Step-down терапия при ХОББ



01/06/2015

При пациентите с тежка, но стабилна хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), получавали комбинирана поддържаща терапия с tiotropium, salmeterol и инхалаторен кортикостероид (ICS), стъпаловидното спиране на приема на ICS (step-down или стъпка надолу) в сравнение с продължаването на това лечение, не води до увеличаване на честотата на умерените и тежките екзацербации, показаха резултатите от проучването WISDOM*, публикувани в New England Journal of Medicine (1).

Смята се, че лечението с ICS намалява честотата на остро влошаване на симптомите на ХОББ**, особено когато се използват във фиксирана комбинация с дългодействащ бета-агонист (LABA), и тази комбинирана терапия се препоръчва при симптоматични пациенти с ХОББ и тежко ограничаване на въздушния поток (експираторен обем за една секунда - ФЕО12 годишно).

Редовната терапия с дългодействащи бронходилататори (LABA и дългодействащи мускаринови антагонисти - LAMA) подобрява белодробната функция, задуха и качеството на живот при симптоматични пациенти със спирометрични данни за бронхообструкция. В допълнение, LAMA като tiotropium могат да намаляват броя на екзацербациите, най-вероятно в резултат на възстановяване на динамиката на дихателната функция и понижаване на белодробното свръхраздуване.

Въпреки че липсват международни и национални указания, които да препоръчват приложението на поддържаща терапия с ICS при пациенти с лека или умерена ХОББ (ФЕО1>50%) и/или с анамнеза за редки изостряния на заболяването (<2 на година), този клас медикаменти се прилага често в клиничната практика.

Продължителното използване на ICS при пациенти, които не се нуждаят от подобно лечение, може да доведе до значими нежелани странични ефекти, включително и до повишен риск за пневмония. Ползите от добавянето на ICS при пациенти, които получават двойна терапия с дългодействащи бронходилататори, не са напълно установени.

Целта на WISDOM (мултинационално, рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи и активни контроли проучване) е да определи дали спирането и продължаването на лечението с ICS водят до промяна в резултатите по отношение на риска за изостряне на болестта при пациентите с ХОББ, които са на тройна терапия с LAMA и LABA с ICS.

В изследването са включени общо 2485 (завършили 2027) болни от 200 центъра в 23 страни - 82.5% мъже; средна възраст на участниците - 63.8 години; експираторен обем за една секунда (ФЕО1) <50% от предвидения и форсиран витален капацитет (ФВК) <70% след прием на бронходилататор и анамнеза за най-малко една документирана екзацербация през предшестващите 12 месеца. Около две трети от пациентите са били с тежест на ХОББ GOLD3 (ФЕО1 30-49% от предвидения) и една трета - с GOLD4 (ФЕО1 <30% от предвидения).

В първата фаза, всички пациенти са получавали за период от шест седмици tiotropium 18 mcg веднъж дневно (чрез HandiHaler), 50 mcg salmeterol xinafoate 2х50 mcg и fluticasone propionate 2х500 mcg дневно (чрез дозиран инхалатор - MDI).

В двойно-сляпата фаза на проучването, пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 - първата група са продължили да получават същите дози от tiotropium, salmeterol и fluticasone за 52-седмичния период на изследването, а във втората - дозата на fluticasone e намалявана на три етапа през 6 седмици до пълно преустановяване (stepwise withdrawal) - от обща дневна доза 1000 mcg на 500, 200 до 0 mcg (плацебо) след 18-ата седмица.

Първичната крайна точка на изпитването е времето до първата умерена или тежка екзацербация*** на ХОББ през 12-месечния период на проучването. Вторичните крайни точки са: време до първата тежка екзацербация, брой на умерените или тежки изостряния, промяната на белодробната функция в сравнение с изходната (ФЕО1, ФВК и върхов експираторен дебит - ВЕД), общо състояние и тежест на диспнеята (за оценка на последния показател е използвана модифицираната скала на Medical Research Council - mMRC).

Резултатите (hazard ratio за екзацербации от 1.05 за пациентите, които са спрели приема на флутиказон, в сравнение с тези, продължили лечението с него) показват, че преустановяването на ICS при болните, провеждащи постоянна терапия с LABA и LAMA, не води до повишен риск за екзацербации (изпълнен критерий за non-inferiority).

Честотата на изостранията е била 0.95 (без флутиказон) и 0.91 (с флутиказон) на пациент-година. Не е установена разлика между двете групи и по отношение на времето за възникване на първа екзацербация - 110 дни спрямо съответно 107 дни.

В групата, преустановила напълно лечението с ICS (на 18-ата седмица), е наблюдавано леко, но сигнификантно намаление на ФЕО1 (-38 ml, р<0.001) в сравнение с групата, продължила приема на инхалаторния кортикостероид, като разликата между двете групи се е запазила трайно (-43 ml, p=0.001) до края на проследяването. Не са наблюдавани промени в задуха (няма разлика в изходния скор, оценен с mMRC) или в общото здравно състояние на пациентите, преустановили лечението с ICS.

Един или повече нежелани странични ефекти са настъпили при 71.2% от участниците, като този процент е подобен в двете групи.

Честотата на пневмониите е била 5.5% при пациентите без и 5.8% при болните на терапия с ICS.

Двойната бронходилататорна терапия със salmeterol и tiotropium е по-ефикасна за превенция на екзацербациите, отколкото монотерапията с LABA.

Резултатите от проучването показват, че решението да се продължи приемът на ICS при пациентите с тежка, но стабилна ХОББ, които получават дългодействащи бронходилататори, трябва да бъде основано по-скоро на базата на очакваното симптоматично подобрение, а не за профилактика на екзацербациите.

При болни с ХОББ, които продължават да имат чести екзацербации въпреки приложението на дългодействащи бронходилататори, могат да се имат предвид и други превантивни интервенции като например прием на azithromycin (2). (ЕП)

* WISDOM - Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD

** Екзацербациите на ХОББ се дефинират симптоматично като остри състояния, които налагат промяна на терапията и се асоциират с прогресивно намаляване на белодробната функция и здравния статус

*** Умерената екзацербация е дефинирана като увеличаване на свързаните с ХОББ симптоми от долните дихателни пътища или поява на нови два или повече симптома, с продължителност на поне един симптом >/=3 дни, за лечението на които са предписани антибиотици, системни кортикостероиди или и двете

Тежката екзацербация е дефинирана като изостряне, което е наложило хоспитализация в спешно звено. За начало на влошаването се смята датата на поява на първите регистрирани симптоми на ХОББ

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 10 статии за екзацербации при ХОББ

Използвани източници:

1. Magnussen H., Disse B., Rodriguez-Roisin R. et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014; 371:1285-1294 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1407154

2. Reilly J. Stepping Down Therapy in COPD. N Engl J Med 2014; 371:1340-1341 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1409219