Herpes zoster – диагноза, лечение, превенция



01/06/2015

При по-голямата част от случаите диагнозата herpes zoster се поставя на базата на клиничните симптоми; ползите от антивирусната терапия са най-големи при хората с усложнения на herpes zoster или при тези с повишен риск за компликации - напреднала възраст, имунокомпрометирани; за превенция на херпес зостер е показано приложението на ваксина (1).

Първичната инфекция с варицела-зостер вируса (varicella-zoster virus - VZV) води до възникването на варицела, характеризираща се с виремия с дифузен обрив и с разпространяване на вируса в множество сетивни ганглии, в които той остава в латентно състояние през целия живот.

Herpes zoster (HZ) се причинява от реактивация на латентния VZV в ганглиите на черепномозъчните нерви (ЧМН) или в дорзалните ганглии, с разпространяването му по хода на сетивните нерви до дерматомите.

При неваксинираните хора, които достигнат 85-годишна възраст, рискът за заболяването e до 50%. Хоспитализация се налага при около 3% от болните.

Основният рисков фактор за HZ е напредването на възрастта. Колкото повече време изминава след прекарана варицела, толкова повече се понижава Т-клетъчният имунитет към VZV, който корелира със степента на протекция спрямо заболяването.

Рискът за възникването му е по-висок при: жените; хора от европеидната раса; пациенти с фамилна анамнеза за HZ. Варицела, възникнала in utero или в ранна кърмаческа възраст, дори когато клетъчният имунитет не е напълно съзрял, е асоциирана с HZ през детството.

Имунокомпрометираните хора с нарушен Т-клетъчен имунитет, включително реципиентите на органи или на хемопоетични клетки, получаващите имуносупресивна терапия, и болните с лимфом, левкемия и HIV-инфекция са с повишен риск за HZ и за тежко протичане на заболяването.

Постхерпетичната невралгия или болка, персистираща след преминаването на обрива (дефинирана най-често като болка, която се задържа за =/>90 дни след началото на обрива), е едно от усложненията на HZ. Болката може да се задържи за много месеци и дори години, може да бъде тежка и да води до нарушаване на съня и на всекидневните активности.

Възможно е да се стигне до анорексия, загуба на тегло, уморяемост, депресия, оттегляне от социални активности и напускане на работа. В зависимост от възрастта и от използваната дефиниция, постхерпетичната невралгия засяга 10 до 50% от болните. Рискът се увеличава с напредване на възрастта и е повишен при хора с болка в началото на заболяването, както и при тези с тежко изразен обрив и голям брой лезии.

Съобщава се за различни неврологични усложнения при хората с HZ, включително парализа на лицевия нерв (парализа на Bell), синдром на Ramsay Hunt*, транзверзален миелит, транзиторни исхемични атаки и инсулт. Възможни са и очни усложнения при засягане на съответния клон на n.trigeminus - кератит, склерит, увеит, остра ретинална некроза.

При имунокомпрометираните болни се срещат и допълнителни усложнения - дисеминирано кожно заболяване, остра или прогресивна некроза на външната ретина, хроничен herpes zoster с верукозни кожни лезии и развитие на резистентност на VZV спрямо acyclovir. При тези пациенти заболяването може да засегне множество органи (бял дроб, черен дроб, мозък, гастроинтестинален тракт), като е възможно първоначалната изява да бъде панкреатит или хепатит няколко дни преди появата на обрива.

Симптоми

Обривът при HZ е дерматомен и не преминава срединната линия - особеност, която съответства на реактивация от единично дорзално коренче или ганглий на ЧМН.

Най-честите локализации на обрива са торакалните, тригеминалните, лумбалните и цервикалните дерматоми, но всяка част на кожата може да бъде засегната.

При хората с нормален имунитет могат да се наблюдават и няколко разпръснати лезии извън границите на засегнатия хематом. Обривът често се предшества от изтръпване, сърбеж или болка (или комбинация от тях) за два-три дни, като тези симптоми могат да бъдат постоянни или епизодични.

В зависимост от локализацията и тежестта й, продромалната болка може да доведе до погрешна диагноза и до редица скъпи изследвания. Обривът започва като макули и папули, които еволюират до везикули и след това до пустули.

Нови лезии се появяват в рамките на три до пет дни, често със запълване на границите на дерматома въпреки антивирусното лечение. Обривът обикновено изсъхва с формиране на крусти за седем до 10 дни.

Някои хора имат болка при липса на обрив - zoster sine herpete. В тези случаи поставянето на диагнозата е много трудно и може да доведе до редица ненужни изследвания или процедури.

При имунокомпрометираните пациенти може да се развие дисеминиран обрив с виремия и поява на нови лезии в продължение на две седмици. Особеностите на болката, асоциирана с HZ, варира. Болните могат да имат парестезии (парене и изтръпване), дизестезия (променена чувствителност или усещане за болка при докосване), алодиния (болка, асоциирана с неболкови стимули) или хиперстезия (прекомерен или продължителен отговор към болка). Сърбежът много често е асоцииран с HZ.

Диагноза

Повечето случаи на заболяването могат да бъдат диагностицирани клинично, но атипичините обриви изискват провеждането на директна имунофлуоресценция за доказване на наличието на антиген на VZV или на полимеразна верижна реакция (polymerase-chain-reaction - PCR) за детекция на VZV ДНК в клетките в основата на лезиите.

В проучване, сравняващо PCR с други диагностични методи, чувствителността и специфичността на PCR за детекция на VZV ДНК са били съответно 95 и 100%, докато процентите за изследването за VZV антиген чрез имунофлуоресценция са били 82 и 76%.

Сътоянието, което най-често погрешно се приема за HZ, е инфекция с вируса на herpes simplex (HSV), лезиите при чиито рецидиви също могат да имат дерматомно разпределение.

Затова, при хората с „рецидивиращ херпес”, с атипични лезии или при пациентите, които са имунокомпрометирани и са с дисеминирани кожни лезии, специфичното изследване и за VZV, и за HSV е от полза.

VZV е установен в слюнката на болните с HZ, но в клиничната практика няма доказани ползи от такова изследване. PCR на цереброспиналната течност (сerebrospinal -CSF) е използвано за диагностициране на васкулопатията на централната нервна система (ЦНС). Повишеното съотношение между нивата на анти-VZV антителата в CSF спрямо тези в серума увеличава сензитивността на диагностичния метод.

Изследването на кръв за VZV с PCR може да бъде от полза при диагностицирането на висцерален HZ при имунокомпрометирани пациенти, явяващи се е хепатит или панкреатит при липса на обрив. То е от полза и за диагностициране на zoster sine herpete.

Лечение и превенция

Антивирусна терапия е показана при:

- Възраст =/>50 години

- Умерено или тежко изразена болка

- Тежко изразен обрив

- Засягане на лицето или на окото

- Други усложнения на HZ

- Имунокомпрометирани

Останалите болни също могат да имат полза от провеждането на антивирусна терапия, но при тях рискът за усложнения е нисък.

Три гуанозинови аналога - acyclovir, valacyclovir и famciclovir** са одобрени от Американската FDA и от Европейската EMA за перорално лечение на HZ.

Нивата на антивирусна активност са по-високи и по-постоянни при получаващите valacyclovir или famciclovir три пъти дневно, отколкото при приемащите acyclovir пет пъти дневно. Това е важна особеност, тъй като VZV е по-малко чувствителен на acyclovir, valacyclovir и famciclovir, отколкото HSV.

Антивирусните медикаменти ускоряват обратното развитие на лезиите, понижават възникването на нови лезии, намаляват разпространението на вируса и редуцират тежестта на острата болка.

В най-голямото рандомизирано, двойно-сляпо проучване за приложението на acyclovir при HZ, пероралният прием на медикамента, започнат в рамките на 47 часа след началото на обрива, е скъсил продължителността на заболяването, в сравнение с плацебо.

В мета-анализ на няколко рандомизирани, контролирани проучвания, антивирусните медикаменти не са довели до сигнификантно понижение на честотата на постхерпетична невралгия и те не са одобрени от FDA за превенция на това състояние.

В някои изпитвания е установено, че лечението с valacyclovir или famciclovir превъзхожда терапията с acyclovir за понижаване на болката, асоциирана с herpes zoster. Valacyclovir е сходен с famciclovir в ефикасността си за редукция на острата болка и за ускоряване на излекуването.

В клиничните проучвания терапията се започва в рамките на първите 72 часа след появата на обрива и се препоръчва тя да стартира възможно най-бързо в рамките на този интервал. Много експерти препоръчват, обаче, започване на лечението и след третия ден от началото на обрива, ако все още се появяват нови лезии или ако са налице усложнения.

Необходимо е антивирусните медикаменти да се приемат в продължение на седем дни при липса на усложнения. Интравенозно приложеният acyclovir е показан при имунокомпрометираните пациенти, при които се налага хоспитализация, и при хората с тежки неврологични усложнения.

Глюкокортикоидите, приложени заедно с антивирусната терапия при неусложнен HZ все още са противоречив подход. В едно рандомизирано, контролирано проучване са демонстрирани предимствата от кратък курс с predisone или prednisolone - понижение на болката, подобряване на всекидневните дейности, ускоряване на излекуването на лезиите. В друго изпитване, обаче, такива ползи не са били наблюдавани.

Не е доказано, че добавянето на кортикостероиди към антивирусната терапия понижава честотата на постхерпетичната невралгия. Поради имуносупресивните им свойства, КС не бива да се прилагат при HZ без съпътстваща антивирусна терапия.

Prednisone се използва при лечението на някои усложнения от страна на ЦНС като васкулопатия или парализа на Bell при хора с нормален имунитет.

Остра болка, асоциирана с herpes zoster. Няколко медикамента са използвани за лечението на острата болка, асоциирана с това заболяване. Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) или paracetamol могат да се прилагат при хората с леко изразена болка. Опиоидите, като oxycodone, са показани при по-силно изразена болка.

Резултатите от рандомизирано, контролирано проучване показват, че опиоидите са по-ефективни от антиконвулсанта gabapentin за повлияване на обусловената от HZ болка. В едно рандомизирано изпитване, но не и във второ такова, gabapentin е понижил степента на болката при пациенти с HZ.

Пластири с lidocaine са редуцирали асоциираната с herpes zoster болка в плацебо-контролирано проучване, но те могат да се прилагат само върху интактна кожа, а не в областта на обрива.

Очно засягане, асоциирано с herpes zoster. Пациентите със засягане на първия клон на n.trigeminus (n.ophthalmicus), включващо лезии в областта на челото и на горния клепач, и с обрив в областта на носа или новопоявили се визуални симптоми трябва да бъдат прегледани от офталмолог.

Освен антивирусната терапия, може да е необходимо и друго лечение, включително локално приложение на мидриатик с цел дилатация на зеницата и понижаване на риска за развитие на синехии; локални кортикостероиди при кератит, еписклерит или ирит; медикаменти за понижаване на вътреочното налягане при лечението на глаукома; интравитреална антивирусна терапия при имунокомпрометираните пациенти с ретинална некроза.

Постхерпетична невралгия. В много случаи болката, асоциирана с постхерпетичната невралгия, трудно се поддава на лечение. Медикаментите, за които в рандомизирани проучвания е доказано, че повлияват болката, са локално приложен lidocaine, антиконвулсанти (gabapentin и pregabalin), опиоиди, трициклични антидепресантни (nortriptyline) и съдържащия се в чили чушки алкалоид капсаицин.

Комбинираните терапии, например с gabapentin и nortriptyline, или с опиат и gabapentin, по-ефективно повлияват болката, отколкото монотерапията, но са асоциирани с повишен риск за странични ефекти.

Превенция на herpes zoster

Жива атенюирана ваксина срещу VZV се препоръчва за хората над 60-годишна възраст с цел превенция на HZ и на неговите усложнения, включително и на постхерпетичната невралгия. На базата на резултатите от наскоро проведено клинично проучване, ваксината е одобрена от FDA и от ЕМА за превенция на HZ при хора на възраст =/>50 години.

Ефикасността на ваксината при предотвратяване на възникване на заболяването е 70% за хората на възраст 50-59 години, 64% за тези между 60 и 69 години и 38% при пациентите на възраст =/>70 години.

Въпреки че ефективността на ваксината за превенция на HZ е намалена при болните на възраст =/>70 години, повишеният риск за тежко протичане на заболяването и ефективното предотвратяване на постхерпетичната невралгия при тази възрастова група са доводи в полза на ваксинирането им.

В последващо клинично изпитване е установено, че редукцията на риска за HZ остава сигнификантна за поне пет години след ваксинацията, въпреки че ефективността се понижава с времето. При ваксинираните хора, при които се е развил HZ, болката не е била толкова тежко изразена и толкова продължителна, колкото при неваксинираните.

Ваксината може да се прилага на хора с анамнеза за прекаран HZ. В наскоро проведено проучване, честотата на страничните ефекти, асоциирани с ваксинацията, е била сходна между прекаралите HZ (средно 3.6 години преди ваксинацията) и между тези без анамнеза за заболяването.

Опитмалното време за ваксиниране след епизод на HZ не е уточнено. Тъй като рискът за рецидив след наскоро прекаран епизод на болестта е относително нисък и поради факта, че клетъчният имунен отговор към VZV по време на първите три години след ваксинацията е сходен с този след епизод на HZ, приложението на ваксината може да се отложи с три години при имунокомпетентните пациенти с наскоро прекарана инфекция, но при условие, че тя е документирана от лекар.

Ваксината е противопоказана при: хора с хематологични злокачествени заболявания, които не са в ремисия, или които са получавали цитотоксична химиотерапия в рамките на последните три месеца; при пациенти с Т-клетъчен имунен дефицит (HIV-инфекция с брой на CD4-клетките </=200/mm3 или 20 mg prednisone на ден за =/>2 седмици или инхибитори на тумор некротичния фактор-алфа).

Контрол върху инфекцията

Въпреки че HZ е по-малко заразен, отколкото е варицелата, болните могат да предадат VZV на възприемчивите към инфекцията хора, при които може да се развие варицела.

При неимунокомпрометираните пациенти с дерматомен HZ, трябва да се прилагат мерки за избягване на директен контакт с други хора и е необходимо лезиите да се покрият, ако е възможно. Въпреки тези мерки е възможно предаване на инфекцията.

При хората с дисеминирани лезии и за имунокомпрометираните с HZ, трябва да се предприемат мерки за предотвратяване на предаването на инфекцията както чрез директен контакт, така и по въздушно-капков път. Тези мерки не са необходими след формирането на крусти.

Бъдещи перспективи

Необходимо e да се проведат проучвания, които да установят при кои пациенти рискът за постхерпетична невралгия е най-висок, за да може да се приложи по-агресивна терапия.

Все още не са установени ефикасността и безопасността на ваксината при пациенти с потиснат имунитет, при които понастоящем ваксинирането е противопоказано, както и продължителността на индуцирания от ваксината ефект и необходимостта от приложение на бустерни дози.

Изводи за клиничната практика:

- Без да е приложена ваксина срещу HZ, рискът за заболяването при хората, достигнали 85-годишна възраст, е 50%

- Пациентите, при които ползите от антивирусната терапия са най-големи, са тези с повишен риск за усложнения - имунокомпрометирани, възраст =/>50 години, тежко изразени болка или обрив

- Aнтивирусните медикаменти ускоряват обратното развитие на лезиите и понижават тежестта на острата болка, но няма доказателства, че намаляват тежестта на постхерпетичната невралгия

- Предпочита се приложението на valacyclovir или famciclovir пред това на acyclovir поради по-лесното дозиране и по-високата антивирусна аактивност

- Пациентите с HZ и с новопоявили се визуални симптоми трябва да бъдат консултирани с офталмолог

- За понижаване на риска за рецидив на HZ е показана ваксина, която може да се приложи три години след прекаран епизод на инфекция

- Докато HZ често протича леко при младите хора, по-възрастните пациенти са с повишен риск за болка и усложнения, включително постхерпетична невралгия, очни заболявания, моторна невропатия, засягане на ЦНС (ЗВ)

* Синдром на Ramsay-Hunt (herpes zoster oticus) - обрив в областта на ухото, пареза на лицевия нерв, нарушения на слуха

** И трите медикамента са регистрирани в България (www.bda.bg) под следните търговски имена: acyclovir (Acyclovir на Stada, Zovirax на GSK), valacyclovir (Valtrex на GSK), famciclovir (Famvir на Novartis)

Използван източник:

1. Cohen J. Herpes zoster. N Engl J Med 2013;369:255-63 www.njem.com