинирана като брой на костните усложнения на пациент на година) е била по-ниска с 22% при терапия с denosumab, в сравнение със ZA (0.45 спрямо 0.58 събития).

Maркерите за костен обмен на 13-а седмица са били значимо по-ниски при лекуваните с denosumab, отколкото при терапията със ZA, като нивото на креатинин в урината се е понижило със средно 80 спрямо 68%, а стойностите на костно-специфичната алкална фосфатаза със средно 44 спрямо 37%. Не е имало разлика между двете групи по отношение на преживяемостта и прогресията на болестта.

Приложението на ZA, в сравнение с denosumab, е било свързано с по-висока честота на нежелани странични ефекти върху бъбречната функция, които са били класифицирани като потенциално нефротоксични (8.5 спрямо 4.9%), тежки (2.2 спрямо 0.4%) и особено тежки (1.5 спрямо 0.2%).

Denosumab има по-добра ефективност от ZA за потискане на индуцираната от остеокластите костна резорбция (постига по-изразена супресия на маркерите за костен обмен), което води до подобряване на клиничните резултати при пациентите с костни метастази, е извода на авторите.

- Denozumab e с предимство пред ZA за превенцията на костни усложнения при благоприятен профил на безопасност при болни с костни метастази в резултат на напреднал карцином. Резултатите са от обобщените данни на три рандомизирани, двойно-слепи, активно контролирани проучвания на Lipton и сътр. при пациенти с рак на гърдата, простатата, други солидни тумори или мултиплен миелом (4).

Крайните показатели на изследванията са били период от време до първо развитие на скелетно усложнение, неблагоприятни странични събития, време за прогресия на заболяването и обща смъртност.

Резултатите показват, че denosumab е превъзхождал ZA за забавяне на времето до развитие на скелетни усложнения с 8.21 месеца, което представлява намаление на риска със 17% (р<0.001).

Тази ефикасност се е запазила както при първите, така и при множествените неблагоприятни събития. Прогресията на заболяването и общата смъртност са били сходни в различните групи.

За разлика от ZA, denosumab не изисква мониториране или модифициране на дозата в зависимост от бъбречната функция, и не е свързан с острофазови реакции при първоначално приложение. Честотата на остеонекроза на челюстта е била сходна и при двата медикамента.

- Denosumab e с предимства пред ZA за предотвратяване на събития, свързани с костната система, при пациенти с метастазирал в костите, резистентен на кастрация, рак на простатата (mCRPC), показаха резултати от фаза 3 международно проучване на Fizazi и сътр. публикувани в Lancet (5).

Включени са 1904 пациенти с mCRPC на терапия с denosumab 120 mg плюс интравенозно плацебо (n=950) или ZA 4 mg плюс интравенозно плацебо (n=951) на всеки четири седмици, като в добавка са прилагани калций и витамин Д.

Първичен показател за краен изход е бил периодът до развитието на първи скелетни събития (патологична фрактура, лъчетерапия, оперативна интервенция върху костите или компресия на гръбначния мозък).

Резултатите показват, че средното време за развитие на първо скелетно събитие е било 20.7 месеца (при denosumab) и 17.1 месеца (при ZA) (р=0.008). Нежелани странични ефекти е имало при 97% от участниците и в двете групи. Сериозни нежелани странични ефекти са отчетени при 63% (в групата с denosumab) и 60% (при ZA).

- Denosumab е еднакво ефективен (с тенденция за по-добра ефективност) със ZA за предотвратяване на появата на събития, свързани с костната система, при болни с напреднало злокачествено заболяване (без карцином на гърдата и простатата) и костни метастази или мултиплен миелом, са изводите от двойно-сляпо проучване на Henri и сътр. (6).

Първичен показател за краен изход е бил периодът до развитието на първи скелетни събития (патологична фрактура, лъчетерапия, оперативна интервенция върху костите или компресия на гръбначния мозък). Пациентите са разделени в две групи: denosumab 120 mg подкожно веднъж дневно (n=886) или ZA 4 mg (n=890) с корекция на дозировката според бъбречната функция. Допълнително са използвани хранителни добавки с калций и витамин Д.

Резултатите показват, че denosumab е не по-малко ефикасен от ZA по отношение на забавяне на времето за развитие на първи скелетни събития (р=0.007). Общата преживяемост и степента на прогресия на заболяването са били сходни между двете групи.

Острофазовите реакции след първата апликация на медикамента, нежеланите бъбречни ефекти и повишението на серумния креатинин са били по-чести при ZA, a честотата на остеонекроза на челюстта не се е различавала между групите.

В Европа, Xgeva (denosumab) е индициран за (7):

- предотвратяване на събития, свързани с костната система (патологична фрактура, облъчване на костта, гръбначномозъчна компресия или операция на костта) при възрастни пациенти с костни метастази от солидни тумори

- лечение на възрастни и юноши със завършено скелетно развитие с гигантоклетъчен тумор на костта, който е неоперабилен или когато има вероятност хирургичната резекция да доведе до тежка заболеваемост.

Всички пациенти трябва да получават добавки с най-малко 500 mg калций и 400 IU витамин D дневно, освен ако е налице хиперкалциемия. (ИТ)

* Xgeva (denosumab) на Amgen е регистриран в България (www.bda.bg)

Използвани източници:

1. Rizzoli R., Body J., Brandi M. et al. Cancer associated bone disease. Osteoporosis Int 2003; 24: 2929-2953 http://link.springer.com/article/10.1007/s00198-013-2530-3/fulltext.html

2. NICE technology appraisal guidance 265. October 2012: Denosumab for the prevention of skeletal-related events in adults with bone metastases from solid tumours www.nice.org.uk/guidance/ta265/resources/guidance-denosumab-for-the-prevention-of-skeletalrelated-events-in-adults-with-bone-metastases-from-solid-tumours-pdf

3. Stopeck А., Lipton А., Body J. et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: A randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010; 28 (35): 5132-5139 http://jco.ascopubs.org/content/28/35/5132.full.pdf+html

4. Lipton A., Fizazi K., Stopeck A. et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012; 48: 3082-3092 www.ejcancer.com/article/S0959-8049(12)00617-X/fulltext

5. Fizazi K., Carducci M., Smith M. et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813-822 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)62344-6/fulltext

6. Henry D., Costa L., Goldwasser F. et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125-1132 . http://jco.ascopubs.org/content/29/9/1125.full.pdf+html

7. EMA Xgeva (denosumab). Кратка характеристика на продукта www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_Product_Information/human/002173/WC500110381.pdf