Рак на маточната шийка: скрининг и превенция



01/07/2015

Цервикалният карцином е третото най-често злокачествено заболяване при жените и водеща причина за смърт поради онкологична патология в развитите страни. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) препоръчва рутинен гинекологичен преглед при всички жени на възраст >21 години, макар че към момента липсват данни, които да подкрепят подобно проследяване при нискорискови асимптомни пациентки (1).

През последните години честотата на заболяването в развитите страни намаля поради съществуващите програми за скрининг и въвеждането в клиничната практика на HPV ваксините. Въпреки това, цервикалният карцином е причина за 1.3% от смъртността, причинена от онкологични заболявания, и 6.5% от смъртността поради гинекологични онкологични заболявания.

Откриването на етиологичната роля на човешките папиломни вируси (HPV) за цервикален карцином доведе до въвеждането на скрининг за HPV (изследване за откриване на ДНК на високорискови HPV*) при жени на възраст 30-65 години. При наличието на симптоматика, патологични резултати от скрининга или наличие на лезия на лигавицата на маточната шийка, се извършва колпоскопия с биопсия.

Патофизиология

Инфекцията с HPV е необходимо условие за развитието на рак на маточната шийка (РМШ).

Висок процент от сексуално активните жени се заразяват с HPV (сексуално-трансимивен път), но в 90% от случаите настъпва спонтанна ерадикация на вирусната инфекция в рамките на няколко месеца (в отделни случаи до две години).

В около 5% от случаите, инфекцията с HPV води до развитието на цервикална интраепителна неоплазия (CIN**) степен 2 или 3, които са прекурсори на злокачествено заболяване в рамките на три години от инфектирането. Само 20% от CIN 3 лезиите прогресират до инвазивен карцином в рамките на пет години, и само 40% - до инвазивен цервикален РМШ в рамките на 30 години.

Тъй като само малък процент от HPV инфекциите прогресират до цервикален карцином се предполага, че в процеса на карциногенезата участват и други фактори за развитието на CIN 3 лезии:

- тип и продължителност на вирусната инфекция, като заразяването с онкогенен HPV тип (най-често 16 и 18) и персистиращата инфекция са предиктори за висок риск за прогресия на заболяването; нискорисковите HPV типове не водят до цервикален карцином

- условия от страна на пациентката: лош нутритивен статус; HIV инфекция; състояния на имуносупресия; тютюнопушене; дефицит на витамини; ранна възраст на първи полов контакт; множество сексуални партньори; прием на перорални контрацептиви >5 години

- околни фактори: ограничени медицински грижи; невъзможност за рутинен цитологичен скрининг (Pар тест)

Генетични фактори

Генетичното предразположение към цервикален карцином, предизвикан от HPV инфекция, е доказано при изследване на близнаци и родственици от първи ред. Жени, които имат засегнати от заболяването биологични родственици от първи ред, имат два пъти по-висок риск за развитие на РМШ, в сравнение с тези с небиологични родственици от първи ред.

Генетичното предразположение е отговорно за по-малко от 1% от случаите на цервикален карцином. Генетичните промени в няколко класа гени са свързани със заболяването. Тумор некротизиращият фактор (TNF) взема участие в началната клетъчна апоптоза, а гените TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 и TNF G-308A са свързани с висока честота на цервикален карцином.

С по-висок риск са свързани още: Tp53 (участващ в апоптозата); човешкият левкоцитен антиген (HLA); хемокин рецептор-2 (CCR2) генът на хромозома 3р21 и Fas генът на хромозома 10q24.1. От друга страна, CASP8 генът (известен още като FLICE или MCH5) е свързан с намален риск за цервикален карцином.

Човешки папиломен вирус (HPV)

HPV са хетерогенна група вируси, които съдържат затворена, кръгла двойно-спирална ДНК. Вирусният геном кодира шест протеина (E1-E6), които действат като регулаторни протеини, и други два (L1-L2), които изграждат вирусния капсид. Към момента са установени 115 различни генотипа на HPV.

Над 90% от цервикалните карциноми се предизвикват от осем типа HPV (16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 и 58), като три от тях (16, 18 и 45) са причина за 94% от цервикалните аденокарциноми.

HPV вирусите, които инфектират шийката на матката, са две основни рискови категории:

- нискорискови (напр. HPV 6 и 11) са свързани с развитието на кондиломи и в редки случаи с нискостепенни сквамозни епителни лезии (SILs), но никога не се откриват при инвазивен карцином

- високорискови (напр. HPV 16 и 18) превалират при различни етапи от развитието на цервикалния карцином

След интегрирането в човешкия геном, ДНК на високорисковите HPV поставя гените Е6 и Е7 в положение на усилена репликация. Е7 се свързва и инактивира Rb протеина, докато Е6 се свързва с р53 и предизвиква неговото разрушаване. Функционалната загуба на TP53 и RB гените води до резистентност на апоптоза, което е свързано със засилен клетъчен растеж, след увреждането на ДНК на нормалните клетки. Като краен резултат, описаните промени са свързани с прогресия към малигненост.

Ролята на HIV инфекцията при РМШ

Ролята на HIV инфекцията в патогенезата на РМШ не е напълно ясно. Прието е, че наличието на HIV инфекция води до потискане на имунното разпознаване на HPV, което е свързано с по-значимо увреждане при имунокомпроментирани жени. Честотата на HPV е право пропорционална на тежестта на имунна супресия, измерена чрез броя на CD4+ T-клетките. Цервикалният карцином е поне пет пъти по-чест при инфектирани в HIV жени - честота, която се е запазила дори след въвеждането в клиничната практика на високоефективната антиретровирусна терапия.

Етиология

С редки изключения, цервикалният карцином възниква на основата на генитална инфекция с HPV, която е доказан канцерогенен фактор.

Епидемиология

РМШ е третото най-често злокачествено заболяване при жените в световен мащаб. Тази честота обаче варира значително между развитите и развиващите се страни. Например, цервикалният карцином е второто по честота злокачествено заболяване в развиващите се страни, докато в развитите страни то заема десето място.

За последните десет години, в развитите страни честотата на цервикалния карцином е намаляла с 2.1% годишно (във възрастовата група 50 години). Тази тенденция се дължи основно на масовото въвеждане на Pap теста (цитонамазка по Papanicolaou).

Всяка година в света се диагностицират над 500 000 нови случаи на заболяването, като честотата варира от 4.5 на 100 000 (в Западна Азия) до 34.5 на 100 000 (в Източна Африка). В индустриално развитите страни, където се прилага рутинен скрининг, честотата на цервикалния карцином е 4-10 на 100 000.

Честотата на CIN 2/3 в развитите страни е около 150 на 100 000 с пикова честота от 800 на 100 000 във възрастовата група 25-29 години. Честотата на анормална цитология за всички възрастови групи е още по-голяма - 7800 на 100 000.

Проучване на американския Център за контрол и превенция на заболяванията (CDC) установи, че честотата на напредналия РМШ е най-висока във възрастовата група 50-79 години, макар че заболяването може да се диагностицира при всяка жена в репродуктивна възраст. През последните години бе установено повишаване на честотата на цервикалния аденокарцином при жени <40 години. Тези случаи се диагностицират по-трудно с Pap тест и преживяемостта е по-ниска, поради установяване на заболяването в късни стадии.

Трябва да се има предвид, че типовете HPV, които предизвикват аденокарцином, са различни от типовете, предизвикващи сквамозен карцином. HPV 16, който е най-силен карциноген, се открива по-често при млади, отколкото при възрастни жени.

Скрининг

Най-честата находка при жени с цервикален карцином е патологичен резултат от Pap теста. Физикалните симптоми включват: патологично вагинално кървене; вагинален дискомфорт; миризлив секрет; дизурия.

Текущите препоръки за скрининг (от 2012) са базирани на обобщените стандарти на пет дружества: American Cancer Society (ACS), American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), American Society for Clinical Pathology (ASCP), US Preventive Services Task Force (USPSTF) и American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), както следва (2):

1. Начална възраст за започване на скрининг е 21-години. Преди това не трябва да се извършва скрининг, независимо от възрастта, наличието на полов живот и други рискови фактори. Доскоро се считаше, че профилактичните прегледи и изследвания трябва да се извършват всяка година, но към настоящия момент преобладаващото становище е, че периодичността трябва да е съобразена с възрастта и клиничното състояние на жената.

2. Жени на възраст 21-29 години трябва да правят цитологично изследване на всеки три години. Наличието на два или повече последователни негативни резултата, не налага увеличаване на интервала на проследяване. В тази възрастова група не се налага провеждането на тест за HPV (самостоятелно или в допълнение към цитологичното изследване).

3. Във възрастовата група 30-65 години се провежда скрининг с цитология и тест за HPV на всеки пет години или само цитология на всеки три години. Наличието на негативни резултати не трябва да води до увеличение на интервалите за проследяване.

4. Жени с HPV-позитивен, но цитологично негативен тест трябва да се проследяват по един от следните начини:

- повтаряне на двата теста след 12 месеца

- непосредствено генотип-специфично изследване за HPV16 или HPV16/18

Пациентките с два положителни теста след 12 месеца, трябва да се насочат за колпоскопия. Жените, които са с два негативни теста, трябва да продължат рутинния скрининг. Случаите с позитивен тест за HPV16 или HPV16/18 трябва да се насочват за колпоскопия, а тези които са с отрицателни генотип-специфични HPV16 или HPV16/18 тестове трябва да се изследват отново след 12 месеца. Пациентките, които са HPV позитивни, но с негативна цитология, не трябва да се насочват директно за колпоскопия.

5. Жените, които са HPV негативни с атипични сквамозни клетки с неопределено значение (ASC-US) трябва да продължат скрининговата програма според препоръките за съответната възраст

6. Скрининг само с тестване за HPV: В повечето клинични случаи, жените на възраст 30-65 години не трябва да се проследяват само с HPV тест като алтернатива на двойното проследяване (HPV тест и клетъчна цитология) на всеки пет години или като алтернатива на клетъчната цитология на всеки три години

7. Жени на възраст над 65 години с негативен предходен скрининг и без анамнестични данни за цервикалната интраепителна неоплазия (CIN)2+ през последните 20 години не трябва да се подлагат на скрининг за цервикален карцином. Адекватен негативен предходен скрининг се дефинира като три последователни негативни цитологични резултата или два последователни негативни комбинирани тестове в предходните 10 години преди преустановяване на скрининга (последният тест трябва да е през последните пет години). След преустановяването на скрининга, той не трябва да се подновява, дори жената да има нов сексуален партньор.

8. Жени от всяка възраст, които са с извършена хистеректомия и отстраняване на маточната шийка, но без данни за CIN2+, не трябва да се подлагат на скрининг за вагинален карцином. След преустановяването на скрининга, той не трябва да се подновява, дори жената да има нов сексуален партньор.

9. Имунизацията с HPV ваксини не променя препоръчителните стандарти за скрининг.

Наличните данни сочат, че приложението на HPV ваксини е свързано с превенция на инфекцията с включените във ваксината HPV типове. От регулаторните органи в Европа и САЩ са одобрени две HPV ваксини:

- Cervarix* (на GSK) - двувалентна ваксина за приложение при момичета и жени на възраст 9-25 години за превенция на цервикален карцином, предизвикан от HPV 16/18 (3).

- Silgard/Gardasil** (на MSD/Merck) - четиривалетна ваксина за приложение при момичета и жени на възраст 9-26 години за превенция на цервикален карцином, генитални кондиломи и рак на ануса, предизвикани от HPV 6/11/16/18. Ваксината е одобрена и за приложение при момчета и мъже на възраст 9-26 години (4).

Консултативният комитет за имунизационни практики (Advisory Committee on Immu-nization Practices, ACIP) препоръчва следното приложение на HPV ваксините:

- рутинно ваксиниране на момичета на възраст 11-12 години с дву- или четиривалетна ваксина

- рутинно ваксиниране на момчета и мъже на възраст 11-21 години

- ваксиниране с четиривалетна HPV ваксина на момчета и мъже на възраст 9-26 години за превенция на генитални кондиломи (тази препоръка не е задължителна)

Терапия според стадия на заболяването

Терапията на цервикалния карцином варира според стадия на заболяването:

- стадий 0 (carcinoma in situ): лекува се чрез локална аблация или ексцизия (криохирургия, лазерна аблация, бримкова ексцизия); за предпочитане е хирургичното отстраняване

- стадий IA1: избор на терапия е оперативното лечение, което се състои в тотална хистеректомия, радикална хистеректомия или конизацио

- стадии IA2, IB или IIA: комбинирана външна лъчетерапия с брахитерапия и радикална хистеректомия с билатерална лимфаденектомия при стадии IB или IIA. Радикалната вагинална трахелектомия с тазова лимфна дисекция е подходяща с цел запазване фертилитета при пациентките със стадий IA2 или при стадий IB1 и размер на лезиите <2 cm.

- стадий IIB, III или IVA: базирана на cisplatin химиотерапия с лъчетерапия

- стадий IVB и рецидив на карцином: индивидуализирана терапия в рамките на палиативни грижи. Лъчетерапия самостоятелно се прилага за контрол на кървенето и болковия синдром; системната химиотерапия се използва при дисеминирано заболяване.

Прогноза

Прогнозата на пациентки с РМШ зависи от стадия на заболяването. Най-общо, петгодишната преживяемост е както следва:

- стадий I - >90%

- стадий II - 60-80%

- стадий III - около 50%

- стадий IV - <30%. (ИТ)

* Hybrid Capture II HPV (HCII на Digene Corporation) e хибридизационен метод с амплифициране на сигнала, който е предназначен за откриване на 18 генотипа на HPV, като за изследването се използват две проби - за високорискови (hrHPV) HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 (общо 13 генотипа) и за нискорискови HPV 6, 11, 42, 43 и 44.

Cobas HPV test на Roche Diagnostics (www.hpv16and18.com/hcp/cervical-cancer-screening/hpv-primary-screening.html) е предназначен за откриване на ДНК на HPV 16 и 18, както и на още 12 hrHPV - 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 58, 66 и 68. Резултатите от проспективното проучване ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics), проведено в САЩ, показват, че скринингът с Сobas HPV тест при жени на възраст=/>25 години има много по-голяма предиктивна стойност отколкото самостоятелното провеждане на цитология кои случаи няма да развият =/>CIN3 през следващите три години.

Предиктивна стойност на генотипизирането с Cobas HPV теста:

- Една от четири жени (25%) на възраст =/>25 години с HPV 16+ ще бъде диагностицирана с =/>CIN3 през следващите три години на проследяване

- Почти една от девет жени (11%) на възраст =/>25 години с HPV 18+ ще бъде диагностицирана с =/>CIN3 през следващите три години на проследяване, което е два пъти по-висока честота в сравнение с установяването на инфекция с останалите 12 hrHPV генотипа заедно (5.4%)

** CIN - Cervical Intraepithelial Neoplasia

За допълнителна информация:

Медицинска база Данни (http://spisaniemd.bg) може да намерите повече от 40 статии, посветени на диагнозата, лечението и превенцията на HPV инфекциите

Използвани източници:

1. Boardman C. Cervical cancer http://emedicine.medscape.com/article/253513-overview

2. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol 2012; 137: 516-542 http://ajcp.ascpjournals.org

3. Cervarix www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000721/human_med_000694.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

4. Gardasil www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000703/human_med_000805.jsp&mid=WC0b01ac058001d124