Първа линия терапия с erlotinib при пациенти с метастазирал недребноклетъчен белодробен карцином с активиращи EGFR мутации: данни от проучването EURTAC



01/06/2015

Белодробният карцином е водеща причина за смърт в резултат на злокачествено заболяване. Около 85% от случаите се дължат на недребноклетъчен рак на белите дробове (non-small cell lung cancer, NSCLC), който обикновено се диагностицира в напреднали форми (стадий IIIB или IV). Средната преживяемост при заболяването е 3-6 месеца. Стандартната системна терапия се състои от базирана на препаратите на платината (carboplatin или cisplatin) двойна химиотерапия, при която има около 30% отговор и преживяемост около десет месеца.

Рецепторът за епидермалният растежен фактор (EGFR) (известен също като HER1), принадлежи към ErbB - групата на рецепторите на тирозин киназния растежен фактор. Сигналите, предавани чрез EGFR, медиират туморната пролиферация, инвазия, метастазиране, резистентност към апоптоза и ангиогенеза.

Предклинични проучвания установиха, че някои EGFR-активиращи мутации са онкогенни и могат да трансформират едновременно фибробластите и белодробните епителни клетки при липса на екзогенен епидермален растежен фактор, като стимулират развитието на туморна формация при опитни животни.

Най-честите EGFR-активирани мутации са делеция в ексон 19 (48%) и точкова мутация (L858R) в ексон 21 (40-45%). Пациентите с EGFR-активиращи мутации (EGFR M+ del19/L858R) по-често са от женски пол, непушачи (или пушещи малък брой цигари), от азиатски произход и с хистологично доказан аденокарцином.

След първоначалните съобщения за връзката между соматичните мутации в EGFR ексоните 19 и 21 и отговорът към EGFR тирозин киназните инхибитори (TKIs), таргетната терапия при напреднал NSCLC се промени значително. Персонализираната оценка на хистологичния профил на тумора, клиничните симптоми и мутационният подтип са основни предиктивни фактори за крайния резултат от терапията с EGFR TKIs.

При всички пациенти с NSCLCL е необходимо молекулярно тестуване, тъй като съществуват и други таргетни терапии (вкл. crizotinib за ALK-мутирал NSCLC). Cobas EGFR мутационен тест* е създаден за идентифицирането на мутации в EGFR. Болни с напреднал NSCLC, които са позитивни за EGRF мутация, може да са подходящи за терапия с erlotinib. Изследването трябва да се проведе преди започването на терапията с медикамента.

Първоначалните данни за активността на EGFR TKI като първа линия терапия на пациенти с NSCLC са от проучването IPASS. В него са включени 1217 пациенти (непушачи или пушещи малък брой цигари), които са разделени в две групи в съотношение 1:1 на терапия с gefitinib или carboplatin плюс paclitaxel.

Резултатите показват, че gefitinib удължава периода без прогресия на заболяването, като ефектът е бил най-значим в под-групата с делеция в ексон 19 (del19) или точкова мутация в ексон 21 (субституция L858R). Това предполага, че наличието на една от тези две мутации може да е предиктор за клиничния отговор към терапията с EGFR TKI.

Ефектите на erlotinib са изследвани по подобен начин в многоцентровото рандомизирано проучване OPTIMAL, където е сравнен с carboplatin плюс gemcitabine като първа линия терапия на NSCLC с del19L858R. Данните сочат, че периодът без прогресия на заболяването е по-продължителен в групата с erlotinib, в сравнение с контролната група (13.1 срещу 4.6 месеца).

Erlotinib е изследван и в международното рандомизирано фаза 3 проучване EURTAC (European Tarceva vs Chemotherapy), проведено в 42 болници във Франция, Италия и Испания (1). To има за цел да анализира ефикасността и безопасността на този EGFR TKI, в сравнение със стандартна базирана на платина двойна химиотерапия (cisplatin или carboplatin плюс gemcitabine или docetaxel) като първа линия терапия на пациенти с новодиагностициран NSCLC (стадий IIIB с плеврален излив или IV), без предходна химиотерапия за метастатично заболяване. Позволено е включването на болни с преустановена =/>6 месеца преди рандомизирането неоадювантна или адювантна химиотерапия.

Обхванати са 173 пациенти с доказани активиращи EGFR мутации с помощта на лабораторно-разработен тест, на възраст >18 години, които са разделени в две групи в съотношение 1:1: erlotinib 150 mg дневно (n=86) или триседмично приложение на стандартна интравенозна химиотерапия с cisplatin 75 mg/m2 на първия ден плюс docetaxel (75 mg/m2 на първия ден) или gemcitabine (1250 mg/m2 на 1-ви и 8-ми ден) общо 4 цикъла (q3wk x 4с) (n=87).

При болни, които не са могли да приемат cisplatin, е прилагана carboplatin (AUC 6 с docetaxel 75 mg/m2 или AUC 5 с gemcitabine 1000 mg/m2). Първичен краен показател е бил периодът без прогресия на заболяването, като успоредно с това е оценен профилът на безопасност на терапията при всички пациенти, които са получили повече от една доза erlotinib. Вторични показатели са били: обща преживяемост; обективен отговор към терапията; безопасност.

Проучването е преустановено предсрочно, тъй като междинен анализ на данните, проведен от независим комитет от експерти, е показал, че то е постигнало основния показател за краен изход: периодът без прогресия на заболяването в групата с erlotinib е бил значително по-продължителен в сравнение с контролната група (10.4 срещу 5.2 месеца при стандартната химиотерапия, р<0.0001; HR 0.34; 95% CI 0.23- 0.49, p<0.001 в полза на EGFR TKI). Отговорът към терапията е бил 54.5% в групата с erlotinib (Е) и 10.5% в контролната група с двойна химиотерапия (С) (2).

При 134 пациенти (77%) от участниците в EURTAC са били налични туморни проби (69 болни в рамото с erlotinib и 65 души в рамото на химиотерапия) за ретроспективно провеждане на типизиране с Сobas EGFR Mutation Test. При 87% oт тези пациенти (117 души) е било потвърдено наличието на една от двете мутации del19 или L858R.

По отношение безопасността на erlotinib e установено, че най-честите нежелани странични ефекти в по-изразена степен са били обрив (13%), диария (10%) и астения (3.6%). Пет пациенти (6%) в групата с erlotinib са имали тежки нежелани странични ефекти в резултат на терапията, в сравнение с 16 (20%) в групата с химиотерапия.

Erlotinib (Tarceva®, Roche) е одобрен в Европа и САЩ за (3, 4):

- първоначално лечение на болни с NSCLC, които имат доказани метастази, и при наличието на мутации в EGFR (първа линия монотерапия)

- поддържаща терапия при локално напреднал или метастазирал NSCLC без данни за прогресия на заболяването след четири цикъла на предходна начална платина-базирана химиотерапия (поддържаща терапия)

- втора и трета линия терапия при напреднал или метастазирал NSCLC (стадий IIIB/IV), при болни, които не са отговорили на поне един курс на химиотерапия (втора и трета линия терапия)

Tarceva не се препоръчва да се използва в комбинация с базирана на платина химиотерапия.

Обсъждане

Наличието на определени мутации в EGFR гена може да предвиди и да определи отговорът към EGFR TKI. Проучването EURTAC установи, че отговорът към монотерапията с erlotinib е по-добър, в сравнение с базираната на препарати на платината двойна химиотерапия при пациенти с NSCLC, чиито тумори имат EGFR-активиращи мутации.

В резултат на тези данни, erlotinib (Таrceva) получи одобрение от ЕМА и FDA да се прилага като първа линия терапия при пациенти с метастазирал NSCLC, в чиято туморна тъкан има доказана една от двете мутации del19L858R, като за подбор на подходящите кандидати за това лечение бе одобрен и диагностичният тест cobas EGFR Mutation Test за доказване на мутационния субтип.

Доказаното в EURTAC 5.2 месечно удължаване на периода без прогресия на заболяването в групата с erlotinib, е едновременно статистически значимо и клинично важно, въпреки че не е установено подобрение в общата преживяемост. Регистрираните нежелани странични ефекти не дават някаква нова информация към вече установените и потвърждават благоприятното съотношение полза/риск на медикамента.

Стратегията за генетично стратифициране на подгрупа от пациенти в проучването, е от ключово значение за доказване на ефективността на erlotinib като първа линия терапия при NSCLC. Тя потвърждава клиничното значение на определянето на наличието на EGFR делеция на ексон 19 или субституция на ексон 21 (L858R) като предиктор на клиничния отговор към терапията при метастазирал NSCLC. Доказателство са и други клинични изпитвания с erlotinib при неселектирани пациенти, които не установиха подобна ефективност като монотерапия или в комбинация към стандартна химиотерапия.

Не са наблюдавани ползи по отношение на преживяемостта или други клинично значими ефекти при прилагането на това лечение при пациенти с EGFR-IHC негативни тумори (това означава, че протеина на EGFR не може да бъде установен върху повърхността на раковите клетки с помощта на имунохистохимично изследване - IHC).

Съществуват две области, които изискат допълнителни изследвания, тъй като това може да оптимизира приложението на eрлотиниб: доколко ефикасността варира в зависимост от мутационния субтип (делеция на ексон 19 или субституция на ексон 21) и доколко медикаментът е също така ефективен в лечението на NSCLC при наличието на други мутации.

Тъй като в EURTAC са включени само пациенти с посочените две мутации - del L858R (които представляват общо около 85% от EGFR сензитиращите мутации), не е възможно на настоящия етап данните от това изследване относно безопасността и ефикасността на ерлотиниб да се екстрапорилат при пациенти с по-редки специфични мутации като G719X (ексон 18), инсерция на VAIKEL (ексон 19) и L861X (ексон 21) или неизвестен мутационен профил.

Около 10-15% от пациентите с NSCLC от европеиден произход (30-40% при популацията от азитски произход) имат тумори с мутации в EGFR гена, от които най-чести са подтиповете del19 и L858R. При случаите, чиито тумори са позитивни за специфични мутации в EGFR гена, използването на EGFR-TKIs като първа линия терапия може да осигури чувствително по-голямо удължаване на свободната от прогресия на болестта преживяемост на фона на приемлива токсичност в сравнение с базираната на платина химиотерапия. (ИТ)

* Cobas EGFR mutation kit на Roche Molecular Systems www.molecular.roche.com

За допълнителна информация:

Медицинска база Данни (http://spisaniemd.bg):

Erlotinib е ефикасен за лечение на авансирал NSCLC - данни от фаза 4 клинично проучване. MD 2014; брой 5

Таргетна терапия на недребноклетъчен карцином на белия дроб с EGFR мутации. MD 2014; брой 2

Клинично приложение на Tarceva. MD 2014; брой 2

Tarceva (erlotinib) е добра алтернатива на химиотерапията при някои видове белодробен карцином. MD 2012; брой 3

Използвани източници:

1. Khozin S., Blumenthal G., Jiang X, et al. U.S. Food and Drug Administration approval summary: erlotinib for the first-line treatment of metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 19 deletions or exon 21 (L858R) substitution mutations. Oncologist 2014; 19 (7):774-779 10.1634/theoncologist.2014-0089 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4077454

2. Gervais, R. et al. The EURTAC (European Tarceva® vs Chemotherapy) study: Interim results of a phase III randomized trial of erlotinib vs chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (P) with epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations.

3. Tarceva - Assessment report www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000618/WC500117593.pdf

4. Tarceva - Summery of product characteristics www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000618/WC500033994.pdf