Терапията с nivolumab или с комбинацията nivolumab/ipilimumab удължава преживяемостта при метастатичен меланом



01/07/2015

Монотерапията с nivolumab и комбинираното приложение на nivolumab и ipilimumab при пациентите с нелекуван преди това авансирал меланом са асоциирани с по-продължителна преживяемост без прогресия на заболяването и с постигането на по-висока степен на обективен отговор, отколкото самостоятелното приложение на ipilimumab, при приемлив профил на безопасност - това бе водещата новина от годишната конференция на Американското общество по клинична онкология*, публикувана и в NEJM (1).

През последните пет години настъпи значителен напредък в лечението на метастатичния меланом (ММ), с регистрирането на медикаменти, които представляват антитела, блокиращи аберантното сигнализиране при 40 до 50% от меланомите с BRAF-мутации.

BRAF е компонент на MAPK** сигналния път. Придобити мутации в BRAF гена има при около половината от случаите с малигнен меланом (ММ). По-голямата част от мутациите на този ген водят до повишаване на активността на BRAF киназата (няколко стотин пъти над нормата).

Резултатът е RAS-независима активация на МАРК-сигналния път и ексцесивна клетъчна пролиферация с удължена клетъчна преживяемост. Vemurafenib e перорален инхибитор, който се свързва здраво и селективно потиска онкогенната BRAF киназа.

Ipilimumab - анти-Т-цитотоксичeн лимфоцит-асоцииран антиген 4 (anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 - CTLA-4) антитяло, действа на базата на стимулиране на антитуморния имунитет и е първото лекарствено средство, довело до подобряване на цялостната преживяемост във фаза 3 проучване с участието на пациенти с ММ.

Ipilimumab е бил асоцииран с постигане на терапевтичен отговор при 10 до 15% от пациентите; при приблизително 20% от лекуваните е регистрирана удължена преживяемост.

Две антитела, насочени срещу програмираната клетъчна смърт (anti-programmed death 1 - PD-1) - nivolumab и pembrolizumab, бяха одобрени през 2014 година от американската FDA за терапия на ММ, прогресиращ по време на лечение с ipilimumab, както и за ММ с BRAF-мутации, прогресиращ по време на лечение с BRAF инхибитор.

Тези антитела (PD-1 инхибитори) са асоциирани с постигане на обективно документиран терапевтичен отговор при 30-40% от пациентите, като в повечето от случаите ефектът е бил продължителен.

Резултатите от две фаза 3 проучвания показаха, че ефикасността на nivolumab е по-голяма, отколкото тази на химиотерапията, при нелекувани преди това болни с тумори с BRAF мутации или с дивия тип BRAF след прогресия на заболяването по време на лечение с ipilimumab, както и при пациенти с позитивни за BRAF мутация тумори, след прогресия по време на лечение с BRAF инхибитор.

Сходни данни са получени и във фаза 2 проучване, сравняващо pembrolizumab с химиотерапия. В наскоро проведено фаза 3 изпитване беше установено, че приложението на pembrolizumab, спрямо лечението с ipilimumab, води до удължаване на преживяемостта без прогресия на заболяването и на цялостната преживяемост при пациентите с авансирал меланом.

Резултатите от фаза 2 проучване, сравняващо комбинираното лечение с nivolumab и ipilimumab с монотерапията с ipilimumab при пациентите с дивия тип BRAF меланом, показаха постигане на 61% обективно оценен терапевтичен ефект чрез първия подход и 11% чрез втория, с постигане на пълен отговор съответно при 22 и при 0% от лекуваните.

За асоциирани с лечението степен 3 или 4 странични ефекти се съобщава при 54% от пациентите на комбинирана терапия и при 24% от лекуваните с ipilimumab. Отбелязва се, че експресията на PD-1 лиганда - PD-L1, е асоциирана с по-големи предимства от анти-PD-1 монотерапията (nivolumab), но не и от комбинираната терапия с анти-PD-1 и анти-CTLA-4 (ipilimumab).

Тези резултати са потвърдени в рандомизираното, двойно-сляпо, мултицентърно, фаза 3 проучване CheckMate 067 за оценка на безопасността и ефикасността на самостоятелното приложение на nivolumab, на комбинираното лечение с nivolumab и ipilimumab и на монотерапията с ipilimumab при пациенти с ММ. Данните за цялостната преживяемост все още не могат да бъдат представени.

Участниците са нелекувани преди това болни с хистологично потвърден стадий III (нерезектабилен) или стадий IV меланом. Други условия за участие в изпитването включват: възраст >/=18 години; скор на ECOG*** за симптомите 0 или 1; възможност за оценка на степента на разпространеност на заболяването чрез компютърна томография (СТ) или чрез магнитно-резонансно изобразяване (MRI) според RECIST****, версия 1.1; наличие на тъкани, получени от метастатични или нерезектабилни тумори за оценка на PD-L1 статуса, както и известен BRAF V600 статус.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават един от следните терапевтични режими: nivolumab в доза от 3 mg/kg на всеки две седмици (плюс плацебо); nivolumab в доза от 1 mg/kg на всеки три седмици плюс ipilimumab 3 mg/kg на всеки три седмици за 4 дози, последвано от ipilimumab 3 mg/kg на всеки две седмици от третия цикъл нататък или ipilimumab 3 mg/kg на всеки три седмици за 4 дози (плюс плацебо).

Nivolumab и ipilimumab са прилагани интравенозно.

Болните са стратифицирани според туморния PD-L1 статус (позитивен, негативен или неопределим), BRAF мутационния статус (позитивен за V600 мутация спрямо дивия тип) и според стадия на тумора според критериите на American Joint Committee on Cancer (AJCC) за степента на метастазиране (M0, M1a или M1b спрямо M1c)*****.

Първичните показатели за ефективност са преживяемостта без прогресия на заболяването и цялостната преживяемост, а вторичните - обективно определеният терапевтичен отговор, туморната PD-L1 експресия катo предиктивен биомаркер за показателите за ефективност и профила на безопасност.

Пациентите са оценявани за туморния отговор, според RECIST, на 12-ата седмица след рандомизацията, и след това на всеки шест седмици в продължение на 49 седмици, а после - на всеки 12 седмици до настъпването на прогресия или до прекратяване на лечението (което е настъпило по-късно).

Свободната от прогресия на болестта преживяемост е дефинирана като времето между момента на рандомизацията и момента на натъпване на документирана прогресия или на летален изход. Пациентите, при които лечението е продължило след настъпването на прогресия, са определени като имащи прогресивно заболяване, независимо от последващия терапевтичен отговор.

Експресията на PD-L1 на повърхността на туморните клетки е определена в централна лаборатория чрез имунохистохимично изследване на фиксирани във формалин и инкорпорирани в парафин туморни проби чрез използване на заешко моноклонално PD-L1 антитяло и чрез валидиран автоматизиран тест.

PD-L1 позитивният статус е дефиниран като поне 5% от туморните клетки, показващи PD-L1 оцветяване с каквато и да била интензивност на клетъчната повърхност в срез, съдържащ поне 100 туморни клетки, подлежащи на оценка.

През периода юли 2013-март 2014, за участие в проучването са записани 1296 пациенти от 137 центъра в Австралия, Европа, Израел, Нова Зеландия и Северна Америка. 945 са рандомизирани в трите терапевтични групи: 316 - в първата група (монотерапия с nivolumab), 314 - във втората група (nivolumab плюс ipilimumab) и 315 - в третата (монотерапия с ipilimumab).

Изходните характеристики на трите групи са били балансирани. 58% от участниците са имали стадий M1c заболяване, при 36.1% е било налице повишение на лактатдехидрогенaзата (LDH), 31.5% са имали BRAF мутации, 23.6% - позитивен PD-L1 статус.

При оценка, направена 12.2-12.5 месеца след началото на проучването при трите групи, 117 oт 313 участници (37.4%) от получаващите nivolumab, 93 oт 313 (29.7%), лекувани с nivolumab плюс ipilimumab, и 50 oт 311 (16.1%) от участниците в групата с ipilimumab са продължавали терапията.

Най-честата причина за прекратяване на лечението е била прогресия на заболяването при пациентите на монотерапия с nivolumab и ipilimumab (съответно при 49.2 и при 65%) и токсични ефекти при хората на комбинирано лечение с nivolumab и ipilimumab (38.3%).

Средният брой на приложените дози е бил 15 (от 1 дo 38) при болните, лекувани само с nivolumab, и 4 (от 1 до 4) при получавалите само ipilimumab. В групата на комбинирана терапия с nivolumab и ipilimumab средният брой на дозите е бил 4 (от 1 до 39) за nivolumab и 4 (от 1 дo 4) за ipilimumab; 147 oт 313 пациенти (47%) са получили повече от 4 дози като монотерапия.

Средната преживяемост без прогресия на заболяването e била 6.9 месеца при групата с nivolumab, 11.5 месеца при тази с nivolumab плюс ipilimumab и 2.9 месеца при тази с ipilimumab. Сигнификантно удължаване е наблюдавано при пациентите на комбинирана терапия (hazard ratio - HR за летален изход или за прогресия на заболяването 0.42; р<0.001), както и при лекуваните с nivolumab, спрямо получавалите само ipilimumab (HR 0.57; р<0.001). HR за сравнението между групата с nivolumab плюс ipilimumab и тази с nivolumab е било 0.74.

Анализите при предварително дефинираните групи са показали трайно повишение на преживяемостта без прогресия на заболяването при лечение с nivolumab или с nivolumab плюс ipilimumab, в сравнение с ipilimumab, включително при подгрупите, дефинирани според PD-L1 статуса, BRAF мутационния статус и степента на метастазиране.

При пациентите на комбинирана терапия с nivolumab и ipilimumab средната преживяемост без прогресия на заболяването е била 11.7 месеца сред тези с BRAF мутация и 11.2 месеца при тези с дивия тип BRAF.

Сред болните с позитивен PD-L1 туморен статус, средната преживяемост без прогресия на меланома е била 14 месеца при лекуваните с nivolumab или при получавалите комбинирана терапия и 3.9 месеца в групата с ipilimumab. Сред участниците с негативен PD-L1 туморен статус, средната преживяемост без прогресия на меланома e била по-дълга при комбинирана терапия отколкото при приложение само на nivolumab - 11.2 спрямо съответно 5.3 месеца, и най-кратка при лекуваните само с ipilimumab.

Степените на оценен от изследователя обективен отговор са били 43.7% при хората на лечение с nivolumab, 57.6% при лекуваните с nivolumab плюс ipilimumab и 19% за получавалите само ipilimumab.

Процентът на пациентите с постигнат пълен отговор е бил по-висок при участниците, получавали комбинацията nivolumab плюс ipilimumab (11.5%), отколкото при тези на монотерапия с nivolumab (8.9%) или с ipilimumab (2.2%).

Сред болните с PD-L1-позитивни тумори степените на обективно оценен отговор са били 57.5% за nivolumab, 72.1% за nivolumab плюс ipilimumab и 21.3% за ipilimumab. Сред пациентите с PD-L1-негативни тумори тези проценти са съответно: 41.3, 54.8 и 17.8.

Обусловени от лечението странични ефекти от която и да било степен са настъпили при 82.1% oт участниците в групата с nivolumab, при 95.5% в групата с nivolumab плюс ipilimumab и при 86.2% в групата на ipilimumab.

Най-често срещаните нежелани ефекти при пациентите на комбинирано лечение с nivolumab и ipilimumab са били диария (при 44.1%), уморяемост (при 35.1%) и сърбеж (при 33.2%). Честотата на асоциирани с терапията степен 3 и 4 нежелани явления също е била по-висока при лекуваните с nivolumab и ipilimumab (55%), отколкото при получавалите nivolumab (16.3%) или ipilimumab (27.3%).

Дължащи се на лечението нежелани ефекти от която и да е степен, които са довели до прекратяване на приема на медикамента, са настъпили при 7.7% от получавалите nivolumab, при 36.4% oт хората на комбинирана терапия с nivolumab и ipilimumab и при 14.8% от лекуваните с ipilimumab.

Имуномодулаторни медикаменти, включително и локални средства, са използвани за справяне със страничните ефекти при 47% от пациентите на лечение с nivolumab, при 83.4% oт получаващите nivolumab и ipilimumab и при 55.9% от тези на терапия с ipilimumab, като вторични имуносупресивни средства (infliximab) са използвани съответно при 0.6, 6.1 и 5.1% от случаите.

Обсъждане

Терапията само с nivolumab или с комбинацията nivolumab и ipilimumab води до сигнификантно удължена преживяемост без прогресия на заболяването и до по-висока степен на обективно постигнат терапевтичен отговор, отколкото самостоятелното приложение на ipilimumab. При двата терапевтични режима, включващи nivolumab, за разлика от терапията само с ipilimumab, тези резултати са наблюдавани независимо от PD-L1 туморния статус, BRAF мутационния статус или от степента на метастазиране.

Изходните характеристики на участниците в проучването са типични за пациенти с авансирал меланом, въпреки че процентът на болните с BRAF мутация (31.5%) е бил по-нисък от 40 до 50%, което е типично за хората с напреднало заболяване.

Средната преживяемост без прогресия на ММ, наблюдавана при комбинираното приложение на nivolumab и ipilimumab в представеното проучване (11.7 месеца при пациентите с BRAF мутация) е сходна с докладваната в наскоро проведени изследвания с комбинирано инхибиране на BRAF и MEK при пациентите с ММ с BRAF-мутации (9.9 месеца за vemurafenib и cobimetinib и 9.3 дo 11.4 месеца за dabrafenib и trametinib).

Степента на обективно регистриран отговор при хората на комбинирана терапия с nivolumab и ipilimumab (57.6%) е по-висока, отколкото наблюдаваната при самостоятелно приложение на анти-PD-1 антитяло при пациентите с авансирал меланом (40% за nivolumab при нелекувани преди това болни с дивия тип BRAF или 33% за pembrolizumab при лекувани и нелекувани преди това).

Данните от подгруповите анализи показват, че най-голямо предимство от комбинацията от nivolumab и ipilimumab, спрямо самостоятелното приложение на nivolumab, може да се очаква при случаите с PD-L1 негативни тумори.

При подгрупата болни с PD-L1-позитивни тумори както монотерапията с nivolumab, така и комбинираното лечение с nivolumab и ipilimumab, са довели до сходно удължаване на преживяемостта без прогресия на заболяването, в сравнение със самостоятелното приложение на ipilimumab, въпреки че степените на обективно оценен отговор са били по-високи при получаващите комбинирана терапия, отколкото при която и да е от двете групи на монотерапия.

Използването на PD-L1 като биомаркер би позволило на лекарите да вземат информирани решения за съотношението полза/риск на комбинираната терапия, спрямо монотерапията при нелекувани до момента пациенти с ММ. Необходимо е, обаче, тези данни да се интерпретират предпазливо, тъй като ефектите на двете терапии върху общата преживяемост все още не са известни и поради факта, че граничните стойности за експресия на PD-L1 в туморната тъкан предстои да бъдат определени. (ЗВ)

* American society of clinical oncology - ASCO www.ascopost.com/issues/may-10,-2015/combination-immunotherapy-better-than-monotherapy-in-advanced-melanoma.aspx

** MAPK - митоген-активирини протеин кинази - ензими, които са специфични за синтеза на аминокиселините серин, треонин и тирозин. MAPKs се намесват директно в клетъчния отговор към различни митогени, осмотичен стрес, топлинен шок и проинфламаторни цитокини. Те регулират клетъчните функции включително пролиферация, генна експресия, диференциация, митоза, клетъчна преживяемост и апопотоза (програмира клетъчна смърт).

*** Скорът на Eastern Cooperative Oncology Group се използва за оценка на прогресията на болестта, на влиянието й върху всекидневните активности на пациента и при определянето на терапията и на прогнозата: 0 - Напълно активен, без никакви ограничения; 1 - Ограничение на тежката физическа активност, но способност за извършване на лека физическа активност; 2 - Подвижен и способен да се самообслужва, но неспособен да извършва каквато и да било физическа активност; 3 - Ограничена възможност за самообслужване, прекарва на легло или стол >50% от времето, в което е буден; 4 - Пълна инвалидност, неспособност за самообслужване, прекарва цялото време на легло или стол; 5 - Мъртъв

**** RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) е съвкупност от публикувани критерии, на базата на които се определя дали пациентите с онкологични заболявания се подобряват (respond), остават в непроменено състояние (stable) или се влошават (progression) по време на лечението.

***** M0 - Няма данни за далечни метастази; M1a - метастази в кожата, подкожието или в далечни лимфни възли; M1b - Метастази в белите дробове; M1c - Метастази в други вътрешни органи или далечни метастази, в която и да е локализация, в комбинация с повишена серумна лактатдехидрогеназа (LDH)

Използван източник:

1. Larkin J,., Ph.D., Chiarion-Sileni V., Gonzale R. et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. NЕJM 2015 May www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504030