Perjeta удължава живота при пациентки с HER2-положителен метастазирал карцином на гърдата



01/06/2015

Приложението на pertuzumab (Perjeta, Roche) удължава с 15.7 месеца общата преживяемост при нелекувани до този момент пациентки с HER2-положителен метастазирал рак на гърдата, когато е добавен към терапия с trastuzumab (Herceptin, Roche) и химиотерапия c docetaxel, показа финалният анализ на резултатите от проучването CLEOPATRA*, представен на последния конгрес на European Society of Medical Oncology (ESMO) и публикуван през февруари в New England Journal of Medicine (1, 2).

Добавянето на pertuzumab към trastuzumab и химиотерапия с docetaxel води до най-значимото подобрение в общата преживяемост, установена досега при HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата (средно 56.5 месеца спрямо 40.8 месеца при терапия с trastuzumab и docetaxel; степен на вероятност - HR 0.68; р<0.001).

HER2-позитивният рак на гърдата е агресивна форма, което засяга около 20-25% от случаите със заболяването. През последните 15 години прогнозата при жени с HER2-позитивно заболяване се подобри до степен, че приложението на нови иновативни терапии доведе до по-добър краен изход, в сравнение с по-малко агресивните форми на HER2-негативния рак на гърдата (3).

Подходящите за терапия с HER2-таргетни медикаменти се определят чрез валидирани диагностични тестове, което спестява време за идентифициране на пациентите, които биха имали най-голяма полза от тази група лекарствени средства.

Perjeta e показан за употреба с комбинация с trastuzumab и docetaxel при възрастни пациентки с HER2-положителен метастазирал или локално рецидивирал неоперабилен рак на гърдата, които не са получавали предшестваща анти-HER2 терапия или химиотерапия за своето метастазирало заболяване (4).

Пациентките, лекувани с Perjeta, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3+ при имунохистохимичен метод (ИХМ) и/или коефициент =/>2.0 при in situ хибридизация (ИСХ), оценени поредством валидиран тест. За осигуряване на точни и възпроизводими резултати, тестът трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидизиране на тестовите процедури (4). За пълни указания относно извършването и интерпретирането на теста, трябва да се направи справка с листовките на валидирани тестове за HER2.

CLEOPATRA e международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване от фаза 3, което сравнява ефектите от комбинирано лечение с pertuzumab/trastuzumab/docetaxel с плацебо/trastuzumab/docetaxel при 808 жени (на възраст =/>18 години) с предходно нелекуван HER2-позитивен метастазирал рак на гърдата или такива с проведено предишно адювантно или неоадювантно лечение (1, 2, 5).

Първичен показател за краен изход е продължителността на периода без прогресия на заболяването. Вторични показатели са общата преживяемост и профилът на безопасност на терапията.

Междинните резултати за общата преживяемост бяха представени на San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) още през 2012 (6). Новите данни са от финалния анализ за обща преживяемост (OS) след завършен период на проследяване от 50 месеца и са представени за първи път на ESMO’2014 (1).

Според тях, добавянето на pertuzumab към терапия с trastuzumab/docetaxel е свързано с 15.7 месеца удължена обща преживяемост, в сравнение с контролната група с trastuzumab/docetaxel (56.5 срещу 40.8 месеца), като тази разлика e значима и се е запазила между различните подгрупи пациентки.

Профилът на безопасност на медикамента е сходен с този от междинните резултати на CLEOPATRA, включително дългосрочната сърдечна безопасност (2). Към момента на приключване на проучването, не са докладвани нови нежелани странични ефекти (2, 6).

Анализът на безопасността показва, че:

- рискът за фатален изход е намален с 32% при пациенти, при които е приложен режим с pertuzumab, в сравнение с комбинацията trastuzumab и химиотерапия с доцетаксел (HR 0.68, р=0.0002) (2)

- болните на терапия с Perjeta са имали намаление с 32% на риска за влошаване на заболяването или за смърт, в сравнение с пациентките на терапия с Herceptin и химиотерапия (2)

- при по-продължително проследяване, подобрението в периода без прогресия на заболяването от 6.3 месеца се е запазилo в полза на pertuzumab (18.7 срещу 12.4 месеца; HR 0.68) (2)

- най-честите нежелани странични ефекти (с честота >25% или разлика >5% между двете групи), наблюдавани при приложението на pertuzumab, са: диария, обрив, инфекции на горните дихателни пътища, сърбеж и мускулни спазми (2)

Pertuzumab е рекомбинантно хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, произведено чрез рекомбинантна ДНК технология, което се свързва с екстрацелуларния домейн (субдомейн II) на рецептора за човешкия епидермален растежен фактор 2 (HER2) (7).

По този начин се блокира лиганд-зависимата хетеродимеризация на HER2 с EGFR, HER3 и HER4. Медикаментът блокира вътреклетъчното предаване на сигнали чрез митоген-активираната протеин (МАР) киназа и фосфоинозитид 3-киназа (PI3K) (8). Инхибирането на тези два пътя води до спиране на клетъчния растеж и апоптоза на туморните клетки.

Свързването на pertuzumab с HER2 предава сигнали в имунната система, които в крайна сметка водят до унищожаване на раковите клетки. Смята се, че механизмите на действие на пертузумаб и транстузумаб се допълват взаимно, тъй като и двата медикамента се свързват с HER2 рецептора, но на различни места (9). Комбинирането им може да доведе до по-пълна блокада на HER2 сигналния път.

Изводи за клиничната практика:

- Окончателните резултати от фаза 3 клиничното изпитване CLEOPATRA показаха, че при болни без предходна терапия за HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата, приложението на комбинацията pertuzumab/trastuzumab и химиотерапия с docetaxel e свързано с удължена преживяемост от 15.7 месеца (+32%), в сравнение с комбинацията trastuzumab и химиотерапия с docetaxel (1, 2)

- Общата преживяемост от почти пет години е най-дълго наблюдаваната към момента при пациентки с агресивна форма на напреднал рак на гърдата (3) (ИТ)

* CLEOPATRA - CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab

За допълнителна информация:

Нови перспективи за пациентките с HER2-позитивен рак на млечната жлеза. МД, септември 2014, бр. 5 www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. Swain S. et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). European Society for Medical Oncology 2014, abstract #350O_PR www.cancernetwork.com/conference-report/top-8-highlights-esmo-2014-congress

2. Swain S., Baselga J., Sung-Bae Kim S-B, et al, for the CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015; 372:724-734 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1413513

3. Impressive survival gains with new first-line therapy for HER2-positive metastatic breast cancer http://news.cancerconnect.com/impressive-survival-gains-with-new-first-line-therapy-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer

4. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140630129157/anx_129157_bg.pdf

5. F. Hoffmann-La Roche. ClinicalTrials.gov NCT00567190. National Library of Medicine http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00567190

6. Swain S. et al. Confirmatory overall survival analysis of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. Poster presentation at the 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract # P5-18-26

7. www.perjeta.com

8. Metzger-Filho O., Winer E., Krop I. Pertuzumab: optimizing HER2 blockade. Clin Cancer Res. 2013;19(20):5552-5556 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/20/5552.full.pdf+html

9. Maly J., Macrae E. Pertuzumab in combination with trastuzumab and chemotherapy in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: Safety, efficacy, and progression free survival. Breast Cancer (Auckl). 2014; 8: 81-88 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4022699