Еrlotinib при напреднал аденокарцином на панкреаса



01/07/2015

Erlotinib (Tarceva на Roche) дава нови надежди за болните с авансирал аденокарцином на панкреаса и е единствената таргетна терапия, която е регистрирана за приложение при това заболяване, в комбинация с химиотерапевтика gemcitabine. Но все още липсват сигурни данни, че ефектите върху цялостната преживяемост са клинично значими.

С цел оценка на ефективността и на профила на токсичност на erlotinib, приложен самостоятелно или в комбинация с други медикаменти за лечение на авансиралия панкреасен карцином, като първа, като втора линия на терапия или като палиативно лечение, Baldo и сътр. правят системен преглед на резултатите от публикуваните до момента проучвания (1).

Панкреасният карцином често се диагностицира в напреднал стадий, тъй като симптомите са неясни и неспецифични. В по-голямата част от случаите хирургичното лечение не е възможно поради късното поставяне на диагнозата (локално авансирал нерезектабилен или метастазирал карцином). Често химиотерапията се приема като палиативна мярка, а преживяемостта на подобни пациенти е много ограничена.

Редица нови проучвания изследват erlotinib в комбинация с цитотоксични или биологични средства или търсят начин да подобрят селекцията на подходящите за лечение пациенти. Вероятно в близко бъдеще ще разполагаме с нови резултати.

Аденокарциномът на панкреаса (известен още като панкреасен дуктален карцином) е четвъртата по честота причина за летален изход от онкологично заболяване в САЩ и петата е Европа. Броят на новодиагностицираните случаи всяка година е 43 000 в САЩ и 58 000 в Европа.

Данните за Япония и Китай показват честота на панкреасния карцином от съответно 8.5 и 3.6 на 100 000 души и смъртност респективно 7.7 и 3.5 на 100 000 (информация от 2012). В Южна Африка честотата е 4.7, а смъртността - 4.6 на 100 000, числа, които показват, че леталитетът е приблизително равен на честотата на заболяването. То засяга еднакво и двата пола, с пик през шестото и седмото десетилетие от живота.

При по-малко от 20% oт пациентите с панкреасен карцином е възможно да се осъществи куративна хирургична резекция (панкреатодуоденоектомия, процедура на Wipple). Етиологията на малигнома остава неизвестна, въпреки че има напредък в разбирането на патогенезата му и в лечението на заболяването, когато то е в ранна фаза.

За тютюнопушенето се съобщава, че е асоциирано с повишен риск за аденокарцином на панкреаса, но допълнителни фактори могат да бъдат консумацията на алкохол, на кафе, приемът на ацетилсалицилова киселина (ASA), както и хроничният панкреатит, фамилната анамнеза (герминативна мутация в гена BRCA2 се свързва с най-висока наследственост), диетата с висок прием на животински мазнини (червено месо) и на холестерол, предшестваща холецистектомия.

Диагнозата на заболяването често се забавя поради неспецифичната клинична изява със симптоми, които могат да включват болка, загуба на тегло, диспепсия, гадене, повръщане, депресия, дълбока венозна тромбоза и в напредналите стадии - стеаторея поради малабсорбция.

За съжаление, липсват специфични симптоми, позволяващи ранното диагностициране на панкреасния карцином. Най-често туморът се открива при ехография на коремните органи, проведена поради друг повод, като най-често е локализиран в областта на главата на панкреаса. Само при малък брой пациенти първоначалната изява може да бъде с иктер, холестаза и холангит, което повишава вероятността за навременно му установяване.

Тъй като при повечето болни малигномът е напреднал, с метастази и неоперабилен към момента на поставяне на диагнозата, средната преживяемост е три до шест месеца. Дори и след куративна резекция, често се развиват далечни метастази. Поради тази причина, усилията са насочени към терапията на авансиралия, нерезектабилен карцином на панкреаса. Палиативното лечение трябва да включва ефикасни мерки за аналгезия, билиарно стентиране (перкутанно или ендоскопски) при случаите с холестаза, стомашен и/или билиарен байпас, адекватен хранителен внос.

Според указанията на американската National Comprehensive Cancer Network (NCCN) от 2014 година, лечението с химиотерапия или лъчетерапия, или и двете е приложимо при панкреасен карцином, който е стадиран като „локално авансирал“ (нерезектабилен), при заболяване с метастази или при рецидив след резекция.

Използват се различни комбинирани терапии в зависимост от приложимостта на хирургичните техники и функционалния статус на пациента според ECOG*. Има данни, че палиативната химиотерапия подобрява преживяемостта, макар и умерено, както и качеството на живота.

Gemcitabine - цитотоксично средство, е в основата на терапията на авансиралия карцином на панкреаса от 1997 година. Изследвани са няколко други химиотерапевтични и биологични или таргетни средства, приложени в различни комбинации, с или без gemcitabine, при болни с панкреасен аденокарцином. За съжаление, получените резултати не са превъзхождали тези при монотерапия с гемцитабин.

В две наскоро проведени проучвания е сравнено самостоятелното приложение на gemcitabine като контрола за лечението с gemcitabine и nabpaclitaxel и за комбиниран терапевтичен режим без gemcitabine, наречен FOLFIRINOX, който включва фолиева киселина (FOL), fluorouracil (F), irinotecan (IRIN) и oxaliplatin (OX). Резултатите показват сигнификантно подобрение на цялостната преживяемост в експерименталното рамо на двете проучвания.

Положени са много усилия за идентифициране на молекулни маркери - например броя на копията на гена за епидермален растежен фактор (EGF) и мутации на Kirsten саркома вирусен онкоген при плъхове, които са в състояние да предскажат постигането на терапевтичен отговор и предимството по отношение на преживяемостта чрез приложението на медикаменти, насочени срещу биологични мишени, които са свръхекспресирани при специфични карциноми.

Тип 1 рецепторът за човешкия епидермален растежен фактор (human epidermal growth factor receptor type 1 - HER1/EGFR) e свръхекспресиран при много тумори на панкреаса, като е асоцииран с лоша прогноза и с прогресия на заболяването.

Към настоящия момент, таргетните терапии, насочени срещу медиираното от EGF сигнализиране, са крайъгълният камък при лечението на панкреасния карцином и включват два подхода: моноклонални антитела, насочени срещу екстрацелуларния домейн (например cetuximab и bevacizumab) и малки молекулни тирозинкиназни инхибитори, които интерферират със сигнализирането (например erlotinib).

Erlotinib (Tarceva) е HER1/EGFR тирозинкиназен инхибитор за перорален прием, който е одобрен от европейската EMA и американската FDA за приложение при локално авансирал или метастазирал недребноклетъчен белодробен карцином с активиращи мутации на EGFR, а също и при метастазирал карцином на панкреаса, при който се комбинира със стандартна химиотерапия - gemcitabine.

Наскоро ерлотиниб беше предложен като първа линия на терапия на авансиралия панкреасен карцином в комбинация с gemcitabine.

Erlotinib се приема перорално, веднъж на ден, в доза от 100 или 150 mg. Действието му се базира на изразено потискане на интрацелуларното фосфорилиране на EGFR, който се експресира на повърхността и на нормалните, и на раковите клетки.

Мутациите на EGFR могат да доведат до абнормна активация на сигналните пътища за анти-апоптоза и пролиферация. Erlotinib блокира медиираното от EGFR сигнализиране, като взаимодейства със свързващото място за аденозинтрифосфат (АТР) в мутиралия киназен домейн на EGFR.

В резултат на това, се прекратява пролиферацията на клетките и се индуцира клетъчна смърт чрез вътрешния път на апоптозата. Лечението с еrlotinib би било клинично значимо, ако по-нататъшните изследвания покажат забавяне на прогресията на карцинома, удължаване на преживяемостта и подобряване на качеството на живота.

Демонстрирано е, че инхибиторите на EGFR са клинично ефективни при различни злокачествени заболявания. Комбинациите на gemcitabinе с capecitabine или erlotinib се приемат като нови потенциални терапии на авансиралия панкреасен карцином.

Резултатите от първото фаза 3 клинично проучване показват, че комбинацията от gemcitabine и erlotinib води до сигнификантно повишаване на общата преживяемост в сравнение със самостоятелното приложение на gemcitabine (коефициент на вероятност - HR 0.82; р=0.038, 6.24 спрямо съответно 5.91 месеца) (2).

Свободната от прогресия на болестта преживяемост също е значимо по-дълга в рамото на gemcitabine и erlotinib (HR 0.77; p=0.004), като дозата на erlotinib от 100 mg дневно е свързана с по-добър профил на безопасност, отколкото дозата от 150 mg дневно.

Лъчетерапията, в комбинация с химиотерапия, не предлага предимства при лечението на аденокарцинома на панкреаса.

Наскоро бяха публикувани два мета-анализа. Авторите на първия, който включва 19 проучвания, стигат до извода, че комбинацията gemcitabine/erlotinib превъзхожда самостоятелното приложение на gemcitabine, както и комбинацията gemcitabine/cetuximab, по отношение на цялостната преживяемост.

Във втория мета-анализ, включващ 16 изпитвания, е демонстрирано превъзходството на FOLFIRINOX пред други терапевтични режими по отношение на цялостната преживяемост, преживяемостта без прогресия на заболяването и честотата на постигане на обективен терапевтичен отговор.

Самостоятелното приложение на еrlotinib е било добре толерирано, като най-често докладваните, ограничаващи дозата, странични ефекти са били диария, подобен на акне кожен обрив, главоболие, гадене, повръщане, уморяемост и мукозит.

Отбелязва се, че пациентите, при които е настъпил обрив >/=2 степен по време на лечението с erlotinib, са имали най-голямо предимство от терапията по отношение на преживяемостта.

Въпреки тези позитивни резултати, в голям процент от случаите настъпва бърза прогресия на заболяването дори по време на терапията с gemcitabine и erlotinib. Поради това, са необходими по-нататъшни изследвания върху възможностите за приложение на алтернативни терапевтични средства.

В различни проучвания са прилагани everolimus, аскорбинова киселина, paclitaxel заедно с лъчетерапия или само лъчетерапия в комбинация с erlotinib/gemcitabine, като са получени хетерогенни и често само предварителни резултати.

Наскоро проведено фаза 3 изпитване се фокусира върху комбинацията от bevacizumab и gemcitabine/erlotinib. Резултатите показват подобряване на преживяемостта без прогресия на заболяването, но без да се постигне значимо предимство по отношение на цялостната преживяемост.

В системния преглед** на Baldo и сътр. са включени рандомизирани контролирани проучвания, независимо от фазата, които сравняват терапевтични стратегии/режими, включващи erlotinib, като част от комбинирано лечение или приложен самостоятелно, и терапевтични режими, които не съдържат erlotinib.

Участниците са пациенти на възраст >18 години, при които чрез хистологично или чрез цитологично изследване е поставена диагнозата аденокарцином на панкреаса, който е стадиран като локално авансирал, нерезектабилен или метастатичен (според NCCN 2014).

Еrlotinib се прилага самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, биологични средства, най-добрите поддържащи грижи, лъчетерапия. Сравнението се прави със същия режим, но без erlotinib.

Първичните показатели за ефективност включват цялостната преживяемост и преживяемостта без прогресия на заболяването, а вторичните - възникването на сигнификантни странични ефекти; времето на настъпване на влошаване на качеството на живота.

Най-често срещаните нежелани ефекти са дерматологични (кожни обриви, ксеродермия, сърбеж, паронихия, алопеция, acne vulgaris, дерматит, еритематозен обрив, палмарно-плантарна еритродизестезия, булозен дерматит) и гастроинтестинални (диария, анорексия, гадене, понижен апетит, повръщане, мукозит). (ЗВ)

* Eastern Cooperative Oncology Group скорът се използва за оценка на прогресията на болестта, на влиянието й върху всекидневните активности на пациента и при определянето на терапията и на прогнозата. Той има следните степени: 0 - Напълно активен, без никакви ограничения; 1- Ограничение на тежката физическа активност, но способност за извършване на лека физическа активност; 2- Подвижен и способен да се самообсулжва, но неспособен да извършва каквато и да било физическа активност; 3 - Ограничена възможност за самообслужване, прекарва на легло или стол >50% от времето, в което е буден; 4 - Пълна инвалидност, неспособност за самообслужване, прекарва цялото време на легло или стол; 5 - Мъртъв

** Aвторите са използвали следните бази данни: Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Group Controlled Trials Register; Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL); MEDLINE (от 1946 година насам); EMBASE (от 1980 година насам) CINAHL.

Информация е събирана и от допълнителни източници: от библиографията на включените в анализа проучвания, за да се намерят и други публикувани изпитвания; бази данни за клинични изследвания, включващи провеждащи се в момента проучвания (ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov), портала на Международната платформа за регистрация на клиничните проучвания на Световната здравна организация - International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (http://apps.who.int/trialsearch), International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN) Registry (www.isrctn.com).

Като единица за анализ е използван индивидуалният пациент, рандомизиран да получава съдържащ или несъдържащ ерлотиниб терапевтичен режим. За измерване на терапевтичния ефект е използван hazard ratio (HR) като мярка за оценка на цялостната преживяемост и преживяемостта без прогресия на заболяването. HR1 - в полза на терапевтични режими, които не включват erlotinib. Мярката за определяне на токсичността е risk ratio (RR). RR>1 сочи, че съдържащите erlotinib режими са по-токсични от тези в контролното рамо, а RR<1 - обратното.

За допълнителна информация:

Erlotinib удължава преживяемостта при рак на панкреаса в сравнение със самостоятелното приложение на gemcitabine http://spisaniemd.bg/md/2014/07/erlotinib-udalzhava-prezhivyaemostta-pri-rak-na-pankreasa-v-sravnenie-sas-samostoyatelnoto-prilozhenie-na-gemcitabine

Карцином на панкреаса http://spisaniemd.bg/md/2012/12/kartsinom-na-pankreasa

Използвани източници:

1. Baldo P., Giacomin E., Cecco S. et al. Erlotinib for advanced pancreatic cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015; 1:1-11 http://community.cochrane.org/editorial-and-publishing-policy-resource/cochrane-database-systematic-reviews-cdsr

2. Moore M., Goldstein D., Hamm J. et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. JCO, 2007; 25 (15): 1960-1966 http://jco.ascopubs.org/content/25/15/1960