Инфекциозните заболявания през 2014



01/06/2015

Представяме ви най-важните теми в областта на инфекциозните заболявания през 2014 година, които оказаха вляние върху клиничната практика и общественото здраве (1).

Ebola избухна в Западна Африка подобно на буря

Роденият в Белгия микробиолог проф. Peter Piot, който е открил Ебола вируса (EV) преди 35 години, го разгледа от перспективата на глобалното обществено здраве (2). Той отбелязва, че епидемията е започнала в Западна Африка, където постоянно има гражански войни, лошо функциониращи здравни системи, недостиг на медицински персонал и религиозни практики и ритуали при погребенията на починалите от инфекциозното заболяване, създаващи условия за разпространение на инфекцията.

В комбинация с вирусен патоген, който има геометрична прогресия на трансмисия (това означава, че два случая лесно стават 4, после 8, 16, 32 и т.н.), това е била „перфектната буря“, която не би се случила в развита страна.

Най-силно засегнати от инфекцията са Гвинея, Сиера Леоне и Либерия, с около 20 000 инфектирани и с около 9 000 случаи на летален изход (близо 50%). От шест други държави, включващи Нигерия, Сенегал, Мали, САЩ, Испания и Великобритания, са постъпили съобщения за внесени случаи на инфекцията.

Специалисти са на мнение, че оптималният подход би бил да се обединят ресурсите от развитите страни и чрез СЗО да се постигне контрол върху заболяването в Западна Африка. Предложението за 21-дневна карантина на здравните работници, връщащи се от епидемичната област, е лишено от научна обоснованост и е неоправдано.

В процес на изследване са две кандидат-ваксини, насочени срещу EV. Една от тях (cAd3-ZEBOV) се разработва от GlaxoSmithKline в сътрудничество с Американския национален институт по алергии и инфекциозни заболявания. Тя използва получен от шимпанзета аденовирусен вектор, в който е въведен генетичен материал на ЕV.

Втората ваксина (rVSV-ZEBOV) се разработва от Канадската агенция по обществено здраве в Winnipeg. Лицeнзът за комерсиализиране на ваксината е в ръцете на американска компания - NewLink Genetics със седалище в Ames, Iowa. Тази ваксина използва атенюиран вирус на везикуларния стоматит - един от неговите гени е заменен от гена на ЕV.

Някои от проучванията с ваксините, обаче, бяха прекратени преждевременно поради оплаквания от ставни болки при участниците. Надеждите са епидемията да приключи до края на 2015 година.

Антибиотичната резистентност - отговорност на лекарите

Проблемът с антибиотичната резистентност води началото си от няколко десетилетия, но е достигнал кризисен момент според Американското общество по инфекциозни заболявания (Infectious Diseases Society of America - IDSA), Центровете за контрол и превенция на заболяванията (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), СЗО и Европейския съюз.

CDC е идентифицирала редица патогени, които придобиват резистентност, като много от тях могат скоро да станат нелечими (3). Сред патогените, изискващи най-спешно внимание, са продуциращите карбапенема за Enterobacteriaceae, Neisseria gonorrhoeae и Clostridium difficile.

Интересно е защо Clostridium difficile е в този списък, тъй като медикамент на избор срещу него е vancomycin за перорално приложение и сред повече от 10 000 изолати не е открит резистентен на vancomycin щам.

Възможно обяснение е резистентността на C. difficile към флуорохинолони, която изглежда е била в основата на причинената от NAP1 щама епидемия в голяма част от Европа и Северна Америка в средата на 90-те години на миналия век.

Кризата с антибиотиците отразява комбинираното влияние на свръхупотребата на тези лекарствени средства, както и липсата на адекватен отговор от страна на фармацевтичната индустрия. Големите фармацевтични фирми не инвестират достатъчно в разработката на нови антибиотици поради малката финансова възвращаемост.

Основното послание за лекарите е да съдействат за запазване на ефективността на антибиотиците чрез следните мерки:

- Предписване на кратки антибиотични курсове

- Основаване на решението за започване или прекратяване на антибиотичната терапия на нивата на прокалцитонин

- Информиране на пациентите, че антибиотиците се изписват само според препоръките

- Използване на молекулярни методи за бърза детекция на патогените

- Указания за автоматично прекратяване на терапията

- Генно секвениране за контролиране на повлияването на инфекцията

- Полагането на усилия за превенция на нозокомиалните (вътреболничните) инфекции, с фокусиране върху четирите инфекции, които са отговорни за най-големите разходи и смъртни случаи: свързана с централен венозен катетър бактериемия; асоциирана с апаратна вентилация пневмония; предизвикан от C. difficile ентероколит и инфекции на хирургичното място (предимно при резекция на колона и вагинална хистеректомия)

Хепатит C - медицински триумф в терапията

25 години след откриването на вируса на хепатит С (HCV), в Европейския съюз (ЕС) и в САЩ, през есента на 2014 година, бе одобрена първата перорална двойна комбинирана терапия - ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg, чрез която може да се постигне излекуване (траен вирусологичен отговор - SVR) при 94-96% oт пациентите с хронична HCV инфекция с една таблетка за период от 8-12 седмици (4).

Sofosbuvir и ledipasvir блокират действието на два различни протеина, които са необходими за репликацията на HCV - съответно NS5B и NS5A. Режимът на лечение с новия комбиниран медикамент Harvoni (на Gilead) не се нуждае от приложението на interferon, който при голяма част от пациентите с хроничен хепатит С е свързан с намален толеранс и с потенциални нежелани странични ефекти.

Двойната комбинация с фиксирани дози на ledipasvir и sofosbuvir (одобрен в началото на 2014 година в ЕС като самостоятелен медикамент с търговското име Sovaldi на Gilead) е предназначена за възрастни пациенти с хронична инфекция с HCV генотип 1, без или с компенсирана чернодробна цироза.

Ролята на първичната помощ е да диагностицира случаите на заболяването и особено при родените през периода на така наречения „baby boom” (1945-1965).

Смята се, че около 3% от световната популация е инфектирана с HCV (0.4-3.5% от населението на EC). От 75 до 85% от инфектираните с HCV хора развиват хронична инфекция. Хроничният хепатит С (CHC) е най-честата самостоятелна причина за чернодробна трансплантация в ЕС.

Основният проблем, обаче, е сериозната цена на лечението ($1125 на таблетка; 8-седмичен курс на терапия на един пациент = $63 000; 12-седмичен курс = $94 500 и 24-седмичен курс на пациент с цироза= $189 000), което води до противоречия между асоциациите на пациентите с хепатит, които искат да бъдат лекуват всички случаи на СHC, и плащащите сметката здравни осигурители. Последните искат да ограничат терапията само до пациенти със скор за фиброзата F3/F4*.

През 2014 година в ЕС (май) и в САЩ (ноември) бе одобрено и приложението на simeprevir (Olysio на Janssen, 150 mg еднократно дневно) в комбинация със sofosbuvir (Sovaldi, 400 mg еднократно дневно), при пациенти с СHC, генотип 1. Simeprevir e NS3/4A протеазен инхибитор.

Този двоен комбиниран режим е също изцяло перорален и не се нуждае от използване на интерферон или на ribavirin. Той е одобрен да се прилага за период от 12 седмици при пациенти без цироза и за 24 седмици - при случаи с компенсирана цироза.

Молекулярна диагностика - нови методи

Традиционно микробиологичните изследвания се базират на култивиране на бактериите върху хранителни среди, базирани на водорасли, както е дефинирано от Луи Пастьор през 1850 година. Напредъкът в молекулярната диагностика вероятно ще трансформира традиционната микробиологична лаборатория и тя ще изглежда по-скоро като химическа.

Добрите новини са, че молекулярната технология е изключително сензитивна, много специфична и бърза. Лошите новини са, че чрез нея се идентифицират всякакви замърсители, не може да се определи антибиотичната чувствителност и изследването е скъпо.

Тези недостатъци вероятно ще бъдат премахнати чрез въвеждането на нови методи за детекция на молекулярните маркери за резистентност и чрез използването на полуколичествени методи за улесняване на интерпретацията (при бактериални инфекции, освен при причинените от стрептококи група А, почти винаги се установяват >100 000 бактерии/ml в мястото на инфекцията). В резултат на това, цената ще се понижи с времето.

Към настоящия момент много бързо се появяват молекулярни микротестове, но широкото им навлизане в практиката e бавно, с малки изключения като полимеразната верижна реакция (PCR) за детекция на C.difficile и GeneXpert (Cepheid) за детекция на туберкулоза.

Нови антибиотици срещу MRSA

През 2014 година FDA одобри три нови антибиотика, насочени срещу метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA):

- Tedizolid (Sivextro на Cubist) - оксазолидинон за перорален прием. Aктивността му е сходна на тази на linezolid, а предимствата са: еднократен дневен прием, по-ниска цена и вероятно по-ниска честота на странични ефекти; очаква се и одобрението му в ЕС за лечение на усложнени бактериални инфекции на кожата и кожните структури, причинени от Грам-позитивни бактерии, включително и MRSA

- Dalbavancin (Dalvance на Durata Therapeutics) - липогликопептид за интравенозно приложение, като времето му на полуживот е шест дни. Препоръчва се еднократното интравенозно инжектиране на 1000 mg, последвано от втора доза от 500 mg на осмия ден. Антибиотикът получи разрешение от EMA с търговското име Xydalba да се прилага интравенозно за лечение на остри бактериални инфекции на кожата и кожните структури при възрастни, причинени от MRSA с намалена чувствителност към гликопептиди, както и при някои пагогенни стрептококи

- Oritavancin (Orbactiv на The Medicines Company) се прилага в доза от 1200 mg чрез еднократна интравенозна инфузия в продължение на три часа; активността му се задържа няколко седмици. Антибиотикът чака одобрение от Европейската комисия след като през януари тази година получи положително становище от Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) към ЕМА.

Предимството на dalbavancin и oritavancin е възможността за приложение на парентерална терапия с продължителна активност, което позволява ранно изписване от болницата и дори пълно избягване на хоспитализацията; ефективността им се изчислява на базата на спестените болнични разходи (цените им са около $1500 за доза dalbavancin и около $4000 за oritavancin).

Епидемия на Карибите

Свидетели бяхме на „епидемия от епидемии“ през 2014. Една особено обезпокоителна епидемия е причинената от enterovirus D68, който е отговорен за тежки инфекции на горните дихателни пътища при децата (>1100 случая в 47 щати в САЩ) и enterovirus 71, който причинява сравнително рядък, но сериозен, подобен на полиомиелит синдром (68 докладвани случаи).

Друга новопоявила се епидемия е чикунгуня (Chikungunya), с повече от 800 000 случаи на Карибските острови (6600 случаи при американски туристи), както и с ендемично предаване на инфекцията във Флорида, което показва вероятност тази инфекция да стане ендемична в някои южни щати, особено с глобалното затопляне.

Изявява се с фебрилитет за два до седем дни и със ставни болки, които продължават няколко седмици, но понякога и месеци или години (може да наподобява ревматоиден артрит) (5). Не съществува ефективно лечение на вирусната инфекция; превенцията е чрез контрол върху комарите от семейство Aedes.

Микробиом в белите дробове?

Много малка част от откритията на Човешкия микробиомен проект имат практическо приложение, но три представляват интерес:

- Голяма серия от проучвания върху сърдечносъдовите заболявания показва, че консумацията на лецитин (стек и яйца) от хора-доброволци води до конверсия от чревната флора до продукти, промотиращи развитието на атеросклероза; този процес може да бъде предотвратен чрез приложението на антибиотици. Техният ефект, обаче, е краткотраен поради свръхрастежа на резистентни бактерии

- Антибиотиците изглежда промотират възникването на затлъстяване - този факт е още един довод против злоупотребата с тях

- Работата на Dickson и сътр. върху белодробния микробиом показа, че стандартното схващане, че долните дихателни пътища са стерилни, е погрешно. Белодробният микробиом се простира от ноздрите до алвеолите и „белодробната дисбиоза“ може да е отговорна за някои от случаите на екзацербация на хроничния бронхит

Нозокомиалните инфекции - бич за здравеопазването

В САЩ подходът за мониторирането с цел превенция на асоцирани със здравните грижи инфекции се промени. Например, „правилото на шестия час“ („6-hour rule“), според което първата доза на антибиотиците трябва да бъде приложена на пациентите, явяващи се в спешното отделение с придобита в обществото пневмония, в рамките на първите шест часа от регистацията, вече не е валидно.

Системите за наблюдение и финансиране сега са тясно свързани с прогнозата, като има пет основни таргетни диагнози: асоциирана с апаратна вентилация пневмония (ventilator-associated pneumonia); свързана с централен венозен катетър бактериемия; инфекции на хирургичното място; обусловени от C.difficile инфекции и катетър-асоциирани инфекции на пикочните пътища (catheter-associated urinary tract infection - CAUTI).

Всяка от тези инфекции, с изключение на CAUTI, струва на здравната система $11 285-45 814 на случай и общо те са отговорни за около 80% от 23 000 случая на летален изход от нозокомиални инфекции в американските болници всяка година. (ЗВ)

* METAVIR скорът за оценка на чернодробната фиброза включва следните степени: F0 - няма фиброза, F1- портална фиброза, F2 - портална фиброза с малък брой септи, F3 - множество септи без цироза, F4 - цироза.

Използвани източници:

1. Bartlett J. The 2014 Hit parade: infectious disease stories of the year. Medscape Infectious Diseases www.medscape.com/viewarticle/835915

2. Piot P., Muyembe J., Edmunds W. Ebola in West Africa: from disease outbreak to humanitarian crisis. Lancet Infect Dis. 2014;14:1034-1035 http://www.download.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(14)70956-9/fulltext

3. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013 www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf

4. Chung R., Baumert T. Curing chronic hepatitis C - the arc of a medical triumph. N Engl J Med. 2014;370:1576-1578 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1400986

5. Symptoms of Chikungunya virus mimic rheumatoid arthritis. American Colleg e of Rheumatology (ACR) 2014 Annual Meeting: Abstract L12. Presented November 18, 2014 www.medscape.com/viewarticle/835248