Сърдечна недостатъчност с понижена систолна функция на лява камера



01/06/2015

Хроничната сърдечна недостатъчност (СН) остава единственото сърдечносъдово заболяване с увеличаваща се честота на хоспитализациите. Оптималното поведение изисква идентифициране и повлияване на рисковите фактори за СН, избор на правилна терапия с титриране на дозите на медикаментите до препоръчваните или максимално поносимите и комплексен мултидисциплинарен подход към пациента.

Дефиниция и епидемиология

СН се дефинира като нарушение в сърдечната структура или функция, което води до невъзможност от страна на сърцето да задоволява кислородните потребности на метаболизиращите тъкани, въпреки нормалните налягания на пълнене (или единствено за сметка на повишени налягания на пълнене) (1).

Представлява прогресивно заболяване, което значително влошава качеството на живот и създава голям икономически товар за обществото. Заболеваемостта и болестността продължават да нарастват - над 40-годишна възраст доживотният риск за развитие на СН е около 20% (2). Приблизително 1-2% от възрастното население в развитите страни страда от СН с прогресивно нарастване до над 10% при възрастни над 70 години.

Поне половината от пациентите със СН имат редуцирана фракция на изтласкване (РФИ). Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е причина за почти две трети от случаите със систолна СН.

Диагноза

Не съществува един единствен тест, който да може да постави диагнозата СН. За достигане до правилната диагноза се използват анамнеза, физикален преглед, образни методи на изследване, документиращи систолната и диастолна функция на лява камера (ЛК), и биомаркерни изследвания.

Като етиологични фактори основно значение имат ИБС, следвана от хипертонична и дилатативна кардиомиопатия. Рискови фактори за развитие на СН са напредналата възраст, артериалната хипертония (АХ) и затлъстяването, а също дислипидемия и диабет, макар и индиректно, като рискови фактори за ИБС.

Патофизиология

Развитието на СН се характеризира с инициираща структурна сърдечна увреда, която довежда до неврохормонална активация, промяна в хемодинамиката с краткосрочна адаптация, но негативни дългосрочни последствия, като редукция на минутния сърдечен обем, увеличение на системното съпротивление и развитие на белези и симптоми на органна хипоперфузия, системен и белодробен застой.

Двете ключови неврохормонални системи, активирани при СН, са ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) и симпатиковата нервна система. Освен неблагоприятните си ефекти върху миокардната структура и функция, тези две системи оказват негативен ефект и върху кръвоносните съдове, бъбреците, скелетните мускули, костния мозък, белите дробове и черния дроб.

Фармакологично лечение на СН-РФИ

Целите на лечението при пациенти с установена СН са облекчаване на симптоматиката, предотвратяване на хоспитализациите и подобряване на преживяемостта. Лечение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) и с бета-блокери (ВВ) трябва да се започне колкото може по-скоро след поставянето на диагнозата СН-РФИ.

Няколко ключови рандомизирани проучвания CONSENSUS* и SOLVD-Treatment (enalapril), SAVE (captopril) и AIRE (ramipril) сравняват ACEi спрямо плацебо при лица с лека до тежка СН, като доказват, че лечението с ACEi значително понижава общата смъртност.

В последствие ползата от ACEi е доказана и при асимптомна ЛК систолна дисфункция, както и при болни след миокарден инфаркт с наличие на СН или асимптомна ЛК систолна дисфункция.

На клетъчно ниво ACEi забавят прогресията на сърдечносъдовите заболявания благодарение на множеството си плейотропни ефекти, като подобрение на ендотелната функция, антипролиферативни ефекти върху гладко-мускулните клетки, неутрофилите и моноцитите, и антитромботични ефекти.

Според настоящото ръководство за поведение при СН добавянето на ACEi към ВВ се препоръчва във всички случаи с ФИ </=40% с оглед намаляване на риска за хоспитализация по повод на СН и смъртността.

АСЕi понякога причиняват влошаване на бъбречната функция, хиперкалиемия, симптоматична хипотония, кашлица и рядко - ангиоедем. АСЕi трябва да се използват само при пациенти със сравнително съхранена бъбречна функция (креатинин /=30 ml/min/1.73 m2) и нормално ниво на серумен калий.

Докато за ползите от ACEi при болни със СН може да се говори като за клас ефект, то при ВВ положението е по-различно. Причината за това вероятно се дължи на факта, че ВВ представляват доста хетерогенен клас медикаменти, които се различават по между си по своята селективност към бета-1 рецепторите, вътрешна симпатикомиметична активност, антагонизъм към алфа-1 рецепторите, мембрано-стабилизираща активност, липофилност и вазодилатиращи качества (3).

Три ключови проучвания с ВВ (CIBIS II* с bisoprolol, COPERNICUS* с carvedilol и MERIT-HF* с metoprolol) показват приблизително 34% намаление на смъртността, редукция на хоспитализациите с 28-36% и облекчаване на симптоматиката.

CIBIS II обхваща 2 647 пациенти с ФИ <35% и СН III-IV ФК по NYHA, рандомизирани на bisoprolol или на плацебо и проследени една година. За този период общата смъртност се редуцира от 17.3% в плацебо групата до 11.8% на фона на бизопролол.

За по-възрастната част от популацията със СН съществуват доказателства за ползи от приложението на още един ВВ - nebivolol. В проучването SENIORS* (лица >70 годишна-възраст, ФИ <35% и лека до умерено изразена СН) приложението на nebivolol намалява честотата на първичната комбинирана крайна цел (смъртност и хоспитализации по повод на СН) с 14% спрямо плацебо и води също до подобрение в телесистолния обем и ФИ на ЛК.

Според настоящите препоръки ВВ в допълнение към ACEi трябва да бъдат включвани при всички болни с ФИ </=40% с цел намаляване на риска за хоспитализация по повод на СН и подобряване на преживяемостта.

Терапия с ВВ трябва да се започва при стабилни случаи и с повишено внимание при наличие на скорошен епизод на декомпенсация. Доказано е, че продължаването на лечението с ВВ по време на епизод на декомпенсация е безопасно, но може да се наложи редуциране на дозата. Терапията се спира временно при наличие на шок или тежка хипоперфузия.

Отговор на въпроса дали е по-правилно да се инициира първо терапия с ВВ, след което да се добавя ACEi при пациенти със СН, или последователността да е обратна дава проучването CIBIS III.

В него 1 010 участници със СН II-III ФК по NYHA и ФИ <35% са рандомизирани на първоначална монотерапия с bisoprolol или с enalapril за шест месеца, след което лечението продължава с комбинацията от двата медикамента. Установява се, че ефективността на двата подхода е еднаква.

Ангиотензин рецепторните блокери (ARB) се свързват компетитивно с ангиотензиновия рецептор тип 1, като по този начин блокират крайния етап в действието на РААС и не водят до феномен на избягването. Ефективността им при пациенти със СН е подобна на тази на ACEi.

Този клас медикаменти се препоръчва с оглед намаляване на риска за хоспитализация по повод на СН и смъртността при болни с ФИ </=40%, които не понасят АСЕi поради кашлица (пациентите трябва също да приемат ВВ и алдостерон-рецепторен антагонист - АRA).

ARB също така са показани за намаляване на риска за хоспитализация по повод на СН при наличие на ФИ </=40% и перситираща СН симптоматика NYHA II-IV ФК, въпреки лечението с ACEi и ВВ, и непоносимост към ARA.

Spironolactone и eplerenone са двата минералкортикоидни (алдостеронови) рецепторни антагонисти (MRA, ARA), които са доказали своята ефективност при лечението на СН-РФИ.

RALES* е проучването, което утвърждава ролята на spironolactone при болни с тежка СН и ФИ </=35% - установява се 30% намаление на смъртността и 35% редукция на риска за хоспитализация по повод на СН спрямо плацебо.

Eplerenone доказва своите положителни ефекти в проучването EMPHASIS-HF* в група с ФИ </=30% и нетежка СН (NYHA II ФК) - наблюдавано е намаление с 37% на сърдечносъдовата смъртност и хоспитализациите по повод СН в сравнение с плацебо.

Тези данни са потвърдени и от друго рандомизирано клинично проучване - EPHESUS* с 6 632 участници 3-14 дни след остър миокарден инфаркт (MИ) и ФИ </=40% или наличие на диабет тип 2 (ДТ2). В тази група eplerenone намалява смъртността с 15% спрямо плацебо.

Добавяне на ARA към терапията се препоръчва, когато симптоматиката персиситира (NYHA II-IV ФК) и ФИ е под 35%, въпреки лечението с ACEi/ARB и ВВ, с цел намаляване на риска за хоспитализация по повод СН и подобряване на преживяемостта.

ARA могат да причинят хиперкалиемия и влошаване на бъбречната функция и съответно на това трябва да се прилагат само при пациенти със сравнително съхранена бъбречна функция и нормални серумни нива на калий с мониториране на тези показатели по време на терапията.

Едно от съществените условия за постигане на търсените ефекти от приложението на споменатите до тук класове медикаменти е титрирането на дозата до достигането на тези дози, за които съществуват доказателства за ползи от проведените рандомизирани клинични проучвания.

Преди няколко години започва клиничното изследване на инхибитор на неприлизин. Комбинираният медикамент - неприлизинов инхибитор и valsartan - LCZ696, предизвика голямо вълнение в областта на СН, след като в проучването PARADIGM HF доказа, че смъртността при пациентите със СН може да бъде допълнително намалена (с 21%) с новата молекула LCZ696 и то спрямо един от неоспоримите лидери в тази област до момента (enalapril).

Към момента LCZ696 все още няма одобрение за приложение при пациенти със СН. Настоящото ръководство за поведение при СН на Европейското кардиологично дружество е от 2012 година и в него има две основни нововъведения: въвеждането на MRA в терапевтичния алгоритъм (виж по-горе) и нова индикация за приложение на ivabradine.

Ivabradine е медикамент, който инхибира If каналите в синусовия възел и забавя сърдечната честота на фона на синусов ритъм. Основно предимство на медикамента е, че е лишен от всякакви други известни въздействия върху сърцето и сърдечносъдовата система (4).

Новите препоръки за приложение на медикамента са на базата на резултатите от проучването SHIFT*. В него е оценена ефективността на ivabradine спрямо плацебо при 6 588 участници със СН II-IV ФК по NYHA, синусов ритъм с честота >/=70 удара/минута и ФИ </=35%.

Ivabradine значимо намалява честота на първичната комбинирана крайна цел (сърдечносъдова смъртност и хоспитализации по повод на СН) без да се повлиява самостоятелната честота на обща или сърдечносъдова смъртност. Наблюдаваните първи хоспитализации по повод СН се понижават с 18%, а общият брой на хоспитализациите за СН - с 25%.

В ехокардиографски поданализ се доказва редукция на обемите и подобрение на систолната функция на ЛК на фона на ivabradine, което може да обясни положителните резултати от SHIFT. От особено значение е подобрението на качеството на живот на пациентите при лечение с ивабрадин.

Безопасността на медикамента е отлична - едва 1% от изследваните лица прекъсват лечението. Най-често срещаните странични събития на фона на прием на ivabradine са симптоматична брадикардия и зрителни нарушения (съответно с честота 5% и 3% в популацията на SHIFT.

Допълнителна информация относно безопасността на ивабрадин идва от проучването BEAUTIFUL*, в което при 10 917 участници с ИБС и ФИ <40% медикаментът не повлиява честота на първичната крайна цел (сърдечносъдова смъртност, MИ и хоспитализации по повод на СН), но показва много добър профил на поносимост.

На базата на резултатите от SHIFT ivabradine трябва да се обсъжда с оглед редуциране на риска за хоспитализация по повод на СН при пациенти в синусов ритъм и ФИ /=70 удара/минута и персистиращи симптоми (NYHA II-IV ФК) въпреки лечението с оптимална доза ACEi (или ARB) и ARA (или ARB).

Ivabradine може също така да се обсъжда за намаляване на риска за хоспитализация по повод на СН при болни синусов ритъм и ФИ/=70 удара/минута, които не понасят ВВ. Пациентите трябва също така да получават АСЕi (или ARB) и ARA (или ARB).

Дигиталисовите гликозиди упражняват лек инотропен ефект, но основният им механизъм на въздействие на фона на СН е инхибиране на барорецепторите в каротидния синус с потискане на симпатиковата активност, което води до понижение на серумните нива на норадреналин, ренин и вероятно алдостерон.

Digoxin би могъл да бъде обсъждан за намаляване на риска за хоспитализации по повод СН при ФИ /=70 удара/минута). Digoxin в тази ситуация се добавя към АСЕi (или ARB) и ARA (или ARB).

Дигоксин може да се обсъжда с оглед редукция на хоспитализациите по повод СН и при болни с ФИ </=45% и персистираща симптоматика (NYHA II-IV ФК), въпреки лечението с ВВ, АСЕi (или ARB) и ARA (или ARB).

Комбинацията hydralazine + isosorbide dinitrate (H-ISDN) би могла да се използва като алтернатива на АСЕi или ARB за намаляване на риска за хоспитализации по повод СН и смъртността при пациенти с ФИ </=45% и дилатирана ЛК или с ФИ </=35%. Добавя се към ВВ и ARA.

H-ISDN може да се обсъжда като възможност за редукция на хоспитализациите по повод СН и смъртността при болни с ФИ </=45% и дилатирана ЛК или с ФИ </=35% и персистираща симптоматика (NYHA II-IV ФК), въпреки лечението с ВВ, АСЕi (или ARB) и ARA (или ARB).

Ефектите на диуретиците върху смъртността и заболеваемостта не са изследвани при болни със СН. Въпреки това тези медикаменти облекчават задуха и намаляват отока и се препоръчват при наличие на симптоми и белези на застой, независимо от ФИ.

Бримковите диуретици предизвикват по-интензивен и по-краткотраен диуретичен ефект в сравнение с тиазидните диуретици, по-ефективни са на фона на бъбречна дисфункция и са предпочитаните диуретици за СН-РФИ.

Целта на диуретичната терапия е да се постигне и поддържа еуволемия с минималната възможна доза. Затова дозата на диуретиците трябва да бъде нагласяна според промяната в телесното тегло на болния и наличието или липсата на белези на застой, като се отчитат вариациите в пероралната абсорбция и флуктуациите в бъбречната функция.

Съществена част от терапията включва обучението на пациента, който може да допринесе в значителна степен за поддържане на състоянието на еуволемия чрез спазване на диета, прием на оптимално количество течности, всекидневно измерване на теглото и съответно модифициране на дозата на диуретика.

Близо 70% от пациентите със СН имат съпътстваща сънна апнея и това състояние трябва системно да бъде търсено от лекарите, за да може да се проведе подходяща терапия. Сънната апнея представлява рисков фактор за неблагоприятна прогноза при пациенти с различни прояви на СН.

Наличието на сънна апнея се потвърждава с полисомнография. Лечението е чрез приложение на продължително позитивно налягане в дихателните пътища (CPAP) и придържането към този тип терапия подобрява прогнозата при болни със СН.

Нехирургична дивайс терапия при СН-РФИ

Приблизително половината от смъртните случаи при болни със СН настъпват внезапно и повечето от тях са свързани с камерни аритмии. Това определя ролята на имплантируемия кардиовертер-дефибрилатор (ICD) в посочената популация.

Вторична профилактика на внезапна сърдечна смърт (ВСС) на фона на СН се препоръчва при случаи с камерна аритмия, предизвикваща хемодинамична нестабилност, и очаквана продължителност на живота над една година в добър ФК, независимо от ФИ.

По отношение на първичната профилактика доказателствата за ползите от ICD идват от проучването SCD-HeFT* при 2 521 участници без предшестващи симптомни камерни аритмии, с ФИ </=35% и NYHA II-III ФК - доказано е 23% намаление на смъртността при близо четири-годишно проследяване.

Допълнителни доказателства дава проучването MADIT-II* при болни с предшестващ миокарден инфаркт и ФИ </=30% - наблюдавано е намаление на смъртността с 31% на фона на ICD. Приложението на ICD в рамките на първите 40 дни след миокарден инфаркт, обаче, не води до клинични ползи.

Според резултатите от посочените проучвания ICD се препоръчва като първична профилактика на ВСС при наличие на симптомна СН (NYHA II-III ФК) с ФИ </=35%, въпреки поне тримесечно приложение на оптимална медикаментозна терапия и очаквана продължителност на живота над една година в добър ФК.

CRT се препоръчва с оглед намаляване на честотата на хоспитализациите по повод на СН и смъртността при болни в синусов ритъм, NYHA III-IV ФК, с персистиране на понижена ФИ </=35%, въпреки оптимална фармакологична терапия и с очаквана преживяемост над една година в добър ФК:

- при продължителност на QRS комплекса >/=120 ms с морфология на ляв бедрен блок (ЛББ)

- при продължителност на QRS комплекса >/=150 ms, независимо от морфологията му

Тези препоръки са на базата на резултатите от проучванията COMPANION* и CARE-HF* при 2 333 участници с умерена и тежка СН, ФИ </=35% и разширен QRS комплекс. В тях се доказва намаление на общата смъртност, хоспитализациите по повод на СН, както и подобрение на ЛК функция, симптоматиката и качеството на живот.

При по-малко симптомни пациенти (NYHA II ФК) CRT (за предпочитане в комбинация с ICD - CRT-D) се препоръчва с оглед намаляване честотата на хоспитализациите по повод СН и смъртността при наличие на синусов ритъм, персистиращо понижение на ФИ </=30%, въпреки оптимална фармакологична терапия и с очаквана преживяемост над една година в добър ФК:

- при продължителност на QRS комплекса >/=130 ms с морфология на ЛББ

- при продължителност на QRS комплекса >/=150 ms, независимо от морфологията му

В подкрепа на последните препоръки са резултатите от проучванията MADIT-CRT* и RAFT, проведени при 3 618 участници със СН NYHA I и II ФК (20% NYHA III ФК в RAFT), ФИ </=30% и различна продължителност и морфология на QRS комплекса.

Установява се намаление на смъртността и честотата на хоспитализациите, подобряване на симптоматиката, качеството на живот и ЛК функция. Ползите са по-изразени при наличие на ЛББ и QRS >/=120 ms или QRS >/=150 ms в сравнение с подгрупите с десен бедрен блок (ДББ) или вътрекамерно нарушение в провeждането.

Доц. д-р Яна Симова, д.

Национална кардиологична болница

Акроними на клинични проучвания:

CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study

SOLVD - Studiesof Left Ventricular Dysfunction

SAVE - Survival and Ventricular Enlargement

AIRE - Acute Infarction Ramipril Efficacy

CIBIS II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study

COPERNICUS - Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival

MERIT-HF - Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure

SENIORS - Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure

RALES - Randomized Aldactone Evaluation Study

EMPHASIS -HF - Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure

EPHESUS - Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study

PARADIGM-HF - Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

SHIFT - Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine trial

BEAUTIFUL - EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary arteru disease and left ventricular dysfunction

SCD-HeFT - Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial

MADIT-II - Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial

COMPANION - Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure

CARE-HF - Cardiac Resynchronization in Heart Failure Study

RAFT - Resynchronization/Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial

Използвани източници:

1. McMurray J., Adamopoulos S., Anker S. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33, 1787-1847 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdf

2. Ramani G., Uber P., Pharm D. et al. Chronic Heart Failure: Contemporary Diagnosis and Management. Mayo Clin Proc. 2010;85(2):180-195 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2813829/pdf/mayoclinproc_85_2_014.pdf

3. Barrese V., Taglialatela M. New advances in beta-blocker therapy in heart failure. Front Physiol 2013; 4:323 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3827547

4. Komajda M. Novel approaches to heart rate modulation in chronic heart failure. Kardiologia Polska 2013; 71, 6: 549-551 http://ojs.kardiologiapolska.pl/kp/article/viewFile/KP.2013.0117/7328