Терапевтични новости при инхалаторните кортикостероиди и бронходилататори в лечението на бронхиална астма



01/07/2015

Обзор на наличните инхалаторни кортикостероиди и бронходилататори за лечение на бронхиална астма, с акцент върху механизма им на действие и предимствата на комбинираната противовъзпалителна терапия, беше публикуван в списание Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1).

Механизми на действие и ефикасност на инхалаторните кортикостероиди (ИКС)

Доказано е, че КС са най-ефективното противовъзпалително лечение при бронхиална астма (БА, астма) и са първа терапевтична линия при всички пациенти с персистиращо заболяване. КС влияят основно върху множеството инфламаторни гени, активирани по време на възпалителния процес, но действат и на синтеза на противовъзпалителни протеини и проявяват постгеномни ефекти.

Ефекти на КС върху експресията на инфламаторни гени. КС упражняват своето действие чрез свързване и активиране на специфични КС рецептори (КСР), намиращи се основно в цитозола в състояние на покой. Веднъж активирани, КСР се преместват в клетъчното ядро, където регулират експресията на възпалителните гени.

Активираният КСР може или да индуцира експресията на антиинфламаторни гени чрез пряко или непряко свързване на транскрипционни фактори AP-1 и NF-kB, или да потисне транскрипцията на възпалителни гени чрез взаимодействие с провъзпалителни транскрипционни фактори, като по този начин предотвратява свързването им към специфични места в ДНК с последващото инхибиране на експресията на възпалителните гени.

Ремоделирането на хроматина играе критична роля в контрола на генната транскрипция. Различни стимули могат да доведат до активиране на възпалителните гени чрез промяна на структурата на хроматина, а КС могат да прекъснат този процес.

Доказано е, че хистоните, които са основните единици на хроматина, участват в регулирането на генната експресия, като определят кои гени са активни или неактивни.

Намиращата се в покой “затворена” хроматинна структура се свързва с потискане на генната експресия, докато активираният “отворен” хроматин е ключов и задължителен елемент за стартиране на генната транскрипция. Преходът между тези две конформации се медиира от хистон ацетилтрансферазната активност чрез ацетилиране и деацетилиране на хистона.

Тези механизми се отнасят и за регулацията на възпалителните гени при астма. In vitro данните от клетки от аденокарцином на белите дробове, както и тези от бронхиални биопсии на пациенти с астма, показват увеличение на ацетилирането и намаляване на процесите на деацетилиране. Нещо повече, повишено деацетилиране и понижено ацетилиране се наблюдават при пациентите с астма, провеждащи терапия с КС.

Ефекти на КС върху съдовата система на дихателните пътища. Трахеобронхиалните васкуларни промени като тези, резултат от неоангиогенезата, повишеният кръвоток и съдов пермеабилитет, струпване на левкоцити и оток на стената на дихателните пътища са отличителни белези на астмата.

ИКС бързо потискат свързаната с астма хиперперфузия на дихателните пътища, като модулират симпатиковия контрол на съдовия тонус и по този начин намаляват притока на кръв.

КС улесняват предаването на норадренергични сигнали като стимулират неврогенна вазоконстрикция. От друга страна, те инхибират обратното усвояване на норадреналин (норепинефрин), което увеличава както симпатиковото предаване на сигнала, така и съдовия тонус.

Този ефект намалява обратното захващане на отделения от нервите на дихателните пътища норадреналин, което може да обясни алфа1-адренорецептор-зависимото вазоконстрикторно действие на КС.

Ефекти на КС върху процесите на фосфорилиране. КС започват да действат в рамките на минути, което се обяснява с включването на сигнални механизми, които не изискват КСР-медиирана транскрипция или транслация (за които са необходими часове). Тези действия се медиират чрез активиране на КСР пътища на сигнална трансдукция, като например митоген-активираната протеин киназна (МАРК) пътека.

КСР (цитозолен и мембранно-свързан) е фосфопротеин с няколко места за фосфорилиране, специфични за ERK, р38 МАРК, протеин киназа С и протеин киназа А. Промененият статус на КСР фосфорилиране може да повлияе свързването на GR-лиганда, както и преместването на КС-КСР комплекса от цитозола в ядрото, което може да промени действието на КС върху таргетните клетки.

И наистина, доказано е, че клетките реагират по различен начин на КС в зависимост от това в коя фаза на клетъчния цикъл се намират, като са по-малко чувствителни на КС активност по време на G2/M фазата, когато КСР са хиперфосфорилирани. Данните от пациентите с астма на терапия с КС показват отрицателна корелация между р38 МАРК активността и отговора на лечението с КС.

Ефекти на КС върху възпалителните клетки и медиатори. КС оказват директен инхибиторен ефект върху много клетъчни типове, свързани с възпалението на дихателните пътища при астма, включително макрофаги, Т-лимфоцити, еозинофили, мастни клетки, гладка мускулатура и епителни клетки.

Мастоцитите и еозинофилите са първичните ефекторни клетки на възпалителния компонент при астма, а Т-лимфоцитите регулират този процес. Клиничните данни ясно показват, че лечението с ИКС намалява броя на мастните клетки, макрофаги, Т-лимфоцити и еозинофили в спутума, бронхоалвеоларния лаваж (БАЛ) и пробите от бронхиална стена при пациентите с астма.

Нещо повече, ИКС могат да доведат до обратно развитие на процесите на разрушаване на епителните клетки, хиперплазията на Гоблетовите клетки, задебеляването на базалната мембрана и да намалят повишената васкуларизация на стената на дихателните пътища, наблюдавана при астматиците.

Еозинофилите са най-чувствителни на лечението с КС, като in vitro данните показват, че КС водят до намаляване на цитокин-медиираното преживяване на клетките чрез стимулиране на апоптозата. Този процес може да обясни намаляването на броя на еозинофилите в циркулацията и дихателните пътища на пациентите с астма по време на терапията с КС.

Важно е, че при пациенти с добре контролирана персистираща астма, титрирането на КС води до екзацербация в рамките на няколко месеца, което е свързано с обратимо еозинофил-медиирано възпаление на дихателните пътища.

Клиничните проучвания показват спад на върховия експираторен дебит (ВЕД) и форсирания експираторен обем за една секунда (ФЕО1), с нова поява на спутумна еозинофилия по време на титриране на КС, заедно с подтискане на еозинофилното възпаление по време на лечение с ИКС.

Сравнение на свързаните със спирането на КС лечение екзацербации със спонтанните изостряния показва, че само индуцираните екзацербации се асоциират с повишени еозинофили в спутума и хиперреактивност на дихателните пътища към неспецифични стимули.

Другите възпалителни клетки, включително общия брой Т-лимфоцити или CD4+ и CD8+ под-групите, не се влияят от КС.

Въпреки това, макар че абсолютният брой на Т- лимфоцитите не се променя при пациентите с астма, има значително повишаване на експресията на HLA-DR и CD25 (маркери за Т-клетъчно активиране) на Т-клетките в БАЛ, но не в периферните лимфоцити. От друга страна, ИКС нормализират нивата на експресия на тези маркери на Т-клетките в БАЛ.

КС или не оказват ефект, или дори може да увеличат неутрофил-медиираното възпаление чрез подтискане на производството на левкотриени, повишена продукция на супероксид и инхибиране на клетъчната апоптоза.

Друг важен фактор е нивото на азотен оксид (NO) в издишвания въздух (фракциониран издишан NO - FENO), който се използва като биомаркер за контрол на астмата. NO се произвежда от индуцируема NO-синтаза (iNOS) в различни клетки на респираторния тракт, като концентрацията му е повишена при астматици, а КС инхибират in vitro и in vivo активирането на iNOS в епителните клетки на пациентите с астма.

По-специално, клетките на епитела на дихателните пътища при астматици експресират повишени нива на iNOS и следователно процентът издишан NO при тези болни е по-висок, отколкото при здрави хора. Тези данни показват, че КС-медиираното намаляване на NO се дължи, поне отчасти, на потиснатата експресия на епителна iNOS.

Инфламаторният процес при астма се определя основно от Т-хелперните (Th) 2 клетки чрез секрецията на цитокини, включително интерлевкини IL-3, IL-4, IL -5, IL-9, IL-13 и гранулоцит макрофаг колони-стимулиращ фактор (GM-CSF). Някои по-нови изследвания показват участие и на други Th-клетки и свързаните с тях цитокини - Th17, Th9, Th22 и Th25.

В тази връзка, терапевтичните ефекти на КС могат да се свържат с мощният им инхибиторен ефект върху производството на проинфламаторните цитокини и химиокини.

ИКС и бронхиална хиперреактивност при астма. Бронхиалната хиперреактивност (БХР) и възпалението на дихателните пътища са основните характеристики на астмата, като БХР се определя като увеличаване на чувствителността и на максималния отговор на дихателните пътища под действието на бронхоконстрикторни вещества.

Повишената реактивност се свързва с епително увреждане или дисфункция, абнормен автономен контрол или увеличаване на броя и/или на активността на възпалителните клетки.

От друга страна, увеличеният максимален отговор се асоциира с повишено съкращаване на гладката мускулатура на дихателните пътища или задебеляване на стената им в резултат на възпалителните процеси.

БХР може да доведе до потенциално опасно стесняване на дихателните пътища на пациентите с астма и затова адекватното лечение на тези болни трябва да ограничи/предотврати този процес.

Бронходилататорите, като бета2-агонистите, са най-ефективните средства за намаляване на свръхчувствителността, но не влияят върху прекомерното стесняване на дихателните пътища.

ИКС нямат дългосрочен ефект върху свръхчувствителността на дихателните пътища, но значимо намаляват ексцесивното им стесняване при лека астма.

Резултатите от проучване (още от 1991 година) показват за първи път, че противовъзпалителното лечение с ИКС може да намали стесняването на дихателните пътища при астматици до нива, сходни с тези на здрави хора.

Следователно, терапията на астма трябва да включва противовъзпалителни лекарства като ИКС.

ИКС намаляват реактивността на дихателните пътища към специфични и неспецифични стимули (холинергични агонисти, алергени, брадикинин, хистамин, аденозин, физическо усилие, мъгла, студен въздух и иританти).

Подобрението се наблюдава бързо, в рамките на няколко часа, въпреки че за постигане на максимален ефект, може да са необходими няколко месеца. Прекъсването на лечението обикновено води до намаляване на положителния терапевтичен ефект до нивата преди лечението.

Характеристика на ИКС. Инхалаторните медикаменти достигат белия дроб директно, където упражняват локално действие, като по този начин се минимизират потенциалните системни странични ефекти, свързани с пероралното или парентерално приложение.

Beclomethasone dipropionate (BDP), budesonide, fluticasone propionate (FP), ciclesonide, flunisonide, triamcinolone acetate, mometasone furoate (MF) и fluticasone furoate (FF) са топикални, инхалаторни КС за лечение на астма. Бионаличността им, рецепторното свързване и полуживот допринасят за техните фармакокинетични и фармакодинамични профили, като по този начин определят ефикасността и профила им на безопасност.

Fluticasone furoate (FF) е нов, мощен ИКС, който е с продължително действие и удължено задържане в белия дроб, което го прави подходящ за еднократно дневно дозиране (2). FF и FP са различни по структура. FF e различна лекарствена молекула, а не pro-drug на FP. На позиция C-17алфа, FF съдържа естер, получен от алфа-фуранкарбонова киселина, който заменя химически по-простия пропионатен естер (3, 4). Допълнително, FF и FP нямат общи метаболити и FF не се метаболизира до fluticasone.

Мощността на КС обикновено се измерва in vitro чрез тестове за свързващия им афинитет към КС рецептори в клетките на белодробната тъкан и чрез способността им да предизвикат кожна вазоконстрикция.

В клиничната практика, обаче, трябва да се оценяват и други фактори. Фармакологичните характеристики, които допринасят за оптимизиране на терапевтичния профил на ИКС, включват ниска перорална бионаличност, висока белодробна бионаличност, значително свързване с рецепторите и продължително задържане в белодробната тъкан.

Поради тези характеристики, ефикасността на ИКС се влияе и от инхалаторното устройството и от механизма на действие на медикамента, като зависи от отлагането му в дихателните пътища. От друга страна, системната абсорбция определя системната бионаличност и следователно потенциалните системни странични ефекти.

Фракцията на медикамента, която навлиза директно в системното кръвообращение, зависи от ефикасността на абсорбция на депозираната в долните дихателни пътища доза, както и от ефективността на първо преминаване през чернодробния метаболизъм (first-pass metabolism) на фракцията, абсорбирана от стомашночревния тракт.

Доказано е, че ниската перорална бионаличност намалява системната такава, като за най-новите класове ИКС тя е: beclomethasone dipropionate и budesonide - съответно 41 и 11%, за fluticasone, ciclesonide и mometasone furoate е <1%.

Липофилността на ИКС положително корелира с белодробното задържане и продължителност на действие - колкото по-липофилен е ИКС, толкова по-бавно се освобождава от белия дроб.

Според КСР-свързващият афинитет, високият лиганд-рецепторен капацитет се асоциира с намален риск за системни ефекти, поради намалената системна бионаличност.

Фуроатният естер на FF определя по-пълното заемане на 17алфа джоба на КС-рецептор и по-високия свързващ афинитет към КСР на FF в сравнение с FP. Според афинитета си към глюкокортикоидния рецептор in vitro, ИКС могат да се подредят по относителна мощност (relative receptor affinity, RRA) спрямо dexamethasone - RRA =100 както следва: fluticasone furoate (RRA = 2989) > mometasone furoate (RRA = 2244) > fluticasone propionate (RRA = 1775) > beclomethasone propionate (RRA = 1345) > ciclosonide (RRA = 1212) > budesonide (RRA = 855) > dexamethasone (RRA = 100) (5).

Отговор на терапията с ИКС. Всички ИКС показват дозо-зависим отговор по отношение на ефикасността, като най-големите терапевтични ползи се постигат с ниска до умерена доза. При някои пациенти, високите дози може да подобрят контрола на симптомите, но да влошат профила на поносимост на медикамента. Въпреки това, в някои случаи на тежка астма, използването на високи дози може да позволи намаляване на пероралния prednisolone.

КС резистентност. 5-10% от пациентите с астма не отговарят на лечението с високи дози КС и една трета от тях са на перорални КС и се класифицират като “кортикостероид-зависими”. При тях редуцирането на поддържащата доза влошава контрола на астмата, докато повишаването й подобрява симптомите.

Дозата на пероралните КС, необходима за задоволителен контрол на астмата, се свързва със значителни странични ефекти, като остеопороза, кожни промени, диабет и затлъстяване, но не може напълно да възстанови хроничното ограничаване на въздушния поток.

- Митоген-активирани протеин киназни механизми. Някои цитокини, като IL-2, IL-4 и IL-13, които се намират в повишени нива при пациентите с резистентна на КС астма, е вероятно да предизвикват намаляване на афинитета на КС-КСР комплекса, като по този начин водят до резистентност на противовъзпалителните свойства на КС.

Смята се, че IL-2 и IL-4 индуцират стероидната резистентност чрез р38 MAP киназно активиране, с последващо фосфорилиране на КСР, което намалява КС свързващия афинитет, като се работи върху създаването на инхибитори на p38 MAP, за преодоляване на КС резистентност.

- КС рецептор медиирани механизми. Повишената експресия на бета изоформата на КСР, може да бъде свързана с КС резистентност, като КСР бета е конкурент на алфа изоформата.

Въпреки това, резистентните пациенти нямат свръхпродукция на КСР бета. Нещо повече, IL-2/IL-4, които доказано индуцират резистентност, не се свързват с ъпрегулация на КСР бета експресията в мононуклеарни клетки на астматици, поради което е малко вероятно, този рецептор да предизвиква резистентност.

- Оксидативен стрес и деацетилазна активност. При някои пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) е доказано, че резистентността се дължи на неспособността на КС да инхибират IL-8 и TNF-alpha. In vitro проучванията показват, че алвеоларните макрофаги на пушачите са много по-устойчиви на противовъзпалителните средства, в сравнение с тези на непушачите.

Това може да се обясни отчасти с инхибиращия ефект на тютюнопушенето/ оксидативния стрес на хистон деацетилазната функция, което възпрепятства КС да упражнят своето противовъзпалително действие.

Тъй като оксидативният стрес е увеличен също и при пациенти с тежка астма и по време на екзацербации, се предполага, че нарушената функция на хистон деацетилазата може да е един от механизмите, които предизвикват КС резистентност при тези пациенти.

FF е резистентен на оксидативния стрес, което го прави подходящ и за контрол на възпалението при респираторните заболявания като ХОББ и астма.

Нежелани ефекти на КС. Няколко фактора са важни при определяне на локалните и системни ефекти и терапевтичния индекс на ИКС: доставена доза, мощност, отлагане, рецепторен афинитет и локално задържане, разпределение, елиминиране и индивидуални различия на стероидния отговор.

- Локални странични ефекти. Основните местни странични ефекти от лечението с ИКС са кандидоза, дрезгав глас и дисфония (причинени от локалното действие на ИКС върху гласните връзки). Кашлица също може да бъде потенциален нежелан ефект, в повечето случаи без връзка с КС, а по-скоро зависима от инхалаторното устройство, следователно може да се предотврати чрез преминаване от дозов на прахов инхалатор.

Гаргарата и промивките са полезни за профилактика на оралната кандидоза, а при необходимост се прилагат и локални антимикотични средства.

- Системни странични ефекти. Свързват се с абсорбираната от лигавицата на белите дробове фракция ИКС (абсорбираните от стомашночревния тракт ИКС се метаболизират в черния дроб). Следователно, честотата и тежестта на системните странични ефекти зависят от депозираното в долните дихателни пътища количество, т.е. от вида на инхалаторното устройство.

Идеалният ИКС трябва да се задържи в дихателните пътища за достатъчен период от време, за да упражни противовъзпалителната си функция (2-3 часа), след което да се метаболизира в неактивна форма преди да навлезе в системното кръвообращение. Високият коефициент на свързване с плазмените протеини е също важен, тъй като намалява излагането на тъканите на действието на КС.

Основните системни странични ефекти са потискане на надбъбречната функция, намаляване на костната минерална плътност и забавяне на растежа при децата.

КС повлияват костния метаболизъм чрез увеличаване на костната резорбция и намаляване на костообразуването, което води до остеопороза. Смята се, че ИКС >800-1000 mcg/ден (budesonide еквивалент) може да имат системни ефекти, но въпреки това, ползите от лечението с ИКС са повече от риска за неконтролирана астма, и са с добър профил на безопасност, когато се прилагат в препоръчителна доза.

При децата КС трябва се прилагат с повишено внимание, поради по-високия риск за костно моделиране. Въпреки това, при стандартни за деца дози ИКС не са докладвани ефекти върху скоростта на образуване /разграждане на костта. Лечението с високи дози ИКС може да доведе до значителни промени в костната обмяна, но последиците от краткосрочно лечение все още не са ясни.

Продължителната терапия с ИКС при децата може потенциално да повлияе на соматичния растеж чрез намаляване на колагеновия метаболизъм. Попадналият в системната циркулация КС може остро да намали растежа на децата, но ефектът е временен и не се отразява на височината им като възрастни.

Данните от мета-анализ, сравняващ достигнатата с очакваната височина на деца с астма, лекувани с перорални КС или ИКС, показват слабо, но значимо изоставане на растежа при децата на системни КС, докато тези на ИКС са достигнали нормална височина.

Освен това, не е статистически доказана връзката между терапията с ИКС и забавянето на растежа при по-високи дози/по-голяма продължителност на лечението, а напротив - лошият контрол на астмата може също да забави растежа.

Умерените и високи дози екзогенен КС засягат хипоталамо-хипофизо-надбъбречната (ХХН) ос, тъй като се намалява необходимостта за ендогенното образуване. Въпреки това, рискът за недостатъчна продукция на ендогенен адреналин в резултат на лечението с ИКС е много нисък и пациентите, лекувани с ниски и умерени дози (<400 mcg/ден), не изискват рутинно мониториране на ХХН оста.

Обратно, когато са необходими високи дози ИКС или когато тежестта на заболяването изисква прилагане на системни КС, нивата на сутрешния плазмен кортизол трябва да се следят периодично.

Така, въпреки че ИКС влияят върху оста ХХН, е важно да се отбележи, че:

- Адекватното противовъзпалително лечение е от съществено значение за терапията на тежката астма

- ИКС са най-ефективните антиинфламаторни медикаменти

- Влиянието на ИКС върху върху ХХН оста е по-малко от това на еквивалентни дози пер-орален КС

Резултатите от наскоро проведено проучване (рандомизирано, плацебо-контролирано, кросовер), сравняващо ефикасността и профила на безопасност на еднократния срещу двукратен режим на приложение на FF показват, че FF се понася добре, като процентът на докладваните нежелани реакции е сходен с този при плацебо. Регистриран е само един случай на изостряне на БА, като не са наблюдавани прояви на дисфония или на орофарингеална кандидоза при нито един пациент (6).

Единствено инфекциите на горните дихателни пътища (ГДП) са били по-чести при терапия с FF в сравнение с плацебо, без да са били свързани с влошаване на контрола на астмата. Не са описани странични ефекти, които могат да бъдат отдадени на кортизоловата супресия.

Механизми на действие и ефикасност на инхалаторните бета2-агонисти*

Първите бета2-агонисти, използвани за лечение на астма имат кратка продължителност на действие (4-6 часа) и се отнасят към краткодействащите бета2- агонисти (КДБА). Следващата стъпка е разработването на дългодействащи бета2-агонисти (ДДБА) - salmeterol и formoterol, с продължителност на действие приблизително 12 часа. Най-нови са ултра-ДДБА (indacaterol, vilanterol, olodaterol и abediterol), които имат продължителност на действие 24 часа и се дозират веднъж дневно.

Поради краткия си полуживот, КДБА в момента се използват само като спасителни медикаменти. Обратно, ДДБА и ултра-ДДБА осигуряват продължителна бронходилатация и следователно се използват и за поддържащо лечение.

Терапията на острата астма обикновено включва повтарящо се приложение на КДБА, въпреки че високите дози formoterol осигуряват бърза и ефективна бронходилатация, подобно на висока доза КДБА, и намаляват необходимостта от повторно прилагане на спасителни лекарства.

Има три типа бета адренергични рецептори (АР): бета1, бета2 и бета3, като в белодробната тъкан са най-много бета2 АР (около 70% от белодробните АР са от бета2 подтип).

Бета2-агонистите действат чрез взаимодействие с бета2-АР. Те от своя страна са свързани със стимулаторния G протеин, който активира аденилил циклазата. Рецепторното свързване генерира вътреклетъчен цикличен аденозин монофосфат (цАМФ), който активира ефектори като протеин киназа А (РКА) или EPAC.

Активирането на тези пътища води до намаляване на вътреклетъчните нива на Са2+ и активиране на К+ канали, с последваща хиперполяризация на гладката мускулатура на дихателните клетъчни мембрани, което води до мускулна релаксация.

Основните характеристики на ДДБА включват начало и продължителност на действие, бета2 селективност (бета1/бета2 съотношение) и ефикасност (в каква степен активират рецептора), оценени чрез продукцията на цАМФ.

Фармакологично, наличните бета2-агонисти се различават най-ясно по своята ефикасност - степента, в която активират рецептора. Formoterol демонстрира по-висока ефикасност от salmeterol за стимулиране на синтеза на цАМФ и води до фосфорилиране и интернализация на рецептора в по-голяма степен от агонистите с ниска ефективност.

Vilanterol (ултра ДДБА) е с 24-часово действие и е създаден за инхалаторно приложение веднъж дневно в комбинация с ИКС при ХОББ и БА и за приложение веднъж дневно в комбинация с дългодействащи мускаринови антагонисти (ДДМА) при ХОББ (7). Клинично е установено, че еднократното прилагане на vilanterol (VI) води до продължителна бронходилатация за поне 24 часа при пациентите с БА, получаващи поддържаща терапия с ИКС.

При предклиничните фармакологични изследвания VI проявява субнаномоларен афинитет към бета2-АР, който е сравним с този на salmeterol и е по-висок в сравнение с olodaterol, formoterol и indacaterol. Vilanterol е с подобна на salmeterol селективност за бета 2-АР > бета1-АР и бета 3-АР, но е със значитено по-добър профил на селективност в сравнение с formoterol и indacaterol. Ефикасността на VI е сравнима с тази на indacaterol, но е значимо по-висока от тази на salmeterol.

В дихателните пътища на човека vilanterol е с по-бързо начало на действие и с по-продължителен ефект от salmeterol, осигурявайки значима бронходилатация 22 часа след приема.

По отношение на вторичните ефекти на бета-агонистите върху дихателните пътища, като поносимост към функционалния антагонистичен ефект, две проучвания при астматици, лекувани със salmeterol или ниска/умерена доза ИКС, показват постигане на контрол на симптомите и белодробната функция, но и повишена честота на терапевтичен неуспех, екзацербации на астмата и възпаление на дихателните пътища.

Въпреки че изследователите стигат до извода, че ДДБА водят до намаляване с 50% на ИКС при повечето пациенти, резултатите предполагат терапевтичен неуспех. Това показва, че ДДБА постигат положителен ефект върху симптомите и функцията на белите дробове, но оказват отрицателно въздействие върху възпалението и честотата на екзацербациите. Толерантността към бронходилатация/бронхопротекция възникват по-бързо и в по-висока степен при ДДБА в сравнение с КДБА.

По отношение на профила на безопасност на ДДБА, мета-анализ на Американската FDA показа, че комбинацията ДДБА/ИКС не се свързва с повишен риск за смърт, интубация или хоспитализация поради изостряния (остро настъпили симптоми). Нещо повече, след постигане на контрол на симптомите, преустановяването на приема на ДДБА води до последваща екзацербация на симптомите.

Взаимодействия между ДДБА и ИКС

- ИКС/ДДБА синергични ефекти. Комбинирано приложение на ИКС и ДДБА увеличава както in vitro, така и in vivo активността и броя на бета2-рецепторите. Няколко изследвания показват, че fluticasone и budesonide подобряват задържането на ДДБА в дихателните пътища, като този ефект е по-голям при по-катионните ДДБА като formoterol, в сравнение с по-липофилните като salmeterol.

- Стероид-спестяващи свойства на ДДБА. Освен като бронходилататори, ДДБА потенцират действието на ИКС чрез взаимодействие със стероидните сигнални пътища на трансдукция и по този начин повишават транскрипцията на противовъзпалителни медиатори. Наблюдавано е, че максималните КС-свързани отговори настъпват при 10-кратно по-ниски концентрации на ИКС, когато те се прилагат заедно с ДДБА.

Антиинфламаторните ефекти на ДДБА са доказани и in vitro - комбинацията на budesonide с formoterol или salmeterol инхибира освобождаването на възпалителни цитокини в бронхиалните епителни клетки с 85%, докато монотерапията с ДДБА няма достатъчно противовъзпалително действие и е неефективна за контрол на симптомите на астма, в сравнение само с ИКС.

ИКС и ДДБА имат също и антипролиферативни функции в гладкомускулните клетки на дихателните пътища in vitro, като скорошни проучвания показаха, че този ефект може да бъде различен в клетките на дихателните пътища на здрави хора и астматици.

Така например, formoterol намалява пролиферацията на гладкомускулни клетки както в астматични, така и в здрави клетки, но по различни сигнални трансдукционни пътища - при астма сигналът се предава чрез p27Kip (циклин-зависим киназен инхибитор), а в здравите клетки - чрез p21Waf1. Интересно е, че с добавянето на КС, антипролиферативните ефекти на formoterol се удвояват в астматичните клетки.

- ИКС/ДДБА ефект върху ремоделирането на дихателните пътища. Брадикининът е пептид с проинфламаторни ефекти, който участва при пациентите с астма в ИКС/ДДБА-чувствителното извънклетъчно ремоделиране на дихателните пътища.

Комбинирана терапия с budesonide и formoterol намаляване задебеляването на ретикуларната базална мембрана и на бронхиалната стена при пациентите с астма. Нещо повече, in vitro данните потвърждават ефекта на ДДБА върху отлагането на колаген (ключова характеристика на ремоделиране на дихателните пътища), което акцентира върху комплементарното действие на ИКС и ДДБА и значението му в комплексната терапия на астма.

- Ефект на ДДБА върху КС резистентност. Както вече беше отбелязано, основна роля за възникването й имат някои изоформи на p38 MAPK (p38 MAPK gamma) и оксидативния стрес.

Formoterol може да инхибира p38 MAPK gamma, което води до прекъсване на фосфорилирането на КСР. Formoterol, но не и salmeterol, инхибира PI3K-зависимото фосфорилиране, индуцирано от оксидативния стрес, което показва, че formoterol, самостоятелно и в комбинация с ИКС, може да има по-голямо клинично значение в сравнение със salmeterol в лечението на респираторните заболявания с висок оксидативен стрес, като астма при пушачи и ХОББ.

Всички бета2-агонисти могат потенциално да предизвикват вазодилатация и рефлекторна тахикардия (поради наличието на бета2-рецептори и в сърдечните клетки), както и до гликогенолиза и повишаване на кръвната глюкоза (бета2-рецептори в чернодробните клетки).

Друг страничен ефект на лечението с бета2-агонисти е хипокалиемията, поради стимулирането на Na+/ K+ помпа, свързана към бета-рецепторите в клетките на скелетната мускулатура.

Това води до повишено количество на вътреклетъчния калий и до намаляване на плазмените му нива. Хипокалиемията клинично се свързва с аритмии и дозозависим тремор (една от най-характерните нежелани реакции).

Тахифилаксията е друг нежелан ефект на екстензивната и продължителна употреба. При дългосрочно приложение настъпва десенсибилизация на бета2-агонистите, с последваща толерантност към техните бронхопротективни ефекти. (ЕП)

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 100 статии свързани с бронхиалната астма и нейното лечение

* Ephedrine (сходна структура с тази на невротрансмитера adrenaline) е неселективен бета-адренорецепторен агонист (повишава активността на норадреналина в адренергичните рецептори). Ephedrine е изолиран за първи път през 1880 г. от растението Ephedra sinica от японски органичен химик. Екстракт от това растение, наричано Мa Нuang, е използвано от традиционната китайска медицина за лечение на астма и сенна хрема още по време на династията Хан (206 пр.н.е. - 220 сл.н.е).

През 20-те години на миналия век фирма Merck започва да произвежда и да продава медикамента ephetonin (синтетичен еphedrine, структурно сходен на адреналина), който е прилаган подкожно в клиничната практика за лечение на остра астма.

През 60-те са синтезиран първият селективен бета-2 агонист salbutamol, няколко години след това - и terbutaline. През 90-те години фирма GSK въвежда в употреба първия дългодействащ бета-2 агонист - salmeterol, който е последван наскоро от formoterol. През 2013 година се появява ултра дългодействащият бета-2 агонист vilanterol.

** Relvar Ellipta на GSK е регистриран в България. Съдържа комбинацията FF/VI, която подобрява симптомите, намалява честотата на острите екзацербации и води до по-добър контрол на БА и ХОББ.

Препоръчва се за лечение на астма при възрастни и деца над 12 години, които имат нужда от комбинирана терапия поради лош контрол на заболяването на фона на лечение с ИКС и бързодействащи бета2-агонисти при нужда. Одобрени за астма са дозировки от 92/22 и 184/22 mcg, еднократно дневно.

FF/VI се препоръчва и за лечение на симптомите при възрастни с ХОББ с форсиран експираторен обем за една секунда (ФЕО1) <70% (постбронходилататорно) и анамнеза за екзацербации, въпреки редовната бронходилататорна терапия. Одобрен е в дозировка от 92/22 mcg, веднъж дневно.

FF/VI се доставя чрез нов прахов инхалатор (dry powder inhaler, DPI) - ELLIPTA DPI, който е с два отделни лентови блистера. Съпротивлението на въздушния поток при ELLIPTA DPI е изучено детайлно in vitro чрез симулатор на дишането - електронен бял дроб, като резултатите показват възпроизводими инхалаторни профили при голям диапазон на инхалаторни параметри. Това доказва, че ELLIPTA DPI доставя постоянна доза медикамент и е подходящ от лека БА до тежка ХОББ със значително увредена белодробна функция.

Използвани източници:

1. Ricciardolo F., Blasi F., Centanni S. et al. Therapeutic novelties of inhaled corticosteroids and bronchodilators in asthma. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. Volume 33, In Progress (August 2015) http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1094553915000516

2. van den Berge M., Luijk B., Bareille P. et al. Prolonged protection of the new inhaled corticosteroid fluticasone furoate against AMP hyperresponsiveness in patients with asthma. Allergy 2010, 65:1531-1535 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1398-9995.2010.02414.x/full

3. Biggadike K., Bledsoe R., Hassell A. et al. X-ray crystal structure of the novel enhanced-affinity glucocorticoid agonist fluticasone furoate in the glucocorticoid receptor-ligand binding domain. J Med Chem 2008, 51:3349-3352 http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm800279t

4. Salter M., Biggadike K., Matthews J. Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007, 293:L660-L667 http://ajplung.physiology.org/content/293/3/L660

5. Valotis A., Hogger P. Human receptor kinetics and lung tissue retention of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate. Respiratory Research. 2007;8:54-62 http://www.respiratory-research.com/content/8/1/54

6. Busse W., Bleecker E., Bateman E. et al. Fluticasone furoate demonstrates efficacy in patients with asthma symptomatic on medium doses of inhaled corticosteroid therapy: an 8-week, randomised, placebo-controlled trial. Thorax 2011, doi:10.1136/thoraxjnl-2011-200308 http://thorax.bmj.com/content/67/1/35.full?sid=7e28ab9a-f057-4ae2-9b4e-0b8e936d6372

7. Slack R., Barrett V., Morrison V. et al. In vitro pharmacological characterization of vilanterol, a novel long acting ћ2-adrenoceptor agonist with 24 hour duration of action. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jan;344(1):218-30 http://jpet.aspetjournals.org/content/344/1/218.full?sid=11f01de3-a9ab-49f2-bbd8-7c4f7e569fa5