Нови указания за терапия на медикаментозно-индуцирано чернодробно увреждане



01/07/2015

Нови, базирани на доказателства, указания за диагнозата и лечението на медикаментозно-индуцираното увреждане на черния дроб (drug-induced liver injury - DILI), бяха разработени от Американския колеж по гастроентерология* и публикувани в American Journal of Gastroenterology (1, 2).

В указанията се акцентира върху DILI, обусловено от приема на билкови и хранителни добавки (herbal and dietary supplements - HDS) и на DILI, възникващо при хора с подлежащи чернодробни заболявания.

„През последните години се обръща все по-голямо внимание на обусловената от билкови и хранителни добавки хепатотоксичност, тъй като в САЩ тя е втората причина за DILI,“ пишат авторите.

Те подчертават, че DILI е диагноза на изключване и изисква внимателно снемане на анамнеза и провеждане на изследвания, за да е сигурно, че няма други причини за хепатоцелуларното и/или холестатичното увреждане.

„Подробно снетата анамнеза за приема на медикаменти и за първоначалната изява на нарушенията в чернодробните проби е от изключително важно значение,“ според д-р Chalasani, завеждащ Клиниката по гастроентерология и хепатология към Медицинския университет в Индиана, САЩ.

DILI често се определя като вътрешно (интринзик) - обусловено от медикаменти, причиняващи предсказуемо чернодробно увреждане при хората или при животински модели, например paracetamol, и идиосинкратично - засягащо само податливите пациенти, с по-непостоянна зависимост от дозата и с по-голяма вариабилност в изявата.

Въпреки ниската му честота в общата популация, гастроентеролозите трябва винаги да взимат предвид възможността за DILI при пациенти с необяснимо остро и хронично чернодробно увреждане, а също и когато предписват определени медикаменти с потенциални хепатотоксични ефекти (azathioprine, anti-TNF биологични средства, сулфонамиди).

Диагнозата хронично DILI се поставя при липса на обратно развитие на стойностите на чернодробните ензими или на билирубина към изходните им нива преди възникването на DILI, или при наличието на прояви и симптоми на персистиращо чернодробно заболяване (асцит, енцефалопатия, портална хипертония, коагулопатия) 6 месеца след изявата на DILI.

Някои фактори като възраст, хронична алкохолна консумация, бременност, малнутриция и захарен диабет увеличават риска за развитието на DILI.

Обикновено DILI се появява в рамките на първите 6 месеца след назначаването на терапия с нов медикамент, но има и изключения - при някои лекарства хепатотоксичният ефект настъпва по-късно (nitrofurantoin, minocycline, статини, атипични антипсихотични средства).

Антибиотиците (amoxicillin/clavulanate, флуорохинолони, макролиди, антимикотични средства - ketoconazole) и aнтиепилептичните средства са сред най-честите причини (>60 %) за DILI.

Основните моменти от препоръките

- DILI e диагноза на изключване; необходимо е да се изключат други причини за чернодробно увреждане чрез задълбочени анамнеза и изследвания

- Въпреки че DILI се среща рядко при общата популация, лекарите трябва да имат предвид тази диагноза при хората с остро или хронично чернодробно увреждане с неясна етиология

- Клиницистите трябва внимателно да разпитват пациентите за прием на медикаменти и на HDS

- Началото и ходът на абнормностите на чернодробната функция са особено важни, както и връзката във времето между появата на патологичните отклонения и приема на медикаменти и на HDS

- Препоръките включват таблица с продаваните без рецепта (over-the-counter - ОТС) продукти и HDS, които най-често причиняват чернодробно увреждане, както и обичайните характеристики на това увреждане

- Медикаменти, които са асоциирани с DILI, са azathioprine, anti-TNF и сулфонамиди

- От антибиотиците, amo-xicillin/clavulanate е най-често свързан с DILI

- Интринзик DILI е DILI, причинено от медикаменти като paracetamol, които обуславят предсказуемо чернодробно увреждане при хората или при животински модели

- Идиосинкратично DILI се отнася за DILI, което засяга само уязвимите хора; съотношението доза-отговор не е така постоянно и изявата е по-вариабилна, отколкото при интринзик DILI

- Диагностичният алгоритъм при съмнение за DILI включва установяване на абнормни чернодробни проби, пълни анамнеза и физикален преглед и пълна анамнеза за употребата на медикаменти и на HDS

- R-стойността трябва да се изчислява c формула: серумна аланинаминотрансфераза (ALAT)/горна граница на нормата, разделена на серумната алкална фосфатаза (АР)/горна граница на нормата (ULN) - ALT/ULN:АР/ULN. На базата на получената стойност, лекарите трябва да отграничат различните форми на чернодробно увреждане: хепатоцелуларно (R>5), смесено (2<R<5) или холестатично (R<2)

- Ако се подозира автоимунен хепатит и ако лекарят възнамерява да провежда имуносупресивна терапия, чернодробната биопсия може да е от полза при потвърждаването на евентуално DILI

- Други показания за чернодробна биопсия включват: прогресиращо влошаване на чернодробната функция въпреки прекратяване на приема на медикамента, за който се смята, че е отговорен за DILI; продължителното задържане на високи нива на ALAT зa >/=180 дни, което говори за хронично чернодробно заболяване

- За оценка на причинно-следствената връзка при DILI широко се използва RUCAM** - скала за изчисляване на степента на риск. Трябва да се има предвид, обаче, че обикновено върху опаковките на HDS липсва предупреждение за хепатотоксичност

- Фактът, че много HDS са природни продукти не гарантира тяхната безопасност

- Някои HDS могат да съдържат следи от тежки метали или от медикаменти, които се продават само с рецепта

- Сред HDS, водеща роля в етиологията на хепатотоксичността играят екстрактът от зелен чай, който се прилага като средство за отслабване, както и анаболните стероиди, които често се използват за изграждане на мускулна маса

- Някои таблетки с екстракт от зелен чай съдържат нива на катехин, надвишаващи 700 mg, и могат да се приемат няколко пъти дневно, за разлика от съдържанието на 50-150-mg катехини в чаша зелен чай

- Повторна експозиция на медикамента, за който се смята, че причинил появата на DILI, трябва да се избягва при пациенти със значиетлно повишаавне на чернодробните аминотрансферази (>5 x ULN или поява на иктер), освен ако приложението на този медикамент не е животоспасяващо и няма друга подходяща алтернатива.

Данните от проведено наблюдение показват риск за смъртност, причинена от DILI, едно към десет при наличие на следните три критерия:

1. Увеличение на чернодробни трансаминази >3 пъти горната граница на нормата (ULN)

2. Увеличение на общия серумен билирубин > 2 x ULN, данни за холестаза (повишени нива на серумна алкална фосфатаза)

3. Липса на друга причина, която да обясни комбинираното влошаване на чернодробните проби, като например хепатит А, В, С инфекция или предшестващо чернодробно заболяване (ЗВ)

* American College of Gastroenterology - ACG

** RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) се използва за установяване на следствено-причинна връзка между приема на определен медикамент и настъпването на чернодробно увреждане (www.livertox.nih.gov/rucam.html).Този комплексен алгоритъм е стандартно средство за оценка на причинно-следствените връзки при хепатотоксичността.

Според получения резултат, всеки случай със съмнение за обусловена от приема на дадено лекарствено средство хепатоксичност се класифицира в една от следните групи: определено или много вероятно (резултат >8), вероятно (резултат 6-8), възможно (резултат 3-5), малко вероятно (резултат 1-2) и изключено (резултат </= 0).

Използвани източници:

1. Chalasani N., Hayashi P., Bonkovsky H. et al. on behalf of the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology ACG. Clinical guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol 2014; 109:950-966; doi:10.1038/ajg.2014.131 http://gi.org/wp-content/uploads/2014/06/ACG_Guideline_Idiosyncratic_Drug-Induced_Liver_Injury_July_2014.pdf

2. Janis C. New clinical guidelines to help manage drug-induced liver injury. August 2014, Medscape CME www.medscape.org/viewarticle/829290