Диагноза и терапия на GEP-NETs



01/07/2015

Невроендокринните гастро-ентеро-панкреасни тумори (GEP-NETs) са хетерогенна група неоплазми, които произхождат от ембрионалните невроендокринни клетки. Най-често лезиите са локализирани в стомашната мукоза, тънките и дебелите черва, ректума и панкреаса.

През последните години честотата на тази група заболявания се повиши и е около 5.25/100 000. GEP-NETs могат да се проявят във всяка възрастова група, като пикът е през петото десетилетие от живота (1).

Диагноза

При съмнение за GEP-NETs е задължителна хистологичната диагноза, която се установява с хирургична, ендоскопска биопсия или чернодробна биопсия под ултразвуков контрол.

Тази група тумори са хетерогенни, но имат общ фенотип с имунореактивност към „пан-невро-ендокринните” маркери, включващи хромогранин А (chromogranin A - CgA) и синаптофизин. Неврон-специфичната енолаза (NSE) и CD56 често са позитивни, но не са специфични за заболяването.

За доказването на диагнозата е необходимо детайлно микроскопско, макроскопско и имунохистохимично описание, които спомагат за точната класификация и стадиране.

Възможно е извършването на специфично оцветяване за хормони (серотонин, гастрин, инсулин и глюкагон), но трябва да се има предвид, че GEP-NETs могат да произвеждат хормони, но да не ги секретират (нефункциониращи NETs), или да секретират малки количества, които не могат да бъдат установени с наличните в момента изследвания, или да секретират биологично неактивни пептиди, които не водят до появата на клинични признаци, или не могат да бъдат идентифицирани на настоящия етап поради липсата на достатъчно чувствителни методи.

Имунохистохимията за Ki-67 (MIB-1) е задължителна за определяне на степента на тумора, според класификацията на СЗО. GEP-NETs могат да са част от фамилни синдроми, като MEN-1 (multiple endocrine neoplasia тип 1 или синдром на Wermer), VHL (синдром на von Hippel-Lindau), комплекс на Carney (CNC), синдром на McCune-Albright (MAS), туберосклероза и неврофиброматоза тип 1 и тип 2 (NF 1, 2).

Класификация и стадиране

European Neuroendocrine Tumor Society (ENTS) е предложило TNM класификация за различни видове GEP-NETs. Класификацията на СЗО (от 2010) разделя на три цялата група тумори като невроендокринни неоплазми - NET G1, NET G2 и ниско диференцирани невроендокринни карциноми (NEC3).

Предоперативното стадиране трябва да включва сцинтиграфия на рецепторите за соматостатин (макар че не всички тумори експресират значителен брой тип 2 рецептори за соматостатин), позитронна емисионна томография (PET) с висока резолюция, контрастно-усилена компютърна томография (СТ) или контрастно-усилено магнитно-резонансно изобразяване (MRI), в зависимост от локализацията на тумора.

Образната диагностика трябва да бъде подкрепена от биохимичен анализ на показатели като плазмен CgA (pCgA), който е общ маркер за NETs. При пациенти с нискодиференцирани G3 тумори, pCgA често е нормален, поради което може да се приложи NSE. При болни с тънкочревни NETs (карциноиди), важен показател е уринната 5-хидрокси-индол-оцетна киселина, която трябва да се използва в комбинация с pCgA.

За панкреасни NETs (PETs, pNETS) трябва да се изследват специфични хормони, характерни за клиничната симптоматика, като гастрин (при синдром на Zollinger-Ellison), инсулин (при хипогликемични синдроми), VIP (при синдром на Verner-Morrison).

Нефункциониращите PETs могат да секретират повишени нива на pCgA, както и панкреасен полипептид (РР). Ректалните NETs обикновено се наричат „нефункциониращи”, макар че често отделят хормони като PP и соматостатин.

Най-голямата група на GEP-NETs са добре диференцираните тумори на тънките черва (карциноиди), които се проявяват с карциноиден синдром при 30% от пациентите (зачервяване, диария, ендокардна фиброза).

Синдромът се предизвиква от серотонин и пептидни хормони, освободени от чернодробни метастази, а не от първичния тумор, тъй като хормоните, освободени в порталните съдове, се метаболизират при преминаване в черния дроб.

Петгодишната преживяемост на пациенти с карциноидни тумори е около 60% (за всички стадии), като в някои специализирани центрове при метастатично заболяване тя достига 75%.

За болни с PETs, петгодишната преживяемост е 60-100% - при локализирано заболяване, 40% - при регионално и 25% - при метастатично заболяване. В тясно специализирани центрове, петгодишната преживяемост при метастатично заболяване може да достигне до 60%.

Терапия

1. Локално и локорегионално заболяване. Всички пациенти с тънкочревни NETs трябва да се считат потенциални кандидати за оперативно лечение, като бъдат оценени от мултидисциплинарен екип.

Резекцията на първичния тумор и метастазите в локорегионалните лимфни възли подобрява крайния изход и води до 100% пет и десетгодишна преживяемост при стадий 1 и 2.

Хирургичната интервенция включва резекция на тънките черва или дясна хемиколектомия в зависимост от локализацията на заболяването. Също така трябва да се извърши дисекция на мезентериалните и ретроперитонеалните лимфни възли със запазване на кръвотока на червата. Тя е необходима за превенция на мезентериална фиброза и тънкочревна обструкция.

При болни с PETs, индикациите за операция зависят от симптоматиката, размера и локализацията на тумора, степента на разпространение на заболяването. Задължителни е извършването на лимфна дисекция, поради високия процент малигненост. Прието е, G3 панкерасни NEC да не се оперират, тъй като към момента на диагнозата те обикновено вече са дали метастази.

2. Напреднало и метастатично заболяване. Циторедуктивно оперативно лечение може да се приложи при наличието на метастатично заболяване или, ако е възможно, >70% от тумора да бъдат резицирани.

Това води до намаление на ендокринните и локалните симптоми, и може да подобри системната терапия. Все още няма рандомизирни клинични проучвания, които да сравняват ефикасността на локорегионалната терапия и палиативната чернодробна хирургия.

Изборът на аблативна или локорегионална процедура, като радиофреквентна аблация (RFA), лазер-индуцирана термотерапия или селективна чернодробна транскатетърна артериална емболизация (ТАЕ), хемоемболизация (TACE) и селективна вътрешна радиотерапия (SIRT) зависи от локалния статус, броя на лезиите и локализацията в черния дроб. Тези видове локорегионална терапия обикновено се прилагат в комбинация със системно медикаментозно лечение.

RFA при тумори с големина <5 cm води до симптоматичен отговор в 70-80% от случаите и контрол на симптомите до една година. Селективната чернодробна TAE или TACE с оклузия на хепаталната артерия може да се приложи в лечението на чернодробни метастази от всички видове невроендокринни G1/G2 тумори. Частичен или пълен отговор по отношение на симптоматиката, туморните маркери и образните находки се постига съответно при 70-100%, 50-90% и 30-50% от пациентите.

Процедурата е противопоказана при наличието на пълна тромбоза на порталната вена и увредена чернодробна функция. Операцията по Whipple също е противопоказана за TACE/TAE поради повишен риск за заболеваемост.

Медикаментозна терапия

Приложението на аналози на соматостатина е стандартна терапия при функционални NETs с различен размер. Interferon alfa може да се обмисли за контрол на симптоматиката при някои пациенти и обикновено се използва като втора линия терапия, поради по-голямата му токсичност. Той е от полза при болни, при които не може да се постигне ефект от прием на соматостатинови аналози.

Соматостатиновите аналози са свързани със стабилизиране на заболяването в 50-60% от случаите. Резултатите от проспективното, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (PROMID) с octreotide LAR (long acting release, дългодействащо освобождаване) 30 mg на всеки четири седмици при малки интестинални NETs потвърждават неговата ефикасност.

Средното време за прогресия на заболяването е било 14.3 месеца в сравнение с шест месеца при контролната плацебо група. Въз основа на данните на това изследване, приложението на аналози на соматостатина (и особено octreotide LAR) се препоръчва при функциониращи и нефункциониращи тънкочревни тумори (карциноиди).

Соматостатиновите аналози се препоръчват като първа линия терапия при функционални и не-функционални прогресиращи NETs G1/G2. Те не трябва да се прилагат при метастатични NEC G3, независимо от мястото на произхода им, както и като адювантна терапия при NETs G1/G2, независимо от мястото на произхода им и наличието на потенциални микроскопични метастази.

Друга специфична терапия за GEP-NETs е инхибиторът на m-TOR everolimus, самостоятелно или в комбинация с аналог на соматостатина. В рандомизираното фаза 3 проучване RADIANT-2 при пациенти с NETs (карциноиди), everolimus постига значителен провотуморен ефект в сравнение с плацебо.

RADIANT-3 включва 410 болни с панкреасни NETs, разделени в две групи: everolimus/octreotide и плацебо/octreotide. Тъй като като резултатите са показали сигнификантно удължаване на периода без прогресия на заболяването (11 срещу 4.6 месеца), everolimus бе одобрен за приложение при РETS.

Тирозин киназният инхибитор (TKI) sunitinib има значителна антитуморна ефикасност при панкреасни NETs. Той блокира активацията на рецепторите за съдовия ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor receptor - VEGFR) и за произлизащия от тромбоцитите растежен фактор (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR), което води до потискане на ангиогенезата и индуциране на апоптоза в перицитите и ендотелните клетки, с което инхибира клетъчната пролиферация и туморния растеж (2).

В рандомизирано клинично проучване sunitinib 37.5 mg еднократно дневно е сравнен с плацебо при 170 пациенти панкреасни NETs, чието заболяване е прогресирало въпреки терапията със соматостатинов аналог. Изпитването е прекратено предсрочно поради двойно удължаване на периода без прогресия на заболяването при приложение на sunitinib в сравнение с плацебо (11 срещу 5.5 месеца, р<0.001). Освен това, в групата със sunitinib е имало сигнификантно по-малко смъртни случаи, в сравнение с контролите на плацебо (9 срещу 21, р=0.024) (3).

В резултат на това, sunitinib също бе регистриран (в ЕС през декември 2010 година) за лечение на неоперабилни или метастазирали, добре диференцирани прогресиращи панкреасни невроендокринни тумори при възрастни.

Системна химиотерапия

Системната химиотерапия се използва при NETs и метастатични NET G2 и NEC G3 с различен произход. Към момента, резултатите при класически карциноидни тумори (G1) не са особено успешни - отговорът към терапията е <15%.

Този метод на лечение се прилага при неоперабилни пациенти с чернодробни метастази от G1/G2 РETs, като най-често се използват комбинация от streptozotocin и 5-fluorouracil/doxorubicin.

При наличието на чернодробни метастази от G3 NEC, независимо от първичната локализация на тумора, се препоръчва ранна терапия с cisplatin/etoposide. Към момента няма установена втора линия терапия за нискодиференциран ендокринен карцином, като има данни за ефективност на temozolomide, самостоятелно или в комбинация с capecitabine/bevacizumab. По подобен начин са прилагани 5-FU или capecitabine, в комбинация с oxaliplatin или irinotecan.

Проследяване

Проследяването на пациенти с GEP-NETs трябва да включва биохимични параметри и конвенционална образна диагностика. При случаи с R0/R1резецирани NETs G1/G2 се препоръчва CT или MRI на всеки 3-6 месеца, а при NEC G3 - на всеки 2-3 месеца.

При случаи с тумори с доказана експресия на соматостатинов рецептор 2а (sst2) в туморните клетки (позитивни за соматостатинови рецептори - SSR+) проследяването трябва да се извършва чрез OctreoScan (с използване на радиоизотоп с висок афинитет към най-често срещаните соматостатинови рецептори - sst2 и sst5).

При бърза прогресия на тумора може да се наложи повторна биопсия на чернодробните метастази за оценка на пролиферативната активност. Ако рCgA не е повишен, като алтернативен маркер може да се използва NSE.

Изводи за клиничната практика:

- диагнозата на NETs трябва да се потвърди хистопатологично (pCgA, синаптофизин, Ki-67)

- в клиничната практика трябва да се използват приетите класификации и стадиране на заболяването

- част от рутинното изследване (CT и MRI) е образна диагностика на рецепторите за соматостатин

- препоръчително е извършването на резекция при локорегионално заболяване при пациенти с тънкочревни NETs (карциноиди)

- аналозите на соматостатина се препоръчват като първа линия терапия при всички функционални NETs и тънкочревни NETs G1/G2

- sunitinib и everolimus са ефикасни и одобрени за лечение на панкреасни NETs и се препоръчват като първа линия терапия при напреднали малигнени рNETs

- everolimus може да бъде предпочитан първи избор при панкреасни малигнени инсулиноми поради неговото влияние върху кръвната глюкоза

За допълнителна информация:

Невроендокринни тумори: настоящи и бъдещи терапии. Доктор D, април 2011, бр. 1 www.spisaniemd.bg

Sutent - одобрен за лечение на панкреасни невроендокринни тумори. MD, февруари 2011, бр. 1

Използвани източници:

1. Oberg K. Knigge U., Kwekkeboom D. et al. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2012; 23 (Supplement 7): vii124-vii130, doi:10.1093/annonc/mds295 http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_7/vii124.full.pdf+html

2. Vinik A., Raymond E. Pancreatic neuroendocrine tumors: approach to treatment with focus on sunitinib.Therap Adv Gastroenterol. 2013; 6(5): 396-411 http://tag.sagepub.com/content/6/5.toc

3. Raymond E., Dahan L., Raoul J. et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: 501-513 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1003825