Esmya ще се прилага и за интермитентно лечение на умерени и тежки симптоми на миома на матката при жени в репродуктивна възраст



01/07/2015

Esmya®* (ulipristal acetate) 5 mg на Gedeon Richter бе одобрен от Европейската комисия за интермитентно лечение в дългосрочната терапия на миома на матката (миоми) (1).

Миомите на матката са най-честите доброкачествени солидни тумори на женската полова система, които засягат 20-40% от жените в репродуктивна възраст. Заболяването се характеризира с ексцесивно маточно кървене, анемия, тазова болка, често уриниране или инконтиненция, констипация и инфертилитет.

Макар че етиологичните причини не са напълно изяснени, известно е че развитието на тези тумори е зависимо от половите хормони, както и че са налице някои рискови фактори (ранно менархе, нулипаритет и фамилно обременяване).

Изборът на лечение зависи от възрастта на жената и от това дали тя желае да запази фертилитета си, и да избегне хирургическа намеса като хистеректомия. Най-често симптоматичните миоми се отстраняват по оперативен път (чрез миомектомия или хистеректомия) или радиологично (чрез емболизация на a. uterine или фокусиран ултразвук).

Симптоматичните миоми на матката са най-честата причина за хистеректомия. Годишно в Европа се извършват около 300 000 операции по повод миоми на матката, от които 230 000 са хистеректомии. По данни на НЗОК в България през 2013 г. са направени 4237 хистеректомии поради миома, което е 63% от всички нерадикални отстранявания на матката**.

Наличната медикаментозна терапия е ограничена до краткосрочно предоперативно приложение на ulipristal acetate (UPA) или агонисти на гонадотропин-освобождаващият хормон (GnRH).

Агонистите на GnRH са одобрени за предоперативно лечение на маточните миоми, но тяхното приложение е ограничено поради нежеланите им странични ефекти, в резултат на супресията на естрогени (топли вълни, депресия, промени в настроението, загуба на либидо, вагинит и загуба на костна минерална плътност).

Оперативното лечение може да не е подходящо решение за пациентки, които по лични или медицински причини биха предпочели симптоматиката да отзвучи с настъпването на менопауза. Тогава има необходимост от дългосрочно медикаментозно лечение на маточните миоми.

Първоначално Esmya бе одобрен за предоперативно лечение на умерени и тежки симптоми при жени в репродуктивна възраст с миоми. Настоящето разширение на индикациите позволява приложението на интермитентни терапевтични курсове като възможност за дългосрочна медикаментозна терапия и избягване на хирургична интервенция.

Положителното становище на регулаторния орган е базирано на резултатите на две дългосрочни фаза 3 клинични проучвания: удължението на PEARL III и PEARL IV, които имат за цел да оценят профила на ефикасност и безопасност на ulipristal acetate като продължителна терапия на миомите:

- PEARL III и неговото продължение е дългосрочно фаза 3 клинично проучване, което изследва профила на ефикасност и безопасност на тримесечно приложение на ulipristal acetate 10 mg, последвано от рандомизиран, двойно-сляп, плацебо-контролиран период от 10-дневно лечение с progestin, norethisterone acetate при 209 пациентки с тежко маточно кървене в резултат на миоми (2).

В края на проучването, болните са имали възможност да продължат терапията с ulipristal acetate 10 mg като продължение на изследването. То се е състояло от три допълнителни курса на приложение на медикамента, всеки от който е последван от 10-дневно двойно-сляпо приложение на norethisterone acetate или на плацебо, и период без прием на медикаменти до следващият курс (общо четири интермитентни тримесечни курсове на терапия).

Цел на продължението е било да се изследва ефикасността и безопасността на повтарящи се курсове на терапия с ulipristal acetate 10 mg върху честотата и тежестта на маточно кървене, размерът на миомите, степента на болка и качеството на живот.

- PEARL IV оценява ефикасността и безопасността на ulipristal acetate 5 и 10 mg при четири интермитентни тримесечни курсове на лечение (3). Проучването е двойно-сляпо и рандомизирано, като обхваща 451 пациентки с миоми и обилно маточно кървене. Резултатите показват, че и двете дозировки на медикамента са довели до ефективен контрол на кървенето и болковия синдром, намалили са обема на миомите и са подобрили качеството на живот.

И двете проучвания потвърждават ефикасността и безопасността на интермитентното приложение на ulipristal acetate като дългосрочна лекарствена терапия.

Ефикасността на медикамента се изразява в намаление на кървенето, обема на миомния възел и облекчаване на болковата симптоматика, което е довело до подобрение в качеството на живот при жени със симптоматични миоми на матката. Медикаментът дава възможност за ефективна медикаментозна терапия при пациентки, които биха желали да избегнат оперативна интервенция.

Esmya (ulipristal acetate) e първи представител на пероралните селективни модулатори на прогестероновите рецептори (SPRM), който действа в ендометриалната и миометралната тъкан, и инхибира овулацията. Той се прилага перорално и се характеризира с тъканна специфичност и частичен антагонистичен ефект спрямо прогестерон.

Медикаментът има директен ефект върху миомните възли като намалява техния размер чрез инхибиране на клетъчната пролиферация и индуциране на апоптоза. Той се свързва и с глюкокортикоидния рецептор, но няма клинично значим афинитет към естрогенните, андрогенните и минералкортикоидните рецептори.

Резултатите от предходни проучвания показаха, че терапията с ulipristal acetate 5 mg ефективно намалява маточното кървене, коригира анемията и редуцира обема на миомния възел (4, 5, 6).

Съвременна медикаментозна терапия на миомите на матката

В приетата в България от специалисти в областта на акушерството и гинекологията консенсусна декларация през март 2015 година относно медицинското поведение при небременни жени с маточни лейомиоми и фибролейомиоми са представени препоръчителните хирургични и фармакотерапевтични подходи, в това число и терапията с UPA, при пациентки с миомна болест**.

По долу са разгледани съществуващите терапевтични възможности.

GnRH аналозите бяха най-често предписваната медикаментозна терапия при миоми на матката. Те водят до регресия на фиброидите възли, но могат да се прилагат само краткосрочно като временна мярка при перименопаузални жени или предоперативно за намаляване на обема, възстановяване нивата на хемоглобина и намаляване на интраоперативната кръвозагуба.

Тази група лекарствени средства могат да доведат до повторно нарастване на миомите, след спирането на терапията. Също така, те са относително скъпи и могат да затруднят последваща миомектомия, поради заличаване на анатомичните граници.

Селективните модулатори на естрогенните рецептори (SERM) като raloxifene индуцират регресия на фиброидите при пост- , но не и при пре-менопаузални жени. Опитът с тези медикаменти е ограничен, а и те са свързани със значителни странични ефекти.

Прогестагените като norethisterone 5 mg три пъти дневно е прилаган за индуциране на аменорея и подобряване на анемията, но не водят до значително намаление на обема на миомните възли.

Има данни, че интраутеринните системи с levonorgestrel могат да намалят значително менструалното кървене при жени с фиброиди, но все още няма големи рандомизирани проучвания с тях при тази група болни.

Скорошни биохимични проучвания показаха, че прогестерон и неговите рецептори усилват пролиферативната активност във фиброидите, което навежда на мисълта, че антипрогестеронови средства и модулатори на прогестероновите рецептори могат да са подходяща терапия при маточни фиброиди.

Първият антагонист на прогестероновите рецептори - mifepristone, се появи на фармацевтичния пазар преди 25 години и вече има голям брой стероидни и нестероидни прогестеронови антагонисти или такива със смесена агонист/антагонист активност.

Ulipristal acetate принадлежи към групата съединения, известни като селективни модулатори на прогестероновите рецептори (SERM). Те блокират обратимо прогестероновия рецептор в таргетните тъкани (матка, шийка на матка, яйчници, хипоталамус). Повечето гинеколози са запознати с медикамента, тъй като той се използва и за спешна контрацепция.

Наскоро приключиха няколко клинични проучвания, които показаха, че UPA e ефикасен като краткосрочна предоперативна терапия за значително намаление на маточното кървене, обема на фиброидите и подобрение на качеството на живот, без да има неблагоприятните странични ефекти на други медикаменти, като GnRH агонистите, например.

Ulipristal acetate намалява експресията на ангиогенните растежни фактори като съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) и тяхната експресия в култури от фиброидни клетки. Това е свързано с потискане на неоваскуларизацията и клетъчната пролиферация.

Медикаментът увеличава експресията на матриксната металопротеиназа като намалява експресията на тъканния инхибитор на металопротеиназите и колагена в култури от фиброидни клетки. Това ограничава депонирането на колаген в екстрацелуларните пространства на фиброидите и нарушава тъканния интегритет.

SPRM могат да модулират съотношението на изоформите на прогестероновия рецептор (PR-A и PR-B) в култури от клетки на лейомиома. Те намаляват клетъчната жизненост, потискат експресията на растежни и ангиогенни фактори, и индуцират апоптоза.

Повечето нежелани странични ефекти на тази група медикаменти са леки, отзвучават спонтанно и не водят до преустановяване на терапията. Най-често се развиват: топли вълни; главоболие; функционални овариални кисти; световъртеж; гадене; акне; изпотяване; мускулни болки; отпадналост.

При приложението на SPRM за период >3 месеца може да се развие обратимо задебеляване на лигавицата на ендометриума (10-15% от случаите)**. То се дължи на кистична жлезна дилатация, а не на ендометриална хиперплазия.

До наличието на резултати от дългосрочни клинични проучвания в това отношение, е уместно на пациентките на терапия с ulipristal acetate да се препоръчва подходящо проследяване.

При персистирането на задебеляване на ендометриума след преустановяване на терапията и възстановяване на менструацията, трябва да се търси подлежащо патологично състояние.

Маточните миоми са често заболяване на репродуктивната система при жените, което налага въвеждането на клиничната практика на лесна и ефективна медикаментозна терапия на симптомите на заболяването. Ulipristal acetate представлява съвременна възможност за терапевтично повлияване на симптомите на миома на матката, особенно когато на преден план стои запазването на репродуктивната способност на жената, с минимални странични ефекти и добър профил на безопасност.

* Esmya (ulipristal acetate) на Gedeon Richter е регистриран в България (www.bda.bg) Esmya, КХП: EU1/12/750/001_EU1/12/750/002/23.01.2014

** Василев Н. и съавт. Маточни лейомиоми и фибролейомиоми: медицинско поведение при небременни жени. Консенсусна декларация, приета на XVIII-та Национална гинекологична конференция, март 2015 г.

За допълнителна информация:

Esmya - фармакологични свойства и клинична ефективност. MD, септември 2013, бр. 5 www.spisaniemd.bg

Esmya - ефективно повлияване на симптомите при миома на матката. MD, юли 2013, бр. 4

Esmya - ново лечение на фибромиоми на матката преди хирургична намеса. МD, юни 2012, бр. 4

Използвани източници:

1. European Commission approves Esmya 5 mg for intermittent treatment in the long term management of Uterine Fibroids (myomas). April 2015 www.gedeonrichter.pt/media/pressReleasesDocs/17_doc_pressrelease2015_04_27.pdf

2. Donnez J., Vazquez F., Tomaszewski J. et al. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril 2014; 101 (6): 1565-1573 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028214001460

3. Donnez, J., Hudecek, R., Donnez, O. et al. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril 2015; 103 (2): 519-527 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028214022985

4. Donnez J., Tatarchuk T., Bouchard P. et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012; 366 (5): 409-420 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103182

5. Donnez J., Tomaszewski J., Vazquez F. et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012; 366 (5): 421-432 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103180

6. Stewart E. Uterine fibroids and evidence-based medicine - not an oxymoron. N Engl J Med 2012; 366 (5): 471-473 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1114043