Актуализирани европейски препоръки за ротавирусните ваксини



01/07/2015

Две живи ротавирусни (RV) ваксини бяха одобрени от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) през 2006 година - атенюираната моновалентна ваксина, разработена от човешки щам - Rotarix (GlaxoSmithKline), и пентавалентната атенюирана ваксина, разработена на базата на говежди и човешки щамове - RotaTeq (Sanofi Pasteur/MSD). Имунизационната схема изисква прилагането на две поредни дози при кърмачета след шестседмична възраст за Rotarix и на три поредни дози за RotaTeq.

През 2008 година бяха разработени и публикувани първите указания на Европейското дружество по детски инфекциозни заболявания и Европейското дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене* за приложение на RV ваксините. Съгласно тези указания, първата доза на тези ваксини трябва да се прилага при здрави кърмачета на възраст от 6-а до 12-а седмица.

От въвеждането им в употреба насам, бяха натрупани данни от постваксинационни наблюдения за честотата на свързания с RV ваксини риск за инвагинация след прилагането на първата доза. Този риск варира от 1:50 000 до 1:80 000 кърмачета, като вероятността за настъпване на усложнението се повишава при по-късно приложение на първата доза.

Междувременно бяха натрупани данни и за приложението на двете ваксини при специфични групи кърмачета - недоносени, деца с различни имунно-дефицитни състояния, включително изложени на контакт или инфектирани с HIV. В указанията от 2008 година липсваха конкретни препоръки за поведение при тези специални популации поради ограничения опит на този етап.

Всичко това доведе до необходимостта от актуализиране на указанията на двете педиатрични дружества за RV ваксинация на кърмачетата. Предлагаме ви най-важните промени в новото ръководство от 2014 година, публикувано през юни в Pediatric Infectious Diseases Journal (1).

Асоциираният с ротавирусните (RV) ваксини риск за инвагинация може да бъде допълнително понижен чрез по-ранно приложение на първата доза - за предпочитане между 6- и 8-седмична възраст (до 12-седмична възраст съгласно предишното указание); недоносените новородени могат да бъдат имунизирани според календарната си възраст по същата схема, както родените на термин кърмачета; всички изложени на HIV или инфектирани с HIV деца трябва да бъдат имунизирани с перорална RV ваксина; тежкият комбиниран имунен дефицит е контраиндикация за приложението на жива атенюирана RV ваксина.

И Rotarix, и RotaTeq са лицензирани и налични за приложение от педиатрите в цяла Европа. От декември 2013 година Великобритания, Австрия, Белгия, Финландия, Израел и Люксембург включиха RV ваксинацията в националните си имунизационни програми за универсално приложение при здрави кърмачета, с ваксинално покритие >90%. В Норвегия и Латвия RV ваксинацията е в националните програми от 2014 година. RV ваксините са препоръчителни в Германия, Гърция и България.

Основания за приложение на ротавирусните ваксини

Ротавирусният гастроентерит засяга предимно малките деца (<5-годишна възраст), поради което ваксинацията трябва да се прилага широко при всички кърмачета:

1. Няма известни рискови фактори, които могат да предскажат с достатъчна сензитивност и специфичност прогресията на заболяването до тежка диария и дехидратация, за да може да се създаде „селективна“ имунизационна програма

2. Други мерки за превенция на RV гастроентерит (rotavirus gastroenteritis - RVGE), като пасивна имунизация или пробиотици, са с ограничена дългосрочна ефективност и не са подходящи за масова употреба

3. Разтворите за перорална рехидратация и медикаменозното лечение са широко използвани преди въвеждането на RV ваксинацията, когато поне 87 000 малки деца са хоспитализирани всяка година с тежък RVGE

Все още настъпват случаи на летален изход при здрави до момента деца, което е недопустимо при настоящия стандарт на здравни грижи в Европа.

Известно е, че прекараната RV инфекция понижава честотата и тежестта на последващите епизоди на клинично значимо RV заболяване. Смята се, че ранното ваксиниране, още преди първата RV инфекция, предотвратява най-тежките случаи на заболяването и съответните последствия при здравите деца.

Тази концепция е доказана в ранните проучвания с RV ваксината в Европа през 80-те години на миналия век. Те са демонстрирали следните данни за ефикасност на RV ваксините през първите две години от живота: 68 до 87% срещу всякаква форма на RVGE, 81 до 100% срещу тежък RVGE и 85 до 100% спрямо обусловени от RVGE хоспитализации.

След лицензирането на ротавирусните ваксини са проведени поредица от клинични проучвания, които са потвърдили ефикасността им. В Белгия, ефективността на две дози от ваксината Rotarix срещу обусловени от RVGE хоспитализации е била 90%: 91% (75-97%) при децата на възраст 3-11 месеца и 90% (76-96%) при тези на възраст >/=12 месеца. Ефикасността на поне една доза от ротавирусната ваксина е била 91%.

Цялостният ефект на RV ваксинацията е регистриран веднага в държавите, в които тя беше рано въведена - Белгия и Австрия. През 2008 година в Белгия степента на ваксинално покритие е достигнала 90% и броят на лабораторно потвърдените случаи на ротавирусна инфекция се е понижил с 61.4% сред всички възрастови групи в сравнение с предваксиналния период (данни за 2005-2006).

След две години на приложение на ваксината като част от имунизационния календар на страната, общото намаляване на случаите на RVGE е било 80%. Понижение е наблюдавано при всички възрастови групи, като то е било най-силно изразено при кърмачетата <1 година (80.1%), сравнимо при тези на възраст 0-5 и 6-11 месеца (съответно 77.3 и 82.1%) и по-ниско (52%) при децата на възраст 12-23 месеца.

Редукция на броя на случаите на заболяването е наблюдавана и при по-големите деца.

В Австрия, в рамките на 18 месеца от въвеждането на масовата ваксинационна програма с двете ротавирусни ваксини, честотата на хоспитализациите по повод на RVGE се е понижила при всички деца на възраст <5 години.

При таргетните популации за RV ваксината (бебета на възраст от 6 седмици до 6 месеца) е регистрирано понижение от 74% на броя на приемите в болница поради RVGE.

Влияние върху диарията от всякаква причина

В Белгия е регистрирано понижение на случите на хоспитализация по повод на диария от всякаква причина и на продължителността на болничния престой при остър гастроентерит при децата на възраст </=2 години от съответно 33 и 36% на втората година след въвеждането на ваксинацията, в сравнение с предшестващия период.

След включването на RV ваксината в имунизационния календар на Финландия броят на хоспитализациите поради гастроентерит от всякаква причина се е понижил с 57%, а броят на посещенията в спешното отделение - с 62%.

Данните от държави извън Европа (САЩ, Австралия, Мексико и Бразилия) подкрепят европейския опит. В Мексико са получени е имало понижение от 41% на смъртността от диария от всякаква причина при децата на възраст <1 година.

Взети заедно, ползите от универсалната RV ваксинация се простират отвъд директната таргетна група, което още повече подчертава важната роля на универсалната имунизация.

Ефект на ротавирусната ваксинация върху циркулиращите щамове от див тип

Скоро след въвеждането на универсалната ваксинация с Rotarix в Бразилия през 2006 година, е установено, че останалите циркулиращи ротавируси са почти изключително от G2 генотипа. Това съответства на относително по-ниската ефикасност на Rotarix спрямо G2, отколкото спрямо други G-типове.

Сходно заместване на генотиповете е наблюдавано в Европа - в Белгия доминирането на G2 генотипа се е увеличило от 5% в периода преди въвеждането на ваксинацията до 30-40% в постваксиналната ера.

Клиничната значимост, обаче, на това явление не е сигурна, като Rotarix продължава да бъде умерено ефективна срещу тежък гастроентерит, асоцииран с G2 RV.

Безопасност на ваксинацията

Диария. За Rotarix, не е наблюдавана разлика, в сравнение с плацебо, по отношение на честотата на диария или повръщане в рамките на 14 дни след приложението на която и да е доза на ваксината.

При RotaTeq е регистрирано леко, но сигнификантно повишаване (около 1%) на честотата на диария и повръщане в рамките на една седмица след приема на първата доза.

Екскреция на вируса и предаване на инфекцията. Има данни за екскреция на ваксиналния щам след приложение и на двете ротавирусни ваксини, но до настоящия момент са регистрирани само малък брой случаи на документирано предаване на вируса на контактни на ваксинирания.

Инвагинация. Тетравалентната RV ваксина RotaShield беше доброволно оттеглена от пазара от производителя й девет месеца след въвеждането й поради повишената честота на инвагинация сред имунизираните деца.

В едно ранно проучване рискът за инвагинация след приложение на RotaShield е оценен на 1 на 4 300 имунизирани деца, но след преразглеждане на данните той е оценен на 1 на 10 000 до 1 на 32 000. Повечето (80%) от случаите на интестиналното усложнение са настъпили при деца на възраст >/=90 дни при приема на първата доза.

В две проучвания - едно за Rotarix и едно за RotaTeq, са проведени специфично за оценка на обусловения от RV ваксините риск за инвагинация. И за двете ваксини, този риск не е бил по-висок, отколкото наблюдавания при получавалите плацебо.

За Rotarix, до 31 дни след приема на всяка доза на ваксината, са докладвани шест случая на инвагинация при 31 673 имунизирани, спрямо седем случая при 31 552 участници от плацебо-групата.

До 1 година след приложението на всяка доза на Rotarix са регистрирани четири случая на инвагинация след имунизираните, спрямо 14 при получавалите плацебо (RR=0.28).

За RotaTeq, до 42 дни след всяка доза на ваксината, са регистрирани шест случая на инвагинация при 34 035 имунизирани спрямо пет случая при 34 003 деца от плацебо-групата (RR=1.6). До една година след приема на всяка една доза RotaTeq, са настъпили 13 случая на инвагинация след имунизираните и 15 случая при получавалите плацебо (RR=0.9).

Проведените преди лицензирането на ваксините проучвания са демонстрирали, че рискът за инвагинация, асоцииран с приложението на Rotarix или на Rotateq, ако съществува, е по-малък, отколкото обусловения от оттгеглената ваксина RotaShield.

Възрастта детето в момента на приема на първата доза на ваксината също има важно значение. В различни проучвания е установено, че рискът за инвагинация не е повишен, когато ротавирусната ваксинация се прилага преди 89-дневна възраст, но се увеличава, ако възрастта на детето е между 90 и 179 дни (RR за Rotarix 4.6 (1.5-10.7), RR за RotaTeq 5.8 (1.2-17.1)).

Актуализирани препоръки (1):

Здрави кърмачета: рутинно приложение

Силно се препоръчва RV ваксината да се прилага при всички здрави кърмачета в Европа - както получаващите адаптирано мляко, така и кърмените, без прекъсване на кърменето.

В държавите, в които е въведена имунизацията, отличните резултати за ефекта й са получени при деца, които са били предимно кърмени в момента на ваксинацията.

Кърменето не понижава ефикасността на RV ваксинацията, показаха резултатите от европейско мултинационално, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване; имуногенността и ефективността на ваксините през първия ротавирусен сезон е била еднакво висока както при кърмените бебета, така и при получаващите адаптирано мляко.

Данните от проведени в Индия и Южна Африка изпитвания показват, че спирането на кърменето за поне един час преди имунизацията не оказва сигнификантен ефект върху имунния отговор към ротавирусната ваксина. Следователно, не се препоръчва прекратяването на кърменето преди ваксинацията.

Същевременно приложение с други ваксини

И двете лицензирани в Европа RV ваксини могат да се прилагат самостоятелно или едновременно с инактивирани ваксини за инжекционно приложение, без да повлиява ефикасността и безопасността им. RV ваксинацията може да се въведе в имунизационните календари на всички европейски страни.

Възможна е, обаче, и друга схема за приложение на RV ваксината - самостоятелно на втория месец и заедно с другите ваксини за инжекционно приложение на третия и на петия месец.

В европейските държави, в които все още се прилага пероралната полиомиелитна ваксина (oral poliomyelitis vaccine - OPV), не се препоръчва същевременно приложение на първата доза ротавирусна ваксина.

Има данни, че при едновременно приложение резорбцията на първата доза RV ваксина може да се потисне от OPV. Но след пълен курс на RV ваксинация (две дози Rotarix или три дози RotaTeq) понижението на имунния отговор вече не е сигнификантно. Поради това, отделно приложение на RV ваксината и на ОPV се препоръчва, когато е удачно.

Схема на приложение

От гледна точка на безопасността, първата доза на RV ваксината трябва да се приложи във възрастта между 6 и 12 седмици, за предпочитане 6-8 седмици, а пълният имунизационен курс трябва да бъде завършен до 24-седмична възраст, за предпочитане преди това.

Допуска се първата доза както на Rotarix, така и на RotaTeq, да се прилага до 15-16-седмична възраст, но се отбелязва, че липсват позитивни данни за безопасността на ваксинацията по отношение на настъпването на инвагинация при възрастовата група 13-16 седмици.

Резултатите от наскоро проведено в Германия проучване показаха, че няма откриваем риск за инвагинация при кърмачетата, получили първата доза от ротавирусната ваксина на възраст </=89 дни, но е налице повишен риск за това усложнение, когато първата доза се приложи във възрастта 90-179 дни.

Данните за ефикасността на наличните RV ваксини са ограничени до пълната схема на приложение. Но дори и ако не се приложат всички дози, пак се постига значителна протекция спрямо RVGE.

Липсват данни за смесеното приложение на ваксините (първо Rotarix, после RotaTeq или обратното); следователно не могат да се дадат базирани на доказателства препоръки за взаимната заменяемост на тези ваксини.

Но в случай, че се прилага първо едната, а после другата ваксина, се препоръчва пълният имунизационен курс да включва три дози. Няма данни за рискове или вреди, асоциирани със смесеното използване на ваксините.

Ваксиниране на недоносени деца

Ротавирусната инфекция при бебетата с висока степен на недоносеност може в редки случаи да бъде асоциирана със сериозни усложнения като некротизиращ ентероколит и вторична бактериемия. Освен това, тази група пациенти са изложени на по-висок риск за нозокомиална инфекция, отколкото доносените бебета.

RV ваксината се препоръчва за недоносените деца, според календарната им възраст (аналогично на здравите доносени деца), включително и при тези, които са все още хоспитализирани, когато са навършили възрастта за прием на първата доза на RV ваксината. В такива случаи трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на разпространението на включените във ваксината вируси.

Има данни от клинични проучвания, че и двете ротавирусни ваксини могат безопасно да се прилагат както при родените преди 36 гестационна седмица (г.с.), така и при родените преди 32 г.с., като схемата на приложение се съобразява с календарната, а не с коригираната възраст, на бебето.

Ваксиниране на кърмачета с имунен дефицит

HIV-инфектирани кърмачета. Проведени през последните години проучвания в развиващите се страни показаха, че ротавирусният гастроентерит е по-често срещан и протича по-тежко при HIV-инфектираните деца, отколкото при връстниците им без тази инфекция.

В Африка са извършени изследвания, сравняващи имуногенността, ефикасността и безопасността на RV ваксинацията както при изложени in utero на HIV кърмачета, така и при неинфектирани деца.

Въпреки ограниченията на тези изпитвания поради малкия брой на включените HIV-инфектирани бебета, резултатите показват, че отговорът към имунизацията при HIV-позитивните деца е сравним с този при HIV-негативните. Ваксините се толерират добре и тяхното приложение не увеличава обусловената от HIV имуносупресия. Сходни резултати са получени и при HIV-позитивни възрастни.

RV ваксинацията не се препоръчва за кърмачетата с тежък имунен дефицит. Това е с цел избягване на странични ефекти и в частност тежка диария, причинена от ротавирусната имунизация, каквато се наблюдава при пациентите с тежък комбиниран имунен дефицит (severe combined immunodeficiency syndrome - SCID).

При децата с фамилна анамнеза за имунен дефицит се препоръчва ваксинацията да се отложи, докато се потвърди или отхвърли диагнозата, но не по-късно от третия месец.

Децата със селективен IgA дефицит могат да имат асимптомна удължена екскреция на ваксиналния щам RV. Аналогично, мишките с IgA дефицит не развиват протективен имунитет спрямо rotavirus и могат да го екскретират за много по-дълъг период от време, отколкото имунокомпетентните мишки.

Трябва да се отбележи, обаче, че селективният IgA дефицит обикновено все още не е диагностициран през първите месеци от живота и в момента на приложение на RV ваксинацията. (ЗВ)

* European Society for Paediatric Infectious Diseases - ESPID

European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition - ESPGHAN

Използван източник:

1. Vesikari T., Van Damme P., Giaquinto C. et al. European Society for Paediatric Infectious Diseases consensus recommendations for rotavirus vaccination in Europe. Update 2014. Pediatric Infectious Disease, June 2015;34(6):635-43 http://journals.lww.com