Болест на Paget



01/07/2015

Предлагаме ви кратък преглед на актуализираните препоръки на Endocrine Society за диагностика и лечение на болестта на Paget (1).

Болестта на Paget (деформиращ остеоартрит, osteitis deformans, остеодистрофия) е хронично доброкачествено заболяване, което обикновено засяга няколко кости.

Патофизиологичните промени еволюират от фокални остеолитични лезии в резултат на повишена костна резорбция от много големи остеокласти до повишена остеобластна активност, водеща до образуването на костна тъкан, която е с хаотична ламеларна организация, в сравнение с нормалната кост.

При 5-40% (най-често 10-20%) от пациентите с болест на Пейджет (БП) е налице фамилна история, като унаследяването е по автозомно доминантен път. Проучвания установиха и ролята на парамиксовирусните инфекции в патогенезата на заболяването.

БП засяга малко по-често мъжете. Тя рядко са проявява преди 40 години, като честотата й се повишава с напредването на възрастта.

Симптоми и усложнения

По-голямата част от пациентите са асимптомни и често заболяването се открива с ретгенография или компютърна томография (СТ) на костите по друг повод. Към диагнозата могат да насочат и повишените нива на алкална фосфатаза. По-голямата част от симптомите са от нарушения в скелетните кости, като най-често се засягат таза, гръбначните прешлени, черепа, бедрената кост и тибията.

Ключово за диагнозата е наличието на деформации на скелета, което се изразява в увеличен размер и/или анормална форма на костта. Заболяването най-често се диагностицира при засягане на черепа, челюстите, клавикулата, бедрената кост или тибията. Възможно е появата на повишена топлина над ангажираната кост (обикновено над тибията) в резултат на хиперваскуларитет.

Костната болка е в одещ симптом при БП, макар че в повечето случаи тя се развива късно и е налице само при малка част от пациентите. Описва се като дълбока, лека до умерена по интензивност, и обикновено се влошава през нощта. Произходът й може да е в резултат на остеолитични процеси и развитието на остеоартрит на близко разположените стави, поради деформация на костите.

Фрактури при минимални травми се развиват в резултат на отслабването на костта поради ремоделиране и отразяват лошото качество на колагенния матрикс. Те обикновено са трансверзални или частично трансверзални. Появата на внезапна локална болка на бедрената кост или тибията налагат спешна рентгенография за изключване на екстензивна трансверзална фрактура.

Редки усложнения (<1%) на БП са развитието на остеосарком или на други видове саркоми. Обикновено те се проявяват при ангажирането на няколко кости. Още по-рядко могат да се развият доброкачествени гигантоклетъчни тумори на костта.

Най-честото неврологично усложнение на БП е загубата на слух, поради ангажиране на черепните кости. Първоначално се е смятало, че това се дължи на компресия на осми краниален нерв, но по-нови данни сочат увреждане на кохлеарния апарат.

Ангажирането на черепните кости може да засегне и други краниални нерви. Рядко, базиларна инвагинация предизвиква хидроцефалия. Параплегия, квадриплегия и други симптоми на спинална стеноза са редки, макар че заболяването често уврежда гръбначните прешлени. Парализата обикновено е обратима и по-често е резултат на съдова, отколкото на директна нервна компресия.

Сърдечният дебит може да е увеличен при наличието на активни скелетни лезии, но сърдечната недостатъчност е рядка. Резултатите от проучване показаха, че при тази група болни по-чести са аортната стеноза, атеросклерозата и интракардиалните калцификации.

Хиперкалциемията е рядка и се среща при генерализирано скелетно заболяване. Нефролитиазата също е рядко усложнение на БП. Хипер-урикемията се свързва със заболяването като тази връзка, макар и не напълно ясна, е причина за по-високата честота на съпътстващи фиброзиращи заболявания (например болест на Peyronie).

Диагноза

1. Образна диагноза. При пациенти, суспектни за БП, се препоръчва рентгенография на засегнатата част от скелета. След поставянето на диагнозата е необходимо извършването на радиоизотопно изследване (сцинтиграфия) на скелета за уточняване на степента на заболяването и евентуалните асимптомни места.

2. Биохимични изследвания се препоръчват след образната диагностика за първоначална биохимична оценка и изключване на чернодробно или жлъчно заболяване чрез измерване на серумната тотална алкална фосфатаза (ALP).

Необходимо е използването на специфични маркери на костно образуване (най-подходящ е серумният амино-терминален пропептид на тип 1 колагена - PINP; измерването на костната ALP и на остеокалцина могат да се използват като алтернативни тестове, но нямат предимства пред PINP) или за костно разграждане/резорбция (серумен бета-изомеризиран кръстосаносвързан карбокси-терминален пропептид на тип 1 колагена - ћ-СТх или уринен N-терминален пропептид на тип 1 колагена - NTx) за оценка на костната метаболитна активност, както и чернодробни тестове за оценка на отговора на лечението.

Терапия

При повечето пациенти с активна БП или с риск за фрактури се препоръчва терапия с бисфосфонати.

Съществува консенсус, че фармакологична терапия трябва да се прилага при случаите с активно заболяване, които имат симптоми или висок риск за усложнения. Освен това, медикаментозно лечение се препоръчваше и при болни, на които предстои хирургична интервенция на засегнатите участъци.

Натрупаният опит показа, че приложението на базирана на zoledronic acid/zoledronate терапия е свързано с добър дългосрочен ефект. Използването на мощни перорални бисфосфонати или по-малко мощни интравенозни (като pamidonate) осигурява биохимична ремисия за период от 1-3 години, което обаче налага проследяване на пациентите (обикновено на интервали от шест месеца).

Макар че специфичната терапия на БП е с бисфосфонати, настъпването на някои усложнения (дислокация на става, костна деформация, фрактури) може да наложи оперативно лечение. Индикациите за тези операции са сходни с тези при болни със същите усложнения, които не се дължат на БП.

Изборът на медикаментозна терапия се базира на съотношението цена/ефективност, както и на баланса между потенциалните ползи спрямо евентуалния риск за усложнения. В този смисъл се препоръчва zoledronic acid, което води до подобряване на качеството на живот. В днешно време е възможно постигането на продължителна (над шест години ремисия) с еднократна интравенозна инфузия на золедронова киселина 5 mg за 15 минути, което намалява цената и редуцира периодите за наблюдение. При тази терапия рядко се налага повторно лечение в рамките на следващите пет години.

Alendronate е изследван в рандомизирани клинични проучвания, в сравнение с плацебо или с etidronate*. Пероралното приложение на медикамента в доза 40 mg дневно за шест месеца е довело до нормализиране на алкалната фосфатаза при 60-70% от пациентите, намаление на литичните лезии и възстановяване на нормалната костна ламеларна структура (спиране на прогресията на заболяването). При посочения терапевтичен режим с алендронат може да се наложи повторно лечение в рамките на следващите две до шест години.

Ibandronate осигурява ефективен краткосрочен контрол на БП, но не се препоръчва активно за тази индикация, за разлика от zoledronic acid, която е мощна и с дълготрайно действие за постигане на ремисия.

Клинични проучвания, които сравняват risedronate със zoledronic acid, показват, че след период от шест месеца, терапевтичен отговор е постигнат при 96% от пациентите с еднократно интравенозно приложение на zoledronic acid 5 mg, в сравнение със 74% при лекуваните за период от два месеца с risedronate 30 mg дневно (p<0.001).

Zoledronic acid осигурява по-бързо начало на действие, по-значимо подобрение на качеството на живот и намаление на болковата симптоматика. След период на проследяване от две години е установено, че терапевтичният отговор е запазен при 98% (zoledronic acid) и при 57% (risedronate). На шестата година съответните стойности са били 87 и 38%. При терапия с risedronate може да се наложи повторно лечение в рамките на една до пет години.

Поради това, терапия на избор при БП е интравенозната инфузия на золедронова киселина в еднократна доза от 5 mg и при липса на противопоказания.

Трябва да се има предвид, че золедроновата киселина е потенциално нефротоксична и не трябва да се използва при пациенти с гломерулна филтрация <35 ml/min. При болни с бъбречно увреждане могат да се приложат перорални бисфосфонати, поради по-ниската пикова плазмена концентрация и съответно намаления риск за тубулна токсичност.

Проследяване

При необходимост от ранен контрол на активно заболяване се препоръчва измерването на маркерите на костен обмен. Тези състояния включват наличието на тежка симптоматика (например спинална компресия). Тоталната алкална фосфатаза е лабораторния тест с най-добро съотношение цена/ефективност за оценка на ефектите от лечението.

За поддържането на продължителна ремисия се препоръчва маркерите за костен обмен да са в долната половина на референтните стойности. След лечение със zoledronic acid, задържането на стойностите на алкалната фосфатаза в тези граници за период от шест месеца е свързано с <10% шестгодишен риск за загуба на терапевтичния отговор.

При повишен костен обмен се налага биохимично проследяване като по-обективен индикатор за рецидив, отколкото наличието на симптоми. След приложението на zoledronic acid, преоценката трябва да е на 1-2 години, а при по-малко ефективните медикаменти - на 6-12 месеца.

При наличието на остеолитични лезии в резултат на БП се препоръчва извършването на рентгенография след една година за проследяване на състоянието. Последващи рентгенографии трябва да се провеждат според стойностите на биохимичните маркери, наличието на костна болка и за проследяване на лезиите.

Приложението на calcitonin, pamidronate и risedronate е високо ефективно за стабилизиране на остеолитични лезии.

Терапия на усложненията

- Загуба на слух: препоръчва се лечение с мощен бисфосфонат за превенция на слуховия дефицит, поради ангажиране на темпоралната кост.

- Остеоартритът е сравнително често усложнение на БП, което засяга основно ставите, подложени на най-голямо натоварване (тазобедрена и колянна). Препоръчва се използването на аналгетици като допълваща терапия при лека и умерена форма в резултат на засягане на ставните хрущяли. Тъй като аналгетиците не са специфична терапия на заболяването, не може да се очаква спиране на прогресията на патологичния процес.

При наличието на тежък остео-артрит в съседство на засегната от БП кост, е необходимо провеждането на терапия с бисфосфонати преди планово ставно протезиране за превенция на интраоперативната кръвозагуба и следоперативната дислокация на протезата.

- Парализа: В случаи на параплегия, в резултат на засягане на гръбначния стълб, се препоръчва непосредствено лечение с мощни бисфосфонати, като успоредно с това се извърши консултация с неврохирург. Оперативно лечение може и да не се наложи, освен в случаите на тежко структурно увреждане, тъй като повечето пациенти се повлияват от медикаментозната терапия.

- Злокачествени заболявания: При развитието на остеосарком или гигантоклетъчен костен тумор е необходима консултация с ортопед. Преди планувана операция се препоръчва терапия с мощни бисфосфонати за намаляване на кървенето от засегнатата кост.

Симптоми и усложнения на болестта на Paget:

- мускулно-скелетни: костна болка; костна деформация; остеоартрит на прилежащите стави; ацетабуларна протрузия; фрактури; спинална стеноза

- неврологични: загуба на слух; дефицит на краниалните нерви; базиларна импресия; повишено ликворно налягане; спинална стеноза; параплегия, квадриплегия, съдов феномен на „открадване”

- сърдечносъдови: застойна сърдечна недостатъчност; повишен сърдечен дебит; аортна стеноза; генерализирана атеросклероза; ендокардиална калцификация

- метаболитни: хиперкалциурия; хиперкалциемия; хиперурикемия; нефролитиаза

- неопластични: сарком (остеосарком, хондросарком и фибросарком); гигантоклетъчен костен тумор (ИТ)

* etidronate e първият бисфосфонат, получил одобрение за лечение на БП. Той води до по-значително и по-дълготрайно намаление на костния обмен отколкото калцитонина. Дозите от този медикамент, необходими да постигнат биохимична ремисия, при много от пациентите водят също така и до развитието на остеомалация - факт, довел до разработването на бисфосфонати с по-мощна антирезорбтивна активност отколкото техния потискащ минерализацията ефект.

За допълнителна информация:

Болест на Paget. MD септември 2010; бр. 6/август http://spisaniemd.bg/md/2010/08/bolest-na-paget

Използван източник:

1. Singer F., Bone H., Hosking D. Paget’s disease of the bone: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2014-2910