Има ли патогенетична връзка между антибиотиците и ювенилния артрит?



01/09/2015

Антибиотичното лечение е асоциирано с новодиагностициран ювенилен идиопатичен артрит (juvenile idiopathic arthritis - JIA) при децата като връзката е по-силно изразена при прием на по-високи дози, както и в рамките на една година от поставяне на диагнозата (зависима е от дозата и от времето на експозицията), показаха резултатите от случай-контрола проучване, публикувани в списание Pediatrics (1).

JIA е най-често срещаното ревматологично заболяване при децата, но етиологията му остава неуточнена. Въпреки наличието на известни генетични фактори, данните от популационно-базирани изследвания сочат, че те могат да обяснят възникването само на 10-25% от случаите на заболяването.

Нарушенията на човешкия микробиом се обвиняват за развитието на хронични заболявания при децата, включително възпалителни чревни заболявания (inflammatory bowel disease - IBD). Поне един от видовете JIA е асоцииран с определени интестинални микробни популации.

Антибиотиците могат да променят интестиналната микрофлора на лекуваните с тях болни за период от =/>6 месеца. Съответно, антибактериалните средства с активност срещу анаеробни микроорганизми са асоциирани с развитие на IBD при децата.

Резултатите от наскоро проведено проучване показаха, че експозицията на антибиотици в детска възраст е асоциирана с повишена честота на JIA. Това изпитване, което е било контролирано за възраст, пол и географски район, не е разграничило ефектите на антибиотичната употреба от ефектите на самата инфекция. Освен това, моментът на провеждане на терапията не е уточнен.

В настоящето изследване, проведено във Великобритания, е оценена хипотезата, че антибиотиците са асоциирани с възникване на JIA при голяма педиатрична популация по зависим от дозата и от времето на приложение начин, след адаптиране на влиянието на инфекцията и на други променливи величини.

Включени в проучването са пациенти на възраст между 1 и 15 години. Те са проследени от началото на изпитването до поставянето на диагнозата JIA. Децата с по-рано диагностицирани IBD, имунен дефицит или различни от JIA системни ревматологични заболявания (лупус, васкулит) са изключени от анализа.

Десет контроли, при които няма данни за диагнозите за включване или за изключване в изследването, са съгласувани по възраст и пол със всеки пациент с диагностициран JIA. За да се предотврати случайното пропускане на диагнозата JIA, контролите са подбрани от практиките на лекари, проследяващи поне един пациент с това заболяване.

Оценена е експозицията на антибактериални средства, като са анализирани видът, моментът на приложение и дозата (брой на терапевтичните курсове или продължителност на лечението).

Антибактериалните средства са класифицирани като притежаващи или не активност спрямо анаероби или според класове антибиотици. Медикаментите са стратифицирани също така според това дали се подлагат на ентерохепатална циркулация (съответно метаболизъм), използвайки билиарната/фекална екскреция като показател, в съответствие с теорията, че при тези случаи те биха засегнали преференциално интестиналната микрофлора. Антибиотичните курсове и хоспитализациите в рамките на +/-1 седмица от епизод на инфекция са отдадени на тази инфекция.

Диагностицирани са 152 случая на JIA при 454 457 деца, отговарящи на критериите за включване в проучването, в рамките на 3.1 млн. пациенто-години на проследяване. Изчислената честота на JIA е 4.9 на 100 000 пациенто-години (6.4 на 100 000 за женския пол; 3.6 на 100 000 за мъжкия пол).

Сред пациентите с диагноза JIA е била по-висока честотата на предшестващи автоимунни заболявания, включително псориазис и увеит (р=0.002), както и на анамнеза за инфекция (р=0.01), на хоспитализация по повод на инфекция (р=0.01), на амбулаторни прегледи (р<0.001) и на автоимунни заболявания при майката (р<0.001), отколкото при контролите.

След адаптиране към други автоимунни заболявания и предшестващи инфекции, получаването на =/>1 рецепта за антибиотик е асоциирана с повишен риск за развитие на JIA (адаптирано OR 2.1, OR 3.0 при провеждането на пет курса). Нито специфичният вид на инфекцията, нито броят на инфекциите са променили съществено тази зависимост.

Величината на асоциацията се е увеличила с нарастване на броя и на продължителността на антибиотичните курсове. По отношение на момента на експозиция на антибиотици, възрастта при изписването на първата рецепта не е променила съществено връзката между приема на тази група медикаменти и възникването на JIA.

Моментът на последната ескпозиция, обаче, е бил от значение. Антибиотиците, предписани в рамките на шест месеца до появата на първите ставни симптоми или от насочването към ревматолог, са показали най-силно изразена асоциация с възникването на JIA.

Асоциацията между JIA и антибактериалните средства е била сходна както за медикаментите с активност срещу анаероби, така и за тези без такава активност, а също и за антибиотиците с или без ентерохепатална циркулация и за отделните класове медикаменти, въпреки че асоциацията за цефалоспорините е била слабо изразена и несигнификантна.

За отбелязване е, че антивирусните и антимикотичните средства не са били асоциирани с възникването на JIA.

Наличието на множество третирани с антибиотици респираторни инфекции е било в голяма степен асоциирано с JIA, но не е установена връзка между ревматологичното заболяване и наличието на множество нелекувани инфекции на дихателните пътища.

Данните от по-рано проведени проучвания сочат, че приемът на антибиотици може да създаде предиспозиция към хронични заболявания при децата, включително IBD и JIA.

Представеното изпитване подкрепя хипотезата, че експозицията на антибактериални средства е асоциирана с повишен риск за развитие на JIA, което насочва към потенциалната роля на този клас медикаменти в етиологията на ставното заболяване.

Това е много важен факт за общественото здравеопазване, имайки предвид, че една четвърт от рецептите за антибиотици се предписват на деца и че в почти половината от случаите тези медикаменти се назначават по повод на инфекции на горните дихателни пътища. Възможно е тази терапия да е ненужна и да може да бъде избегната.

Човешкият микробиом играе важна роля в имунната регулация и в автотолерантността. Нарушенията на микробиома са асоциирани с няколко автоимунни заболявания - IBD, ревматоиден артрит и поне един клас JIA. Коменсалните микробни популации в гастроинтестиналния тракт се възстановяват в рамките на три месеца след антибиотична терапия, включително и при малките деца.

Степените на това възстановяване, обаче, са вариабилни и то може да бъде непълно за някои видове или да продължи >6 месеца, особено след повторни антибиотични курсове.

Получените в проучването резултати показват най-силно изразена асоциация между приема на антибиотици и JIA в рамките на шест месеца след поставяне на диагнозата. Това подкрепя хипотезата, че индуцираната от антибиотиците дисрегулация на микробиома може да ускори възникването на JIA при децата, предразположени към заболяването.

За съжаление, не е било възможно изключването от изпитването на пациенти със системен JIA, които се явяват с фебрилитет и обрив - симптоми, които могат погрешно да бъдат интерпретирани като инфекция и да доведат до предписването на антибиотично лечение.

Системната форма на JIA започва остро и е 5-10% от всички случаи наl JIA. Тази форма на ювенилния артрит, обаче, не може напълно да обясни асоциацията между заболяването и приема на антибиотици, включително 6-12 месеца преди поставянето на диагнозата.

При пациентите с диагностициран ювенилен артрит е била по-висока честотата на амбулаторни прегледи, както и вероятността за хоспитализация по повод на инфекция.

Не е ясно дали по-тежко изразените инфекции са довели до по-често предписване на антибиотици, които след това са предизвикали автоимунна реакция при податливите болни, или пък асоциираната с JIA имунна дисфункция е причинила по-тежко изразена инфекция, наложила провеждането на съответната терапия.

За отбелязване е, че липсата на асоциация между JIA и приема на антивирусни и антимикотични средства говори против хипотезата за имунния дефицит. По-силно изразената връзка между JIA и лекуваните с антибиотици респираторни инфекции, отколкото при нелекуваните, подкрепя каузалния модел за антибактериалните средства и нарушенията в интестиналната микрофлора, които те предизвикват. (ЗВ)

Използван източник:

1. Horton D., Scott F., Haynes K. et al. Antibiotic exposure and juvenile idiopathic arthritis: a case-control study. Pediatrics July 2015 (doi: 10.1542/peds.2015-0036) http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2015/07/15/peds.2015-0036.full.pdf+html