Xtandi – нова алтернатива за лечение на метастазирал, резистентен на кастрация, карцином на простатата



01/06/2015

Към момента, лечението на рака на простатата зависи от стадия на заболяването. Пациенти с напреднал рак на простатата първоначално се лекуват чрез супресия на тестостерона (медикаментозно или оперативно), но в повечето случаи се развива резистентен на кастрация карцином на простатата (castration-resistant prostate cancer - CRPC) - състояние, което се характеризира със скелетни събития след неуспешна антиандрогенна терапия като костна болка, патологични фрактури, компресия на гръбначния мозък и др. (1).

Метастатични форми на заболяването са налице при >80% от пациентите с CRPC. Доскоро терапевтичните алтернативи при метастазирал CRPC (mCRPC) се изчерпваха с химиотерапия (с таксани; терапия на първи избор - docetaxel, прилаган в комбинация с кортикостероид) и симптоматично облекчаване на болката, свързана с костните метастази.

При някои болни е невъзможно приложението на docetaxel, поради лош физикален статус или развитие на нежелани странични ефекти. По тези причини са необходими нови варианти на терапия, които да се използват при невъзможност за прием на съществуващите.

Отдавна е доказано, че сигналният път на андрогенните рецептори (ARs) е основен двигател на растежа на простатния карцином и е важен таргет в лечението на mCRPC. Андроген-блокиращите медикаменти, включително enzalutamide и abiraterone acetate, в комбинация с prednisone, са сред новите терапии на заболяването, при които е установена подобрена преживяемост.

Други нови методи са: автоложна клетъчна имунотерапия със sipuleucel-T (при асимптоматичен или минимално симптоматичен CRPC); радиоизотопен радий-223 (при симптоматични пациенти с CRPC преди и след химиотерапия с docetaxel); cabazitaxel (втора линия химиотерапия след неуспех с docetaxel).

Enzalutamide, за разлика от abiraterone, docetaxel или caba-zitaxel, не изисква приложение в комбинация с кортикостероиди.

В резултат на успешно приключилото рандомизирано фаза 3, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, международно проучване AFFIRM, enzalutamide (Xtandi, Astellas*) бе одобрен за приложение в Европа и САЩ при прогресия на mCRPC (препоръчителна доза 160 mg дневно) на фона или след химиотерапия с docetaxel (постхимиотерапевтично) (2).

Медикаментът е нов, перорален нестероиден андрогенен инхибитор от втора генерация, който се свързва директно с андрогенните рецептори (андроген рецепторен антагонист) и блокира предаването на сигнали по три механизма: блокиране на свързването на андрогена (A) от ARs; превенция на нуклеарната транслокация на ARs; нарушаване на AR-медиираното свързване на ДНК, с което се блокира модулацията на генната експресия.

Enzalutamide има дълъг полуживот (около 5.8 дни след еднократен перорален прием, като полуживотът на активния метаболит е още 7.8-8.6 дни), което позволява еднократно дневно приложение независимо от приема на храна или терапията със стероиди. Медикаментът се свързва с AR с по-висок афинитет, отколкото нестероидния антиандроген bicalutamide, и няма активност на агонист при свръхекспресия на AR.

За първи път антитуморната активност и безопасност на enzalutamide е изследвана клинично във фаза 1 и 2 при 140 пациенти с прогресивен mCRPC през 2010. Оценени са ефектите на дозировките в диапазона 30-600 mg, като максималната толерирана доза е определена на 240 mg дневно.

Най-честият значим нежелан страничен ефект е доза-зависима отпадналост, която е отзвучавала след намаление на дозировката. Enzalutamide е показал добра ефикасност и антитуморни ефекти при пациенти със или без предходна химиотерапия. Тези резултати доведоха до провеждането на фаза 3 клинични изпитвания с дозировка от 160 mg дневно при болни с mCRPC преди или след химиотерапия.

Enzalutamide при пациенти с прогресия на заболяването след терапия с docetaxel

AFFIRM e ключово проучване, което подкрепи приложението на enzalutamide за лечение на болни с mCRPC след терапия с docetaxel (първата одобрена индикация за приложение на медикамента) (3).

Изследването е рандомизирано, фаза 3, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и има за цел да изследва профила на ефикасност на enzalutamide при 1199 мъже с данни за метастазирало заболяване, които са получили предходна терапия с доцетаксел. Участниците са рандомизирани в съотношение 2:1 на терапия със Xtandi 160 mg дневно или плацебо.

Enzalutamide е довел до сигнификантно подобрение на общата преживяемост (първичен показател за краен изход), в сравнение с плацебо (18.4 срещу 13.6 месеца, разлика от 4.8 месеца; намаление на риска за смърт с 37%; р<0.001). Удължение на общата преживяемост е имало при всички пациенти, независимо от възрастта, степента на болка и типа прогресия на заболяването към момента на рандомизиране. Това е най-голямото подобрение на общата преживяемост, постигнато с медикамент до момента, при пациенти с mCRPC, подложени преди това на химиотерапия.

Скелетните събития при mCRPC са силно болезнени и функционално увреждащи, което значително влошава качеството на живот. Превенцията или забавянето на развитието на тези усложнения е важен елемент от терапията.

Поради това в AFFIRM като вторични показатели са включени развитието на скелетни събития, болка и промени в качеството на живот. Доказаната ефикасност на enzalutamide по отношение на тези показатели подчертава предимствата на медикамента, в допълнение към подобрената преживяемост.

Средното време за появата на първо скелетно-свързано събитие е било сигнификантно по-продължително в групата с enzalutamide в сравнение с плацебо (16.7 срещу 13.3 месеца; относителен риск - HR 0.69; p<0.001). Медикаментът е осигурил значителни ползи по отношение на тежестта и прогресията на костната болка, измерени чрез скалата Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P). Успоредно с това, в същата група е наблюдавано и по-голямо подобрение в качеството на живот (43% спрямо 18%; p<0.001).

Допълнителни анализи на данните от AFFIRM показаха, че предимствата на enzalutamide се наблюдават при различни подгрупи от пациенти. Тъй като карциномът на простатата е заболяване предимно на напредналата възраст, голяма част от болните са с придружаващи заболявания. В post hoc анализ е установено, че терапията с enzalutamide има сходен ефект по отношение на преживяемостта при хора 75 години (37% и 39% намаление на риска за смърт, съответно).

PSA е често използван маркер за определяне на обема (прогресията) на заболяването при рак на простатата. Връзката между стойностите на PSA и терапията с enzalutamide е изследвана допълнително в post hoc анализ на AFFIRM.

Медикаментът е имал предимство пред плацебо по отношение на удължаване на преживяемостта без радиографска прогресия на заболяването (8.3 спрямо 2.9 месеца; HR 0.40; p50% (54% спрямо 2%; p<0.001), независимо от изходните стойности на PSA, и удължаване на периода до прогресия на PSA (8.3 спрямо 3.0 месеца; HR 0.25; p<0.001).

Enzalutamide при болни без предходна химиотерапия

Въпреки че химиотерапията подобрява общата преживяемост при пациенти с mCRPC, не всички болни са подходящи за подобно лечение поради наличието на съпътстващи заболявания или развитието на токсичност. Затова остава открит въпросът за необходимостта от ефективна, удобна и по-малко токсична терапия.

PREVAIL е международно, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, фаза 3 клинично проучване, което има за цел да оцени ефектите на enzalutamide при мъже с mCRPC без предходна химиотерапия (предхимиотерапевтично), при които има прогресия на заболяването, въпреки приема на андроген-депривационна терапия (ADT) с аналог на рилийзинг хормона на лутеинизиращия хормон (LHRH) или орхиектомия (хирургична кастрация) (4).

Обхванатите 1717 болни са били асимптоматични или с лека симптоматика, и не са получавали цитотоксична химиотерапия, ketoconazole или abiraterone acetate. Пациентите са разделени в две групи: enzalutamide 160 mg дневно или плацебо.

Резултатите към 12-ти месец показват значително подобрение по отношение на честотата на периода без прогресия на заболяването в групата с медикамента (65% срещу 14%, намаление на риска с 81%; р<0.001).

При enzalutamide, за период на наблюдение от 22 месеца, са установени по-малко смъртни случаи (241 от 872 - 28% срещу 299 от 845 - 35%), което е свързано с 29% намаление на риска за фатален изход в активната група, в сравнение с плацебо (р<0.001).

По-малък брой пациенти в групата с enzalutamide са получили в последствие антинеопластична терапия (40% срещу 70% съответно), като най-често е прилаган docetaxel (33% срещу 57%) и abiraterone (21% срещу 46%).

Предимствата на enzalutamide пред плацебо са отчетени и по отношение на вторичните показатели за краен изход, като по-късна необходимост от химиотерапия (28 срещу 10.8 месеца; р<0.001), намаление на риска за скелетно-свързани събития с 28% (32% срещу 37% в контролната плацебо група; р<0.001).

Профил на безопасност

Всички ключови проучвания до момента сочат, че enzalutamide е толериран добре и притежава добър профил на безопасност. В плацебо-контролираните изпитвания AFFIRM и PREVAIL, честотата на нежеланите странични ефекти е била сходна с тази в плацебо-групата, с изключение на топли вълни, диария, отпадналост, мускулно-скелетни болки, главоболие и хипертония.

При някои антиандрогени е документирана хепатотоксичност (изразяваща се в промени в чернодробните функционални тестове), но към момента подобно усложнение не е наблюдавано при enzalutamide.

Синдром на спирането на терапията с антиандрогени се дефинира като намаление на PSA >/=50% от последните нива по време на лечение. Описано е при някои медикаменти като flutamide и bicalutamide, но към момента няма данни за наличието му при enzalutamide.

Заключение

Наличните данни сочат, че enzalutamide подобрява преживяемостта и качеството на живот при пациенти с mCRPC, и е с доказан профил на ефикасност и безопасност при различни групи болни.

В момента се провеждат няколко големи проспективни проучвания с enzalutamide, включително фаза 4 клинично изпитване за приложението му след терапия с abiraterone при болни с mCRPC, и фаза 3 и 4 проучвания при болни с mCRPC без предходна химиотерапия, в комбинация с abiraterone/prednisone. (ИТ)

* Xtandi (enzalutamide) на Astellas Pharma Europe е регистриран в България

За допълнителна информация:

Xtandi за лечение преди химиотерапията при напреднал рак на простатата. МД, ноември 2013, бр. 6 www.spisaniemd.bg

Нови указания за скрининг и терапия на рак на простатата. МД, септември 2013, бр. 5

www.xtandihcp.com

Използвани източници:

1. Mersenburger A., Haas G., von Klot C. et al. An update on enzalutamide in the treatment of prostate cancer. Ther Adv Urol 2015; 7 (1): 9-21 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4294802 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4294802/pdf/10.1177_1756287214555336.pdf

2. European Medicines Agency Xtandi (enzalutamide) Summary of Product Characteristics, 2013 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/002639/WC500176322.pdf

3. Scher H., Fizazi K. Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:1187-1197 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1207506

4. Beer T. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371: 424-433 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1405095