Инсулт и хематологични нарушения



01/09/2015

Хематологичните нарушения могат да доведат до тромбоза в церебралната съдова система и да станат причина за възникването на исхемични мозъчносъдови инциденти.

Патологичните отклонения в коагулацията, които предразполагат към инсулт, не са ясно дефинирани, но са отговорни основно за церебралната венозна тромбоза и рядко са водещ фактор за развитието на съдови инциденти в резултат на тромбоза в артериалната мрежа. Нарушенията на тромбоцитната функция, наследствените заболявания, засягащи хемостазата и увреждането на съдовата стена, също водят до тромбоза.

Счита се, че при около 4% от инсултите причините са свързани с хематологични нарушения. Много вероятно е този процент да е по-висок при по-младите пациенти. Тази популация от болни има рецидивиращи мозъчносъдови инциденти, средната възраст е по-малка, съпоставена с тази на случаите с инсулт в общата популация, и често липсват съдови рискови фактори.

Хематологични рискови фактори за инсулт:

Вродена резистентност към активиран протеин С и фактор V Leiden. Най-честата причина за венозна тромбоза е вродената резистентност към активиран протеин С (activated protein C - APC), която се дължи на мутация във фактор V (фактор V Leiden).

В резултат на това, дефектният фактор V не може да бъде разграден от АРС. Честотата на тази аномалия е 5-7% в общата популация, 20% - при пациентите с дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и 60% - при тези с рецидивиращи ДВТ.

Мутации във фактор V Leiden се асоциират предимно с парадоксална емболия и с тромбоза на венозния синус, много рядко с артериален механизъм на инсулта. Хетерозиготното носителство, за разлика от хомозиготното, не се счита за рисков фактор за рецидивиращи ДВТ.

Дефицит на тромбинови инхибитори. Дефицитът на протеин С, протеин S и антитромбин III (AT III) са изключително редки нарушения, с честота, която варира от 1 на 1000 до 1 на 5000 в общата популация.

Проучване показа, че около 17% от пациентите с инсулт имат дефицит на един от посочените инхибитори. При тези с дефицит на протеин С прогнозата след мозъчносъдов инцидент е неблагоприятна.

Според данни от проспективно изследване, дефицитът на свободен протеин С се доказва при 23% от случаите на инсулт с неясна етиология при млади пациенти, но тези резултати могат да корелират и с по-високите нива на C4b (острофазов белтък, който намалява нивата на свободен протеин С).

След диагностициране на дефицита на тромбиновите инхибитори трябва да се установи дали нарушението е вродено или придобито.

Мутации на протромбина. Замяната G-A на позиция 20120 (G20210A) в гена, кодиращ протромбина, е рисков фактор за мозъчна венозна тромбоза. Хомозиготните носители имат по-голяма вероятност за рецидивиращи епизоди на венозна тромбемболия. От друга страна, мутацията не се асоциира с по-голям риск за исхемичен мозъчен инсулт.

Вродени аномалии на фибринолизата. Дисплазминогенемията се дължи на генетични мутации, които водят до синтеза на патологичен фибриноген, неподлежащ на фибринолиза, или на фибриноген с повишен афинитет за свързване с тромбоцитите и повишена склонност към формиране на тромби.

Описаните промени корелират с намалена фибринолитична активност и увеличават риска за тромботични инциденти, включително и за инсулт. При всички млади пациенти с инсулт и анамнеза за рецидивиращи ДВТ трябва да се изключи наличието на дисплазминогенемия.

Увреждане на еритроцитите. Въпреки че сърповидноклетъчната анемия не нарушава хемостазата, тя уврежда съдовата стена чрез прогресивно, сегментно стеснение на дисталната част на вътрешната каротидна артерия, на проксималните клонове на интрацеребралните артерии и на части от Вилизиевия кръг (circulus arteriosus cerebri).

Честотата на инсулта при болни с патологичен хемоглобин SS достига 10%, при тези с хемоглобин SC - 2-5%. Пикът на мозъчносъдовите инциденти е около 10-годишна възраст.

Други нарушения, като polycythemia vera, предизвикват намаляване на мозъчния кръвоток чрез екстремно повишаване на вискозитета на кръвта.

Заболявания, свързани с нарушена функция на тромбоцитите. При тромботичната тромбоцитопенична пурпура (ТТП) се формират тромбоцитно-фибринови тромби в малките артерии и капиляри, които водят до запушване на микроциркулацията. Лабораторните изследвания показват нормален коагулационен статус и фибрин-деградационни продукти, но повишени нива на фибриноген.

Хепарин-индуцираната тромбоцитопения е нарушение, при което пациентите започват да синтезират антихепаринови антитела, които увреждат тромбоцитите. Различават се два типа. Тип I има доброкачествен ход, развива се до пет дни след началото на лечението с хепарин и е свързано с повишена тромбоцитна агрегация. Тип II се развива по-късно, между шестия и 10-ия ден от лечението и е рисков фактор за рецидивиращи инсулти.

Миелопролиферативните заболявания, особено есенциалната тромбоцитоза и polycythemia vera, са свързани с повишен риск за тромбози, включително и инсулт. Счита се, че при мозъчните тромбози основна патологична роля играят дисфункционалните тромбоцити и атеросклеротичните увреждания, а не толкова повишеният тромбоцитен брой.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия също е рисков фактор за мозъчносъдови тромботични инциденти, предимно чрез формиране на тромби във венозната мрежа на ЦНС.

Хиперхомоцистеинемията се асоциира със съдова увреда. Болните с инсулт обичайно имат до 1.5 пъти по-високи нива на хомоцистеин, съпоставени със съответните по пол и възраст контроли. Засяга се основно артериалната мрежа.

Резултатите от проспективни изследвания и случай-контрола проучвания демонстрират, че честотата на мозъчносъдовите инциденти нараства с повишаване на хомоцистеиновите нива. Ето защо, при всички млади пациенти с инсулт с неясна етиология и наличие на атеросклеротични плаки, нивата на хомоцистеин задължително трябва да бъдат изследвани.

Хомозиготите за дефицит на цистатион-бета синтетаза развиват атеросклероза твърде рано в живота си и често преживяват инсулт в млада възраст. Тези пациенти са с марфаноиден хабитус, със скелетни деформации, дислокация на лещата и до 20 пъти по-високи нива на хомоцистеин и на подобните аминокиселини в плазмата.

Мутациите в метилентетрахидрофолат редуктазата (MTHFR) също корелират с хиперхомоцистеинемия и водят до повишен сърдечносъдов риск. Вродените нарушения, водещи до патологично високи плазмени нива на хомоцистеин, обаче, са сравнително редки.

Преобладават придобитите нарушения като бъбречна недостатъчност, лечение с phenytoin, напредналата възраст. Най-честото от тях е дефицитът на фолиева киселина и витамин В12 поради грешки в хранителния режим.

Съществуват противоречия относно нормите за хомоцистеин, но се предполага, че нива по-високи от 14 mcmol/l, са рискови за развитие на инсулт. Необходимо е да се изследват и нивата на фолиева киселина и витамин В12, тъй като техният недостиг е водеща причина за хиперхомоцистеинемия.

Автоимунни синдроми. Антифосфолипидният синдром (АФС) (наличие на антифосфолипидни тела или лупусен антикогаулант) се установява при около 10% от преживелите остър исхемичен инсулт. Честотата му е по-висока при по-млади пациенти.

Идентифицирането на антифосфолипидни антитела (aPL) e от изключителна важност, тъй като това състояние на хиперкоагулация се характеризира с чести спонтанни аборти, тромбоцитопения, венозна и артериална тромбоза.

Разграничават се три клинично значими типа антитела - антикардиолипин (aCL), лупусен антикоагулант (LA) и анти-бета2-гликопротеин I (anti-beta2 GPI). При 70% от болните с АФС се установяват поне два типа антитела, най-често aCL и LA. В около 10% от случаите се доказват само anti-beta2 GPI.

Според ревизираните критерии за АФС, диагнозата се поставя въз основа на клиничните характеристики (съдова тромбоза или повтарящи се аборти) и данните от лабораторните изследвания (поне в две отделни проби, проведени с интервал от 12 седмици), доказващи наличието на:

- аCL антитела (IgG или IgM)

- LA

- anti-beta2 GPI (IgG или IgM)

При някои пациенти с мозъчносъдова болест, има повишени нива на някои липопротеини, най-вече на липопротеин а - Lp (a). Установено е, че високите нива на Lp (a), особено при млади хора, са рисков фактор за мозъчносъдови инциденти. Бъдещи изследвания ще покажат доколко медикаментозното лечение за намаляване на липопротеинемията може да профилактира инсулта.

Изследване на пациент с инсулт и хематологични нарушения

При всеки болен с исхемичен инсулт наличието на следните характеристики насочва към евентуални хематологични отклонения:

- Възраст под 55 години и липса на съдови рискови фактори за инсулт

- Анамнеза за рецидивиращи инсулти с неясна етиология

- Анамнеза за венозна тромбоза

- Фамилна обременост за тромбози

- Отклонения при рутинно изследване на коагулационния статус

В допълнение, при пациенти с повтарящи се спонтанни аборти, деменция, тромбоцитопения и неврит на оптичния нерв, както и с лупус-подобен синдром или „усложнена мигрена”, трябва да се подозира АФС.

Мозъчносъдовите инциденти най-често ангажират мозъчната кора и подлежащото бяло мозъчно вещество и са резултат от формирането на тромбоцитно-фибринови микротромби.

Хематологичните нарушения предразполагат към тромбози на големите артерии. По-рядко се наблюдават лакунарни инсулти или кардиоемболични инциденти, както е при болни с АФС.

Диагноза

При пациенти с доказани хематологични отклонения е необходимо да се търсят признаци на тромбоза, включително и венозна. Други заболявания, които трябва да се изключат, когато се изследват болни с хематологични нарушения и инсулт, са кардиоемболични мозъчносъдови инциденти, дисекация, фибромускулна дисплазия, лакунарни синдроми, церебрална венозна тромбза, мозъчни хеморагии, епидурални и субдурални хематоми, гърчове и епилепсия, транзиторни исхемични атаки.

Изследване на коагулационния статус

При всички случаи, при които се подозира нарушение, водещо до хиперкоагулация, трябва да се изследват протромбиновото време (PT) и активираното парциално тробопластиново време (аРТТ).

Първият показател се използва за диагностициране на недостига на факторите I, II, V, VII и X, за скрининг на витамин К дефицит и за мониториране на лечението с warfarin. Резултатите се изразяват със помощта на INR (international normalized ratio) (метод за стандартизиране на РТ).

С помощта на аРТТ се диагностицира дефицит или наличие на инхибитори на факторите VIII, IX, XI и XII, недостиг на фактора на von Willebrand, използва се като скрининг тест за LA и се мониторира терапията с хепарин.

Тромбиновото време се използва за идентифициране на дефицит на фибриноген, на хепаринова резистентност и за мониториране на фибринолитичната терапия. При клинична картина, насочваща към АФС, е необходимо да се изследват аCL, LA, anti-beta2 GPI антитела.

Изследването на активността на протеин С, протеин S и АТ III се използва като скрининг тест за установяване на дефицита на съответния белтък. За потвърждаване на диагнозата и за диференциране на първичния недостиг от вторичния (в резултат на диспротеинемия), допълнително се изследва протеин С, протеин S и АТ III антиген.

Вторичен дефицит на посочените протеини се наблюдава при чернодробни заболявания, нефротичен синдром, недостиг на витамин К, синдром на дисеминирана интравазална коагулация (ДИК), лечение с warfarin, бременност и прием на перорални контрацептиви.

Резистентността към активиран протеин С (АРС) е най-честият унаследяем рисков фактор за тромбоза. Нарушението може да се докаже чрез изследване на плазмата на пациент на лечение с хепарин или warfarin.

Стойности под 2.2 насочват с голяма вероятност към АРС резистеност и изискват потвърждение чрез ДНК тест за мутация във фактор V Leiden. Най-често срещаната мутация, установяваща се в над 95% от случаите с АРС резистеност, е Arg506Gln.

Плазмените хомоцистеинови нива на гладно се измерват с високоефективна течна хроматография (high-performance liquid chromatography - HPLC) с флуоресцентна детекция. Хиперхомоцистеинемията се асоциира с повишен риск за тромбози и трябва да се разграничава от автозомно-рецесивната хомоцистинурия.

Електрофорезата на хемоглобина потвърждава наличието на патолгични хемоглобини - на хемоглобин SS или SC при индивиди със сърповидноклетъчна анемия.

Образни изследвания

Магнитно-резонансно изобразяване (МРИ) на ЦНС. Прилага се за потвърждаване на инсулт и за оценка на риска за мозъчносъдови инциденти. Магнитно-резонансната венография се използва за диагностициране на церебрална венозна тромбоза.

Ангиография. Предприема се в случаите, когато данните от образните неинвазивни тестове са неубедителни и неинформативни. Магнитно-резонансната (МРА) или компютър-томографската (СТА) ангиография се прилагат за визуализиране на мозъчносъдов инцидент в артериалната мрежа.

Ултрасонография (УЗ). Транскраниалната Доплер ултрасонография е метод за оценка на риска за инсулт при болни със сърповидноклетъчна анемия, тъй като дава възможност за визуализиране на промените в кръвотока в средната мозъчна артерия и Вилизиевия кръг. Прилага се за установява на стеноза или оклузия на интракраниалните артерии.

Лечение

Мненията доколко лечението на хематологичните нарушения, които могат да доведат до инсулт, е ефикасно, са противоречиви. Терапевтичното поведение трябва да се прецени въз основа на преживяните тромботични инциденти.

При пациентите, които не получават антикоагуланти, е препоръчително провеждането на профилактика при събития с повишен риск, например бременност, обездвижване, постоперативен период.

Препоръките за терапевтично поведение при болни с хематологични нарушения и повишен риск за инсулт/ТИА, които са базирани на доказателствена медицина, са:

- Пациентите с артериален исхемичен инсулт или ТИА и с диагностицирана вродена тромбофилия трябва да бъдат изследвани за ДВТ и да започнат кратък или продължителен курс на лечение с антикоагуланти в зависимост от клиничната картина и резултатите от хематологичните изследвания

- Когато при тази група не се установи ДВТ, се препоръчва или антикоагулант, или антитромбоцитна терапия

- При болни със спонтанна церебрална венозна тромбоза и/или анамнеза за рецидивиращи тромбози и доказана наследствена тромбофилия, се налага провеждането на дългосрочна терапия с антикоагуланти

- При случаи с криптогенен исхемичен инсулт или ТИА, при които се установяват аPL антитела, тромбоцитните антиагреганти са подходящо лечение

- При пациенти с исхемичн инсулт или ТИА, които отговарят на диагностичните критерии за АФС, се препoръчва терапия с антикоагуланти при пoддържане на таргетни стойности на INR 2-3

- За възрастни със сърповидноклетъчна анемия и исхемичен инсулт или ТИА са валидни препоръките, цитирани по-горе по отношение на контрол на рисковите фактори и приложението на тромбоцитни антиагреганти

- Допълнителните терапевтични мерки за вторична профилактика на мозъчните инциденти, които могат да се проведат при болни със сърповидноклетъчна анемия, включват редовни хемотрансфузии за поддържане на патологичния хемоглобин S под 30-50% от общия хемоглобин, hydroxyurea и байпас хирургия в случаите на прогресивна оклузия на мозъчните артерии

- Въпреки че хранителните добавки с фолиева киселина понижават нивата на хомоцистеин, липсват убедителни данни, че намаляването на патологичните нива на аминокиселината профилактира рецидивите на инсулт

- Най-вероятно, антикоагулантите са ефикасни при остра централна венозна тромбоза; препоръчва се курсът на лечение да продължи поне три месеца, след което да се включат тромбоцитни антиагреганти

- При бременни жени с исхемичен инсулт или ТИА и хиперкоагулация, терапевтичните варианти включват нефракциониран хепарин през бременността; нискомолекулярен хепарин през бременността, или нефракциониран или нискомолекулярен хепарин до 13 г.с, след което warfarin до средата на трети триместър и отново хепарин до раждането

- Постменопаузалната хормонална заместителна терапия не е подходяща за жени с анамнеза за исхемичен инсулт или ТИА

Антикоагуланти

Показани са за пациенти с хиперкоагулационни нарушения за превенция на инсулта, особено при тези с анамнеза за рецидивиращи тромбози, включително и ДВТ. Започва се венозен хепарин, последван от перорален антикоагулант.

При дефицит на протеин С или протеин S, включването на хепарин преди warfarin е задължително, за да се избегнат евентуални warfarin-индуцирани кожни некрози. Според повечето експерти, INR трябва да се поддържа в границите 2-3. Според други, INR в границите 3-3.5 се свързва по-ефикасна профилактика.

През последните години в клиничната практика навлязоха нови перорални антикоагуланти - dabigatran, rivaroxaban и apixaban. Препоръчват се при пациенти с неклапно предсърдно мъждене за превенция на тромбемболични инциденти, включително инсулт и ТИА. Предстои изясняване на тяхната ефикасност и при хиперкоагулационни нарушения.

При болни със сърповидноклетъчна анемия и инсулт медикамент на избор е ацетилсалициловата киселина (АSA). Ролята на останалите тромбоцитни антиагреганти като ticlopidine, clopidogrel, както и на комбинираната терапия с ASA и dipyridamole за превенция на инсулти в резултат на хематологични нарушения, не е напълно установена.

При хора с хиперхомоцистеинемия се препоръчва заместителна терапия с фолиева киселина, евентуално хранителни добавки с витамин В6 и витамин В12.

Независимо че резултатите от проучването VISP (Vitamin in Stroke Prevention) не демонстрираха значим благоприятен ефект от приема на високи дози фолат, витамин В6 и витамин В12 за намаляване на нежеланите съдови последици при пациенти с инсулт и хиперхомоцистеинемия, те доказаха наличието на корелация между високите нива на хомоцистеин и прогнозата.

При всички пациенти на лечение с антикоагуланти е задължително мониторирането на INR. В началото на терапията се препоръчва INR да се проследява всекидневно до два пъти седмично. След преминаването към поддържаща доза, INR може да се изследва един път месечно.

Ако INR не се мониторира, съществува риск за кървене. Сред честите причини за развитието на хеморагии са предозирането с антикоагуланти, междулекарствени взаимодействия и вариации в приема на витамин К с храната. Ниските дози антикоагулант могат да доведат до исхемичен инсулт. Тези нежелани ефекти на терапията трябва да се обсъдят с пациента.

По време на остър епизод на тромбоза може да настъпи дефицит на някои коагулационни фактори като протеин S и AT III. В допълнение, пациентите на лечение с warfarin могат да имат ниски плазмени нива на протеин S и протеин С, докато тези на лечение с хепарин - ниски стойности на AT III.

Други патологични състояния, които повлиявят инхибиторите на коагулацията, са чернодробни или възпалителни заболявания, бременността.

Болните с церебрална амилоидна ангиопатия имат повишен хеморагичен риск по време на лечение с warfarin, дори при поддържане на медикамента в нормални терапевтични граници. С помощта на МРИ може да се визуализират множество кръвоизливи, които насочват към амилоидна ангиопатия. (КД)

Използван източник:

1. Blood dyscrasias and stroke www.emedicine.medscape.com